DE69208955T2 - Pyrimidin-4-carboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie - Google Patents

Pyrimidin-4-carboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidin-4-carboxamidderivate ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
  • in der
  • X eines oder mehrere Atome und/oder Gruppen ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy und Cyclopropyl.
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom und
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
  • Die Patentanmeldungen EP-0 307303, EP-0 301 936 und DE-2 143730 beschreiben Verbindungen, die chemische Strukturen besitzen, diejenen der erfindungsgemäßen Verbindungen mehr oder weniger nahekommen, die jedoch nicht ihre nützlichen Eigenschaften bei der Behandlung von Störungen des unteren Harntrakts besitzen. Die Patentanmeldung EP-0 435 749, die nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht worden ist, beschreibt Verbindungen mit einer chemischen Struktur, die ähnlich jener der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, und die gleiche therapeutische Anwendungen finden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Racemate oder der Enantiomeren, als freie Basen oder als Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorliegen.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß dem folgenden Schema 1 herstellen. Man setzt ein Piperazin der allgemeinen Formel (II), in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Epoxidreagens der Formel (III), in der Y eine Phthalimidogruppe darstellt, um. Die Reaktion erfolgt in einem protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, beispielsweise Propan-2-ol, bei einer Temperatur von 20 bis 100ºC. Schema 1
  • Man erhält ein 1-Aminopropan-2-ol-Derivat der allgemeinen Formel (IVa), welches man mit Hydrazinhydrat in einem protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, beispielsweise Ethanol, bei einer Temperatur von 20 bis 80ºC und dann mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 80 bis 100ºC behandelt zur Bildung des Hydrochlorids des Amins der allgemeinen Formel (V), wobei man klassische Methoden der Umwandlung des substituierten Phthalimids in das Amin anwendet. Anschließend setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel (V), in der R' Wasserstoff bedeutet, mit 2-Chlorpyrimidin-4- carboxamid der Formel (VI) in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid. in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von 20 bis 60ºC um, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) erhält, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, durch Behandeln eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel (V), in der R' Wasserstoff bedeutet, mit einem Ameisensäurealkylester, beispielsweise Ameisensäureethylester, bei einer Temperatur von 40 bis 60ºC. Man erhält in dieser Weise ein Formylderivat der allgemeinen Formel (V), in der R' eine Formylgruppe darstellt, welches man in Gegenwart von Lithiumaluminiumdoppelhydrid in einem inerten Lösungsmittel vom Typ eines Ethers, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 20 bis 60ºC, reduziert.
  • Anschließend setzt man die erhaltene Verbindung in der oben beschriebenen Weise mit 2-Chlorpyrimidin-4-carboxamid der Formel (VI) um.
  • Eine Variante des Verfahrens gemäß Schema 1 besteht darin, anstelle des Epoxids der Formel (III) den Alkohol der Formel (III') einzusetzen:
  • in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) erfolgt dann in einem Lösungsmittel, wie Xylol, bei der Rückflußtemperatur.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Epoxid der allgemeinen Formel (III) ist im Handel erhältlich.
  • Das 2-Chlorpyrimidin-4-carboxamid der Formel (VI) kann ausgehend von 2-Chlorpyrimidin-4-carbonitril durch Behandeln mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Ameisensäure hergestellt werden, wobei man das eingesetzte Nitril seinerseits nach der in J. Het. Chem. 1 (1964), 130-133 beschriebenen Methode herstellt.
  • Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung der Formel (III') kann ausgehend von der Verbindung der Formel (III) durch Öffnen des Epoxidrings mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure erhalten werden.
  • Wenn man eine optisch reine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten will, kann man beispielsweise eine klassische Methode der fraktionierten Kristallisation der Diastereoisomeren anwenden, nachdem man einen Ester oder ein Carbamat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) (in der R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet) mit Hilfe einer optisch reinen Säure hergestellt hat.
  • Man kann das Verfahren des Schemas 1 auch mit einer optisch reinen Verbindung der allgemeinen Formel (Ill') durchführen, welche man beispielsweise mit Hilfe einer enzymatischen Methode isoliert hat.
  • Das Grundprinzip einer solchen Methode besteht darin, einen optisch reinen Alkohol und das entsprechende Acetat mit der entgegengesetzten Konfiguration zu trennen, beispielsweise durch Säulenchromatographie über Kieselgel.
  • Gemäß einer ersten Variante unterwirft man die racemische Verbindung der Formel (III') einer chemischen Acetylierung, beispielsweise mit Hilfe von Essigsäureanhydrid, wonach man lediglich eines der beiden Enantiomeren des in dieser Weise erhaltenen racemischen Acetats in Gegenwart eines Enzyms hydrolysiert, wonach man das nichthydrolysierte Acetat abtrennt. Man erhält einen optisch reinen Alkohol und ein optisch reines Acetat mit der entgegengesetzten Konfiguration, welches gewünschtenfalls seinerseits auf chemischem Wege hydrolysiert werden kann zur Bildung des zweiten Enantiomeren des Alkohols.
  • Gemäß einer zweiten Variante unterwirft man die racemische Verbindung der Formel (III') einer stereospezifischen Acetylierung in Gegenwart eines Enzyms, welches die Veresterung eines einzigen der Enantiomeren katalysiert, beispielsweise mit Hilfe von Vinylacetat. Wie oben angegeben, erhält man einen optisch reinen Alkohol und ein optisch reines Acetat der entgegengesetzten Konfiguration, welches gewünschtenfalls seinerseits auf chemischem Wege hydrolysiert werden kann zur Bildung des zweiten Enantiomeren des Alkohols.
  • Bei den beiden Varianten kann man in Abhängigkeit von dem verwendeten Enzym das linksdrehende oder das rechtsdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel (III') und sein Acetat der entgegengesetzten Konfiguration erhalten.
  • Die verwendbaren Enzyme sind beispielsweise die Enzyme 30 AY von AmanoTM ("Lipase P"), Lipolase 100 von Novo NordiskTM, acetonisches Schafspankreaspulver von SigmaTM, Kaninchenleberesterase von SigmaTM, Palatase A 750 von Novo NordiskTM, Lipase OF von SepracorTM, Lipase Typ I von Getreidekeimen von SigmaTM, Schweineleberesterase von BiocatalystsTM und vorzugsweise Schweineleberesterase von SigmaTM, Lipoprotein-Lipase von AmanoTM, acetonisches Schweinepankreaspulver von SigmaTM und acetonisches Schweineleberpulver von SigmaTM.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Produkte.
  • Die in den Überschriften der Beispiele in Klammern angegebenen Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern, die in der Tabelle weiter unten angegeben sind.
    • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 3) (±)-2-[[3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxyprop-yl]amino]-pyrimidin-4-carboxamid, Hydrochlorid 1.1. (±)-2-[2-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Zu einer Lösung von 9,98 g (41,7 mMol) 1-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin in 150 ml Propan-2-ol gibt man 8,13 g (40 mMol) N-(2,3-Epoxypropyl)phthalimid und erhitzt während 3,5 Stunden zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, wonach man über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Man sammelt den Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Methanol und trocknet ihn untervermindertem Druck. Man erhält einen Feststoff, der bei 136-138ºC schmilzt und den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 1.2. (±)-α-(Aminomethyl)-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-ethanol
  • Zu einer Lösung von 300 ml Ethanol, welche die Verbindung 1.1. enthält, gibt man 2,5 ml, d. h. 2,58 g (48,4 mMol) Hydrazinhydrat und erhitzt dann während 3,5 Stunden auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man kühlt die Lösung ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit 70 ml Wasser und 10 ml 36%-iger Chlorwasserstoffsäure, erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde auf 100ºC und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man entfernt das in Wasser unlösliche Phthalhydrazid durch Filtration, kühlt das Filtrat auf 0ºC ab und gibt Ethylacetat und 30%-ige Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von ≥ 8 zu. Nach mehreren Extraktionen mit Ethylacetat vereinigt man die organischen Phasen und trocknet sie über Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 9,9 g eines Öls, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 1.3. (±)-2-[[3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxyprop-yl]aminol-pyrimidin-4-carboxamid, Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 4,75 g (15,84 mMol) der Verbindung 1.2. in 150 ml Acetonitril gibt man 1,6 g (10,15 mMol) 2-Chlorpyrimidin-4-carboxamid und 2,4 g (17,36 mMol) Kaliumcarbonat. Man rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt unter vermindertem Druck teilweise ein, gibt Wasser zu und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan.
  • Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält ein Öl, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan, dann Ethylacetat, dann Ethylacetat/Methanol, 98/2 bis 85/15). Man isoliert 1,45 g eines Öls, welches kristallisiert und das man aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt: 141-142ºC.
  • Man bereitet das Hydrochlorid ausgehend von 1,43 g (3.39 mMol) der Base, die man in 10 ml Dichlormethan und 34 ml einer 0,1N Chlorwasserstoffsäurelösung in Propan-2-ol löst. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Man erhält 1,4 g des Hydrochlorids. Schmelzpunkt: 231-235ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 5) (±)-2-[[3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxyprop-yl]methylamino]-pyrimidin-4-carboxamid, Hydrochlorid =2.1. (±)-N-[3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl]formamid
  • Man erhitzt eine Lösung von 5,15 g (17,01 mMol) der Verbindung 1.2. in 50 ml Ameisensäureethylester während 5 Stunden zur Rückflußtemperatur und verdampft dann den überschüssigen Ameisensäureethylester unter vermindertem Druck.
  • Man erhält einen öligen Rückstand, den man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol 99/1, dann 90/10). Man isoliert 5,10 g eines Öls, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 2.2. (±)-α-[(Methylamino)-methyl]-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1- ethanol
  • Man beschickt einen 0,5 Liter-Kolben nacheinander mit 0,9 g (23,7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid, 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und dann tropfenweise mit einer Lösung von 5,10 g (15, 55 mMol) der Verbindung 2.1. in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, wonach man mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Man extrahiert das Produkt mit Diethylether, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie ein. Man erhält 4,54 g eines öligen Rückstands, den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
    • 2.3. (±)-2-[[3-[4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl]methylaminol-pyrimidin-4-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man beschickt einen 0,5 Liter-Kolben nacheinander mit 4,5 g (14,33 mMol) der Verbindung 2.2., 2 g (12,6 mMol) 2-Chlorpyrimidin-4-carboxamid, 2,4 g (17,36 mMol) Kaliumcarbonat und 200 ml Acetonitril und rührt die Mischung während 32 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man engt sie unter vermindertem Druck ein, gibt Wasser zu dem Rückstand und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol von 99/1 bis 85/15). Man kristallisiert den Verdampfungsrückstand in Acetonitril und erhält 1,48 g eines Feststoffs. Schmelzpunkt: 135-136ºC.
  • Man bereitet das Hydrochlorid ausgehend von 1,48 g (3,4 mMol) der Base, die man in 10 ml Dichlormethan und 1 ml Methanol und 34 ml einer 0,1N Chlorwasserstoffsäurelösung in Propan-2-ol löst. Man engt die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Man erhält 1,32 g eines weißen Feststoffs. Schmelzpunkt: 231-235ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 2b) (+ )-2-[[3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxyprop-yl]aminol-pyrimidin-4-carboxamid, Fumarat 3.1. (-)-2-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Man löst 4 g (0,009 Mol) 1-Chlor-3-(1,3-dioxo-1H(2H)-isoindol-2-yl)-prop- 2-yl-acetat in 50 ml tert.-Butylmethylether, gibt 200 ml eines Phosphatpuffers (Kaliumdihydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat, 0,01M, pH = 7,2) und dann 0,4 g acetonisches Schweineleberpulver zu und rührt die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man den pH-Wert durch Zugabe von 1N Natriumhydroxidlösung mit Hilfe einer Vorrichtung zur Konstanthaltung des pH-Werts bei 7,2 hält.
  • Man filtriert die Mischung, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (70/30).
  • Man erhält 1 ,5 g eines an dem rechtsdrehenden Enantiomeren reichen Alkohols und 1,64 g reines linksdrehendes Acetat. Schmelzpunkt des Acetats: 88-90ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -17,8º (c = 0,78; EtOH)
  • Enantiomerenüberschuß: ee = 90%.
  • Man unterwirft das Acetat einer chemischen Hydrolyse mit 10 Äquivalenten trockener Chlorwasserstoffsäure (Acetylchlorid + Methanol) während 24 Stunden und isoliert 1,03 g des chemisch reinen, linksdrehenden Alkohols. Schmelzpunkt: 76-78ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -29º (c = 0,315; EtOH)
  • Enantiomerenüberschuß: ee = 90% (chirale HPLC).
    • 3.2. (+)-2-[3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropy-l]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Man löst 1,03 g (0,004 Mol, ee = 90%) (-)-2-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion und 0,84 g (0,004 Mol) 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin in 10 ml Xylol und erhitzt die Mischung in Gegenwart von Natriumiodidspuren während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 60/40). Man isoliert 0,62 g eines weißen Feststoffs. Schmelzpunkt: 126-130ºC
  • Drehwert: [α]D20 = +41,5º (c = 0,26; EtOH).
    • 3.3. (+)-2-[[3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2 -hydroxypropyl]aminol-pyrimidin-4-carboxamid, Fumarat
  • 3.3a. Man löst 0,62 g (0,00145 Mol) (+ )-2-[3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yll-2-hydroxypropyll-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 40 ml Ethanol, welches 0,15 ml (0,003 Mol) Hydrazinhydrat enthält, und erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man dampft die Mischung zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 10 ml Wasser und 2,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf. Man erhitzt die Mischung während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt abkühlen und entfernt die unlöslichen Anteile durch Filtration. Man behandelt das Filtrat mit einer wäßrigen 30%-igen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von ≥ 8 und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,41 g eines gelben Öls, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
  • 3.3b. Zu einer Lösung von 0,41 g (0.0014 Mol) der obigen Verbindung in 10 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 0,241 g (0,00153 Mol) 2-Chlorpyrimidin-4-carboxamid und 0,347 g (0,0025 Mol) Kaliumcarbonat und einen Natriumiodidkristall. Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden unter Argon auf 50ºC. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 0,76 g des Produkts in Form eines Öls, welches man chromatographisch über Kieselgel reinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3).
  • Man erhält 0,5 g der Base.
  • Zur Herstellung des Fumarats löst man 0,5 g der Base (0,00123 Mol) in der- Wärme in 20 ml Ethanol und gibt zu dieser Lösung 0,143 g (0,00123 Mol) Fumarsäure in Lösung in 8 ml Ethanol. Man engt die Lösung auf 90% des Ausgangsvolumens ein und gibt zu dem Rückstand Ethylacetat, bis sich eine Ausfällung ergibt. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab und nimmt sie in der Wärme in Gegenwart von Aktivkohle mit Methanol auf. Nach dem Filtrieren wird die Verbindung umkristallisiert und man erhält 0,325 g des neutralen Fumarats. Schmelzpunkt: 163-167ºC.
  • Drehwert: [α]D20 = +10,5º (c = 0,53; EtOH)
    • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 2a) (-)-2-[[3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxyprop-yl]aminol-pyrimidin-4-carboxamid, Fumarat 4.1. (+)-2-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Man unterwirft die 1 ,5 g (0,00626 Mol) des an dem rechtsdrehenden Enantiomeren reichen Alkohols, den man in dem Beispiel 3.1. erhalten hat, einer Acetylierung mit Hilfe von 3,77 g (0,0438 Mol) Vinylacetat in Gegenwart von 3,167 g (0,0313 Mol) Triethylamin und 0,8 g Lipase P in 25 ml Tetrahydrofuran während 4 Tagen bei Raumtemperatur.
  • Nach der säulenchromatographischen Reinigung über Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 70/30) isoliert man schließlich 1,02 g des chemisch reinen rechtsdrehenden Alkohols. Drehwert: [α]D20 = +26,2º (c = 0,31; EtOH)
  • Enantiomerenüberschuß: ee = 85% (chirale HLPC).
    • 4.2. (-)-2-[3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropy-l]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Man löst 1,02 g (0,004 Mol, ee = 85%) (+)-2-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-1H- isoindol-1,3(2)-dion und 0,84 g (0,004 Mol) 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin in 10 ml Xylol und erhitzt die Mischung in Gegenwart von Natriumiodidspuren während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 90/10). Man erhält 1,3 g eines gelben Feststoffs, den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet.
    • 4.3. (-)-2-[[3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxyprop-yl]amino[-pyrimidin-4-carboxamid, Fumarat
  • 4.3.a. Man löst 1,3 g der vorhergehenden Verbindung in 40 ml Ethanol und erhitzt während 1,5 Stunden in Gegenwart von 0,157 g (0,003 Mol) Hydrazinhydrat zum Sieden am Rückfluß.
  • Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand mit 20 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt die Mischung während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, entfernt die unlöslichen Anteile durch Filtration und behandelt das Filtrat mit einer 30%-igen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von ≥ 8. Man dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 0,35 g eines gelben Öls, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
  • 4.3.b. Zu einer Lösung von 0,35g (0,0012 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 20 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 0,207 g (0,00132 Mol) 2-Chlorpyrimidin-4-carboxamid und 0,273 g (0,0021 Mol) Kaliumcarbonat und einen Natriumiodidkristall. Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden unter Argon auf 50ºC. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein Öl, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3). Man isoliert 0,290 g der Base, indem man durch Auflösen in 10 ml Ethanol in der Wärme und Zugabe von 0,083 g (0,00072 Mol) Fumarsäure in Lösung in 4 ml Ethanol das Fumarat bereitet. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck auf 90% ihres Ursprungsvolumens ein und gibt bis zur Ausfällung Ethylacetat zu dem Rückstand. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet ihn. Schmelzpunkt: 161-163ºC
  • Drehwert: [α]D20 = -8,25º (c = 0,57; EtOH).
  • Die folgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. TABELLE Nr. Salz
    • Legende
  • Die Verbindungen 2a und 2b sind das rechtsdrehende bzw. linksdrehende Enantiomere der Verbindung 2; in der Spalte "X" steht cC&sub3;H&sub5; für eine Cyclopropylgruppe; in der Spalte "Salz" steht "HCl" für ein Hydrochlorid, "Fum" für ein saures Fumarat und "½ Fum" für ein neutrales Fumarat; in der Spalte "F(ºC)" steht "(Zers.)" für einen Schmelzpunkt unter Zersetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer antagonistischen Wirkung gegenüber α&sub1;-adrenergischen Rezeptoren im Bereich des unteren Harntrakts untersucht.
  • Ihre in vitro-Wirkung wurde an der isolierten Kaninchen-Harnröhre untersucht.
  • Man bereitet Ringe von Harnröhren von ausgewachsenen Kaninchen nach der Methode von Ueda et al. (Eur. J. Pharmacol. 103 (1984), 249-254), worauf man nach der Sensibilisierung mit Noradrenalin die Konzentrations/Wirkungs- Kurve für Phenylephrin in Abwesenheit und in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung bestimmt.
  • Man bewertet die Stärke des α&sub1;-adrenergischen Antagonismus einer jeden Verbindung durch Berechnen des Werts von pA&sub2;, d. h. des Antilogarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten, in deren Gegenwart die Konzentration des Agonisten verdoppelt werden muß, um den gleichen Effekt zu erzielen wie in seiner Abwesenheit.
  • Die pA&sub2;-Werte der Verbindungen liegen im Bereich von 5,5 bis 9.
  • Die in vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf die durch Stimulieren der sympathischen Fasern des hypogastrischen Nervs an der betäubten Katze verursachte uretrale Hypertonie untersucht.
  • Man betäubt männliche ausgewachsene Katzen mit Natriumpentobarbital und bereitet sie nach der Methode von Theobald, J. Auton. Pharmac. 3 (1983), 235-239, vor, um durch Stimulieren der sympathischen Fasern des hypogastrischen Nervs eine uretrale Hypertonie zu erzeugen. Man zeichnet die Kontraktionsantworten der Harnröhre durch elektrische Reizung des hypogastrischen Nervs vor und nach der intravenösen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen in wachsenden Dosierungen von 1 bis 1000 kg/kg auf.
  • Man bewertet die Stärke des α&sub1;-adrenergischen Antagonismus einer jeden Verbindung durch Berechnen des DI&sub5;&sub0;-Werts, d. h. der Dosis, die die uretrale Hypertonie um 50% inhibiert.
  • Die DI&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Bereich von 0,01 bis 1 mg/kg.
  • Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro eine antagonistische Wirkung gegenüber den α&sub1;-adrenergischen Rezeptoren der glatten Muskulatur des unteren Harntrakts (Harnröhre), der durch einen α&sub1;-adrenergischen Agonisten (Phenylephrin) stimuliert worden ist, ausüben. Invivo inhibieren sie die durch die Stimulierung des sympathischen Nervs verursachte uretrale Hypertonie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur symptomatischen Behandlung von Erkrankungen und Störungen, welche eine Hyperaktivität des α-adrenergischen Systems im Bereich des unteren Harntrakts implizieren und insbesondere zur Behandlung der gutartigen Prostatahypertrophie, der Dysurie und der Pollakiurie eingesetzt werden.
  • Zu diesem Zweck können sie in jeglicher geeigneten Form zur enteralen oder parenteralen Verabreichung dargeboten werden in Kombination mit pharmazeutischen Trägermaterialien, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Kapseln, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen sowie Suppositorien, die derart dosiert sind, daß eine tägliche Dosis von 0,5 bis 500 mg des Wirkstoffs verabreicht werden kann.

Claims (4)

1. Pyrimidin-4-carboxamid-Derivat in Form des reinen Enantiomeren oder einer Mischung von Enantiomeren der allgemeinen Formel (I)
in der
X eines oder mehrere Atome und/oder Gruppen ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy und Cyclopropyl,
R&sub1; ein Wasserstoffatom und
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel (II)
in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Reagens der Formel (III) oder (III')
in der Y eine Phthalimidogruppe darstellt, umsetzt, dann das in dieser Weise erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (IVa)
mit Hydrazinhydrat und dann mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure behandelt zur Bildung des Hydrochlorids des Amins der allgemeinen Formel (V)
in der R&sub1; und R' jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, worauf man, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünscht ist, in der R&sub2; eine Methylgruppe darstellt, man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Ameisensäurealkylester behandelt und dann das Formylderivat der allgemeinen Formel (V) (in der R' eine Formylgruppe darstellt) in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid reduziert und schließlich die Verbindung der allgemeinen Formel (V) (in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt) mit 2-Chlorpyrimidin-4-carboxamid umsetzt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 besteht.
4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit irgendeinem geeigneten Trägermaterial enthält.
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