DE69326302T2 - Pleuromutilin-derivate - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft Pleuromutilinderivate, die als stabile antibakterielle Pleuromutilinmittel nützlich und die zur Herstellung von antibakteriellen Pleuromutilinmitteln geeignet sind.
- Pleuromutilinverbindungen der Formel II
- worin jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, sind in der europäischen Patentanmeldung EP-A-153277 offenbart. Diese Verbindungen haben nützliche biologische Eigenschaften, insbesondere chemotherapeutische Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel II hemmen zum Beispiel das Wachstum von Bakterien, Mykoplasmen und Chlamydien und haben antiparasitäre Eigenschaften (insbesondere gegen Kokzidien) sowie eine wachstumsfördernde Aktivität. Diese Verbindungen können daher als Heilmittel und Tierfuttermittel verwendet werden.
- Die Verbindungen der Formel II konnten bisher jedoch nicht in hochreiner Form erhalten werden, da sie nicht in kristalliner Form erhältlich sind. Wie in der EP-A-153277 beschrieben, können sie nur mittels Chromatografie gereinigt werden. In dem österreichischen Patent 392272 werden Verfahren zur Extraktion und Reinigung von Verbindungen der Formel IV
- unter Verwendung spezieller Lösungsmittel offenbart, jedoch werden analoge Verbindungen mit ähnlichen Verteilungskoeffizienten nicht abgetrennt, und somit können hochreine Formen nicht erhalten werden.
- In der EP-A-13768 sind Pleuromutiline offenbart, die sich von den Pleuromutilinen der vorliegenden Erfindung unterscheiden.
- Es besteht daher die Notwendigkeit für einen Herstellungsweg von Verbindungen der Formel II, der ermöglicht, daß die Verbindungen in hochreiner Form erhalten werden (z. B. in kristalliner Form). Es besteht auch das Erfordernis für stabile Verbindungen, die als Pro-drugs für die Verbindung der Formel II verwendet werden können.
- Nach einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel
- in kristalliner Form bereit, worin jeweils R&sub1; und R&sub2; unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten; und jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; ist unabhängig Wasserstoff oder Alkyl. Die Verbindungen der Formel I werden leicht in kristalliner Form isoliert und sind daher leicht zu reinigen. Daher sind die Verbindungen der Formel I nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel II dahingehend, daß sie die Herstellung und Isolierung von hochreinen Formen der Verbindungen der Formel II ermöglichen.
- Vorzugsweise ist jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (z. B. einen 5-gliedrigen Ring).
- Vorzugsweise ist jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
- In J. Org. Chem., Vol 26 (1961), S. 1097-1101 sind Reaktionen von Carbobenzoxy-aminosäureamiden mit Carbonylverbindungen in Gegenwart eines Sulfonsäurekatalysators beschrieben, um zu 1-Carbobenzoxy-4-imidazolidinonen und Carbobenzoxyaminosäure-1-isobutenylamiden zu gelangen. Es sind keine Pleuromutiline genannt worden.
- In Tetrahedron, Vol. 44 (1988), S. 5277-5292 ist ein Trennverfahren von racemischen Imidazolidinonen beschrieben, erhalten aus Pivalaldehyd und Glycinamiden durch Kristallisation von diastereoisomeren Ammoniumsalzen mit chiralen Säuren. Es sind keine Pleuromutiline genannt worden.
- In Angew. Chemie, Inc. Ed., Engl., Vol. 25 (1986), S. 345-346 ist die Enantiomerentrennung von (R,S)-2-tert-Butyl-3- methyl-4-imidazolidinon beschrieben. Es sind keine Pleuromutiline genannt worden.
- In J. Med. Chem., Vol. 19, Nr. 1 (1976), S. 161-163 ist die Synthese von 5-substituierten 2,2-Dimethyl-imidazolidinonen zur Verwendung als Inhibitoren von Tyrosin- und Histidindecarboxylase beschrieben. Es sind keine Pleuromutiline genannt worden.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie oben definiert, das die Reaktion einer Verbindung der Formel II, wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel III
- umfaßt, worin R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, sowie die Isolierung der Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes. Die Verbindung der Formel I kann in kristalliner Form erhalten werden.
- Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie einem niederen Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol).
- Die Carbonylverbindung der Formel I ist vorzugsweise Aceton, Butan-2-on oder Cyclopentanon.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, wie oben definiert, in hochreiner Form (etwa 95% Reinheit), bei dem eine Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Säure oder eines Lösungsmittels oder beiden erhitzt wird, und die Verbindung der Formel II in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes isoliert wird. Um daher Verbindungen der Formel II in reiner Form herzustellen, können diese Verbindungen wie bei der üblichen Herstellung hergestellt werden, um sie in unreiner Form bereitzustellen. Sie können dann mit einer Carbonylgruppe der Formel III, wie oben beschrieben, umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, die leicht gereinigt werden können, da sie in kristalliner Form erhältlich sind. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in Verbindungen der Formel II, wie oben beschrieben, umgewandelt werden.
- Vorzugsweise ist die Säure eine schwache Lösung von Salzsäure oder ist ein Gemisch eines Lösungsmittels und einer schwachen Lösung von Salzsäure.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, zur Herstellung von Verbindungen der Formel II in hochreiner Form.
- Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel II in hochreiner Form (wenigstens 95% und bevorzugter wenigstens 98% Reinheit).
- Die Verbindungen der Formel I sind außerordentlich nützliche Zwischenprodukte, die die Herstellung von Verbindungen der Formel II in hochreiner Form ermöglichen. Die Verbindungen der Formel I sind allerdings auch nützlich als stabile Prodrugs-Formen von Verbindungen der Formel II, da sie bei physiologischen pH-Werten langsamer und in niedrigeren lokalen Konzentrationen freigesetzt werden. Sie haben auch eine geringere Basizität als die Verbindungen der Formel II, und somit haben sie eine bessere Lebensdauer.
- Die Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, wie oben definiert, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form vor, zum Beispiel als injizierbare Lösung. Da die Verbindungen der Formel I langsam unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren und langsam freigesetzt werden, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Retardformen von Zusammensetzungen wirken, die Verbindungen der Formel II enthalten.
- Die Verbindungen der Formel I können auch als stabile Form der Verbindungen der Formel II in Futtermitteln verwendet werden. Der Imidazolidinteil der Verbindungen der Formel T ist stabiler gegen enzymatische Hydrolyse als der entsprechende Teil der Verbindungen der Formel II. Daher sind Futtermittel, die die Verbindungen der Formel I enthalten, beständiger gegen den Abbau, der durch Enzyme hervorgerufen wird, die üblicherweise in Futtermitteln vorhanden sind.
- Die Verwendung der wirksamen Dosierung hängt von der speziell verwendeten Verbindung ab, der Art der Verabreichung und von der gewünschten Behandlung ab. Zufriedenstellende Ergebnisse als antibakterielle und anti-anaerobe Mittel können erhalten werden, wenn die Verbindungen bei einer täglichen Dosierung ähnlich jener, die sie für Verbindungen der Formel II in der EP-A-153277 beschrieben sind, verabreicht werden. Wenn die Verbindung innerlich verabreicht wird, kann die Dosierungsform die Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
- Für die Prophylaxe von Mikroorganismeninfektionen und für die Wachstumsbeschleunigung bei Haustieren hängt die Dosierung von der Größe und dem Alter des Tieres und der gewünschten Wirkung ab. So können zum Beispiel für die prophylaktische Behandlung relativ geringe Dosismengen über einen langen Zeitraum verabreicht werden. Bevorzugte Dosismengen in Trinkwasser und Nahrungsmitteln sind ähnlich jenen, wie sie für die Ver bindungen der Formel II in der EP-A-153277 beschrieben sind. Für Schweine wird bevorzugt, die Verbindung in Nahrungsmitteln zu verabreichen. In dieser Form sind die Verbindungen der Formel I nützlich zur prophylaktischen Behandlung der Schweinedysenterie.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung nur beispielhaft. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- 100 g von 14-O-{1-[(D)-2-Amino-3-methylbutyrylamino]-2- methylpropan-2-yl-thioacetyl}mutilin-Hydrochlorid werden in 1000 ml Wasser gelöst. 1000 ml tert-Butylmethylether werden hinzugegeben, und der pH wird auf etwa 9 durch Zugabe von 10 N Natriumhydroxid eingestellt. Die Phasen werden anschließend getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit etwa 200 ml Wasser gewaschen. Der tert-Butylmethylether wird abdestilliert und der Rückstand in Ethanol gelöst. Der Ethanol wird abgedampft und der Rückstand gesammelt. Der Rückstand wird in 750 ml Ethanol und 250 ml Aceton gelöst und das Gemisch für 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur für etwa 40 Stunden stehengelassen, bevor es einer Verdampfung bei 30ºC und unter schwachem Vakuum (etwa 120 mbar) unterworfen wird. Etwa 650 ml des Ethanol/Aceton- Lösungsmittels werden abgedampft. Die restliche kristalline Suspension wird mit Eis gekühlt und für eine Stunde gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Das erhaltene Filtrat aus der Filtrationsstufe wird eingedampft und der Rückstand in 75 ml Ethanol und 25 ml Aceton gelöst. Das Gemisch wird für 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und der Niederschlag in Form von Kristallen anschließend abfiltriert. Die Kristalle werden dann mit kaltem Ethanol gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von etwa 174 bis 177ºC.
- 100 g von 14-O-{1-[(D)-2-Amino-3-methylbutyrylamino]-2- methylpropan-2-yl-thioacetyl}mutilin-Hydrochlorid werden in 1000 ml Wasser gelöst. 1000 ml tert-Butylmethylether werden zugegeben, und der pH wird auf etwa 9 bis 10 durch Zugabe von 10 N Natriumhydroxid eingestellt. Die Phasen werden anschließend getrennt, und die organische Phase zweimal mit etwa 200 ml Wasser gewaschen. Der tert-Butylmethylether wird abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Aceton gelöst. Das Aceton wird abgedampft und der Rückstand gesammelt. Der Rückstand wird in 1000 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 50 g Molekularsieb 0,3 nm (erhalten von Merck) versetzt und 27 Stunden am Rückfluß gehalten. Danach läßt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend werden 3 g Aktivkohle hinzugegeben, das Gemisch für 5 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird bei Normaldruck bis auf ein Volumen von etwa 200 ml eingedampft. Die klare Lösung wird mit Impfkristallen versetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden in einem Eisbad gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit tert-Butylmethylether gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von etwa 174 bis 177ºC.
- 150 g 14-0-{1-[(D)-2-Amino-3-methylbutyrylamino]-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl}mutilin-Hydrochlorid werden in 1500 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wird gerührt. 800 ml tert- Butylmethylether werden zugegeben, und der pH wird auf etwa 9 durch Zugabe von 10 N Natriumhydroxid eingestellt. Die Phasen werden anschließend getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit etwa 500 ml Wasser gewaschen. 650 ml des tert- Butylmethylether werden unter Normaldruck bei einer Temperatur von 60ºC abgedampft. Der Rückstand wird in 186 ml Aceton und 564 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wird für 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Danach läßt man das Gemisch bei Raumtemperatur etwa 67 Stunden stehen, bevor es bei 30ºC unter Vakuum eingedampft wird. 450 ml Isopropanol werden zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 4 Stunden gerührt. Die Kristallsuspension wird auf etwa 0ºC abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol und tert-Butylmethylether gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von etwa 174 bis 177ºC.
- Es wird wie im Beispiel 3 beschrieben verfahren mit Ausnahme dessen, daß der Verdampfungsrückstand in 480 ml Methanol und 120 ml tert-Butylmethylether gelöst wird anstelle von Isopropanol. Die erhaltenen getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von etwa 174 bis 177ºC.
- 1 g 14-O-{1-[(D)-2-Amino-3-methylbutyrylamino]-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl}mutilin-Hydrochlorid wird in 10 ml Wasser gelöst. 10 ml tert-Butylmethylether werden zugegeben, und der pH wird auf etwa 9 bis 10 durch Zugabe von 10 N Natriumhydroxid eingestellt, um die Verbindung in Form der freien Base zu erhalten. Die Phasen werden anschließend getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Der tert-Butylmethylether wird abdestilliert und der Rückstand im Aceton gelöst. Das Aceton wird abgedampft und der Rückstand gesammelt. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 1 g Molekularsieb 0,3 nm versetzt und das Gemisch für 48 Stunden am Rückfluß gehalten. Danach wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand gesammelt. Der Rückstand wird in 2 ml Aceton gelöst, und es werden anschließend Impfkristalle hinzugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit tert-Butylmethylether gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von etwa 170 bis 173ºC.
- Das Verfahren wird analog dem von Beispiel 2 durchgeführt, mit Ausnahme dessen, daß der Verdampfungsrückstand in Methanol gelöst wird und anstelle von Aceton 2-Butanon verwendet wird. Die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von etwa 156 bis 158ºC.
- Das Verfahren wird analog dem von Beispiel 6 durchgeführt, mit Ausnahme dessen, daß anstelle von 2-Butanon Cyclopentanon verwendet wird. Die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von 130 bis 132ºC.
- 20 g von 14-0-{[1-(2,2-Dimethyl-5(R)-isopropyl-imidazolidin-4-on-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]thioacetyl}mutilin werden in 80 ml Wasser gelöst, und 2,9 ml 37%ige Salzsäure werden hinzugegeben. Das Gemisch wird auf 90ºC für eine Stunde erwärmt. Die klare Lösung wird lyophilisiert oder sprühgetrocknet, um die Titelverbindung in reiner Form zu erhalten (Reinheit 98%).
- 20 g von 14-O-{[1-(2,2-Dimethyl-5(R)-isopropyl-imidazolidin-4-on-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]thioacetyl}mutilin werden in 100 ml Methanol gelöst, und 9,3 ml einer 2 N Salzsäure werden hinzugegeben. Das Gemisch wird für etwa 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert, um zu der Titelverbindung in reiner Form zu gelangen (Reinheit 98%).
Claims (9)
1. Verbindung der Formel
in kristalliner Form, worin jeder der Reste R&sub1; und R&sub2;
unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, oder sie zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cycloalkyl
bedeuten; und jeder der Reste R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff oder
Alkyl darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; Methyl
darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die 14-O-{[1-(2,2-Dimethyl-
5(R)-isopropyl-imidazolidin-4-on-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]-
thioacetyl}mutilin darstellt.
4. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, worin
R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch
1 definiert, zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, in einer
Reinheit von über 95%.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II,
wie in Anspruch 5 definiert, in hochreiner Form,
gekennzeichnet durch Erhitzen einer Verbindung der Formel I, wie in
Anspruch 1 definiert, in Gegenwart einer Säure oder eines
Lösungsmittels oder beider, und Isolieren einer Verbindung der
Formel II in Form der freien Base oder eines
Säureadditionssalzes.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
wie in Anspruch 1 definiert, gekennzeichnet durch Reaktion
einer Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 5 definiert,
mit einer Verbindung der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, und Isolieren der
Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines
Säureadditionssalzes.
8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch Reaktion
einer Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 5 definiert,
mit einer Verbindung der Formel III, wie in Anspruch 7
definiert, in einem Lösungsmittel, das unter Methanol, Ethanol,
Isopropanol oder Gemischen davon ausgewählt ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II,
wie in Anspruch 5 definiert, in Form der freien Base oder
eines Säureadditionssalzes, gekennzeichnet durch Reaktion
einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel
III, wie in Anspruch 7 definiert;
Reinigung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1
definiert;
Erhitzen einer gereinigten Verbindung der Formel I in
Gegenwart einer Säure oder eines Lösungsmittels oder beider und
Isolieren einer Verbindung der Formel II in Form der freien
Base oder eines Säureadditionssalzes.
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