HU181479B - Eljárás D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-glicin előállítására - Google Patents

Description

Eljárás D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-glicin előállítására

2

A találmány tárgya új eljárás nagy optikai tisztaságú D(-)-2-(4-hidroxifenil)-glicin racém 2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril aszimmetrikus transzformáció mellett d-borkősawal történő rezolválása, a kapott D-(—)-2-(4-metoxifenil)-gli1 cin-nitril-hemitartarát elkülönítése, majd önmagában ismert 5 Λ módon savas kezeléssel végrehajtott hidrolízise útján történő előállítására.

A célvegyület az antibiotikum-gyártás egyik fontos intermedierje.

Az ismert eljárások egy része a DL-2-(4-hidroxifenil)-glicinből indul ki. Ismeretes olyan eljárás (2 501 957 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) melyben a racém aminosav enantiomerjének a p-toluol-szulfonsavas sóját indukált kristályosítással rezolválják és így jutnak a D-izomerhez. Mások szerint (2 552 931 sz. német 15 szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) a hidrobromid sóval járnak el hasonlóan. Japán szerzők (2 540 735 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) a racemátot D-3-bróm-kámfor-10-szul fonsavval rezolválják.

| ' Más eljárások szerint a racém aminosavat az aminocsop'orton acilezik és a kapott racém savat rezolválják (2 147 620 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, 3 796 748, 3 803 213 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 2 355 785 és 2 449 492 sz. 25 német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat).

A leggyakoribb eljárások az aminosav karboxil-csoportjának megfelelő különböző származékok rezolválását oldják meg valamilyen savas rezolválóágenssel. így az észterek re181479 zolválását d-borkősavval, illetve benzoil-d-borkősavval is leírták (2 345 302 és 2 309 180 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Az utóbbiban ismertetik, hogy a rezolválás során a reakcióelegyben jelenlevő karbonilvegyületek hatására a racemát L-izomer tartalma is átalakul D-ízomerré és így a hagyományos rezolválással szemben kétszeres termeléshez juthatnak és az észter racemá’.ra számított termelés 40—80%.

A nitrilek rezolválását is többen leírták (154 410 sz. ma10 gyár szabadalmi leírás és az 1 388 349 sz. angol szabadalmi leírás). így etilacetátban rezolválták a DL-2-(4-metoxífenil)-glicin-nitrilt d-borkősavval és legfeljebb 40%-os termeléssel jutottak a D-izomerhez. Mások, hasonlóan az észterek rezolválásához olyan eljárást dolgoztak ki, melynek során a reakcióelegyben a nitril L-izomerje is D-izomerré alakul és így igen jó termelést értek el [Org. Prep. Proced. Int., 5(4) 149. (1976)]. Ezek az eljárások a racém ánizsaldehidből indultak ki és a racém nitrilt Strecker reakcióval állították elő. A racém nitrilt d-borkősavval rezolválták és transzformálták és 20 a D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot kapták 80%-os termeléssel. A hemitartarátot 82%-os termeléssel D (— )-2-(4-metoxifenil)-glicinné hidroüzálták és ezt a terméket demetilezték. Az így kapott D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-glicin termelése az ánizsaldehidre számítva 50%-os.

Végül a racém amidet is rezolválták (2 655 624 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) L-N-acetil-fenilglicinnel.

Mint az a fenti összeállításból is kitűnik, a D-(-)-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin különféle előállításai ánizsaldehidből 30 indulnak ki, majd a kapott racém nitrilt, illetve valamilyen,

-1181479 a nitrilből előállítható racém származékot rezolválják. Közös jellemzőjük ezeknek az eljárásoknak az ánizsaldehidre számított kis termelés, mely a másodlagos aszimmetrikus transzformációt is felhasználó eljárások esetében sem haladja meg az 50%-ot, továbbá a reakciólépések nagy száma, illetve a fokozódó igényekkel szemben a viszonylag kis (95% alatti) optikai tisztaság, mely az [a] = -154 ° (c= 1; In sósavban) fajlagos optikai forgatóképességet ritkán haladja meg.

Ezért vizsgáltuk egyrészt, hogy milyen módon lehet az esetleg ismert eljárásokkal előállítható D-(-)-2-(4-hidroxifenilj-glicin optikai tisztaságát fokozni, illetve milyen új, eddig nem ismert úton lehet optikailag tisztán {fajlagos optikai forgatóképesség.· [a] = -160° (c = 1; In sósavban)} előállítani az ismert eljárásoknál egyszerűbben és gazdaságosabban.

Munkánk során azt találtuk, hogy optikailag tiszta végtermékhez, csak nagy tisztaságú intermedierek előállításával, vagy a bármilyen úton kapott nem kielégítő optikai tisztaságú D-(—)-2-(4-hidroxifenil)-glicin szelektív tisztításával lehet eljutni.

Vizsgáltuk ezért a Strecker reakció körülményeit és úgy találtuk, hogy a racém nitril az ánizsaldehidre számított 90%-os termeléssel előállítható szilárd állapotban vagy közvetlenül valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószeres (benzolos, toluolos, diklóretános stb.) oldataként, mely közvetlenül felhasználható a hemitartarát előállításához. A D(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril hemitartarátja gyakorlatilag minden oldószerben előállítható a racém nitrilből és d-borkősavból, de szinte minden esetben igen kis termeléssel és kis optikai tisztasággal.

Nem várt módon azt találtuk, hogy kiemelkedően jó termelést elérni és nagy optikai tisztaságú hemitartarátot csak úgy lehet előállítani, ha a racém 2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt 1 móljára számolva 800—1200 ml, előzőleg tömény ammónium-hidroxid-oldattal telített, vízzel nem elegyedő iners szerves oldószerrel készített oldata alakjában 0,7—1,2 mól d-borkősav 150—500 ml vízzel és/vagy acetonnal vagy dimetilformamiddal készített oldatába adagoljuk 35—55 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 0—(-+-)10 °C-ra lehűtjük, a kivált D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot elkülönítjük, súlyával azonos súlyú vízzel 25 °C hőmérsékleten elkeverjük, szűrjük, majd a kapott optikailag tiszta D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot önmagában ismert módon savas hidrolízissel D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-glicinné hidrolizáljuk.

A bármilyen eljárással kapott optikailag nem tiszta hemitartarát meglepő módon tisztítható, bármilyen kis optikai tisztaságú is, ha 25 °C körüli hőmérsékleten, célszerűen 25 °C-on, súlyával azonos mennyiségű vízzel elegyítjük, előnyösen 30 percig keverjük, majd szűrjük. Ekkor kristályosán visszamarad az optikailag tiszta (100%-os) D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarát, az eredetileg felhasználásra került hemitartarát optikailag tiszta hányadára számított 90% feletti termeléssel. A vizes anyalúgból ammónia hozzáadására szilárdan, vagy oldószeres extrakcióval oldatban, szintén 90% feletti termeléssel elkülöníthető a visszamaradt hemitartarátból származó nitril, mely a Strecker reak, cióval kapott DL-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrillel keverve ismételten rezolváláshoz használható.

A D-(—)-2-(4-metoxifeniI)-glicin-nitril-hemitartarát felhasználását vizsgálva arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy az eddigi ismeretekkel ellentétben a továbbiakhoz nem szükséges borkősav eltávolítása elvégezhető úgy is, hogy a hemitartarátot tömény sósavban oldjuk és keverés közben 10 percig 60 °C-ra melegítjük, ezt követően 0 °C-ra hűtjük, majd a kivált anyagot szűrjük és 90,0%-os termeléssel

D-( - )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hidrokloridot kapunk [aJo = -59° (c= 1,6; vízben) op; 178—180 °C, melyet eddig nem állítottak elő.

A D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt elkülöníthetjük a d-borkősavtól úgy is, hogy a hemitartarátot szerves oldószerben célszerűen toluolban szuszpendáljuk és ekkor +15°C alatti hőmérsékleten a szuszpenzióhoz feleslegben tömény ammónium-hidroxidot adunk. A fázisok elválasztása után az optikailag aktív nitril szerves oldószeres oldatához jutunk.

Amennyiben a nitril hidrolízisét is el kívánjuk végezni, akkor azt a hemitartarát vizes sósavval előnyösen 2,5 órás 100°C-on történő melegítésével végezhetjük. Az így kapott oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxiddai 5-re állítva, a hemitartarátra számított 83,8%-os termeléssel, azzal megegyező optikai tisztaságú D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicinhez jutunk. Amennyiben a hidrokloridját kívánjuk előállítani, a lúgosítás helyett az előbbi oldathoz további sósavat adunk és 83,0%-os termeléssel D-(—)-2-(4-metoxifenil)-gIicin-hidrokloridot kapunk.

Az optikailag tiszta D-(-)-2-(4-metoxifeníl)-glicin-származékok hidrolízis és demetilezési lehetőségeit vizsgálva azt találtuk, hogy a hemitartarát csak 50,0%-os termeléssel és csak 93,8%-os optikai tisztasággal hidrojizálható és demetilezhető halogénhidrogénsavval egy lépésben. Szükséges ezért előzőleg külön a hidrolízis elvégzése, mert ekkor az optikailag tiszta D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicint, vagy hidrokloridját például tömény hidrogénbromiddal melegítve (előnyösen 5 órán át és 110 °C-on), majd az oldatot szárazra párolva és a maradékot vízben oldva és tömény ammónium-hidroxiddai semlegesítve (előnyösen pH 5-re) 78,3%-os termeléssel optikailag tiszta [a]f= - 160° (c= 1; In sósavban) D-(- )-2-(4-hidroxifenil)-glicint kapunk. Ekkor már a hemitartarátra számított termelés 65,0% feletti.

A D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril, illetve a hidrokloridja esetében azonban arra a fentiek tükrében is igen meglepő eredményre jutottunk, hogy nem szükséges a hidrolízist külön elvégezni, hanem egy lépésben végezhető el a demetilezéssel.

Előnyösen úgy járunk el, hogy a D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril hidrokloridját, vagy megfelelő forráspontú oldószeres, célszerűen toluolos oldatát vizes halogénhidrogénsavval vagy ilyenek keverékével 110—120 °C közötti hőmérsékleten 5—20 órán át melegítjük, majd szerves oldószeres megoldás esetén az oldószert elválasztjuk és a vizes fázistól, más esetben pedig a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd vizes oldás után a maradék sóból a D-(—)-2-(4-hidroxtfenil)-glicint tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával felszabadítjuk (előnyösen a pH értékét 5-re állítjuk). A termelés ekkor 80,0%-ot meghaladó és az optikai tisztaság 100%-os [ccjf = —160° (c= 1; In sósavban). Amennyiben a demetilezést nem az általunk kidolgozott eljárással kapott anyagokkal végezzük, gyakori, hogy a végtermék tisztasága nem kielégítő. Vizsgáltuk ezért a D-(—)-2-(4-hidroxifenil)-glicin tisztítását. Arra a meglepő tapasztalatra jutottunk, hogy ha a semleges sójának, amely lehet a demetilezés bepárlási maradéka is, oldatához a pH 5 érték eléréséhez szükséges ammónium-hidroxid mennyiségét két részletben adjuk úgy, hogy az első részlet (mennyisége arányos a só optikailag nem tiszta hányadával) hozzáadására kivált anyagot kiszűrjük és az anyalúghoz adjuk a második részletet, akkor az így kivált D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-gIicin optikailag 100%-os tisztaságú [a]f = —160° (c= 1; In sósavban). Ily módon a kiindulási só optikailag tiszta hányadára számított 83%-os termelést érünk el a szelektív elválasztással.

-2181479

A továbbiakban az 1. és 2. példában bemutatjuk a racém kiindulási anyagok előállítását, a 3—7. példában összehasonlítás céljából a korábbról ismert rezolválási eljárásokat, a 8. példában a találmányunk szerinti rezolválási eljárást, a 9—12. példában pedig a diasztereomer só tisztítását, a racém nitril visszanyerését és a D-(—)-2-(4-hidroxifenil)-gIicin előállítását.

1. példa

10.4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogén-szulfit és 5,4 g (0,1 mól) ammónium-klorid 30 ml vízzel készült oldatához + 10’C-on 20 ml tömény ammónium-hidroxidot öntünk, majd 13,6 g (0,1 mól) ánizsaldehidet adunk hozzá, s 40’Con 2 órán át keverjük az elegyet. Ezután a 20 °C-ra hűtött oldathoz 7,1 g (0,11 mól) kálium-cianid 15 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük úgy, hogy közben a hőmérséklet ne emelkedjék +25°C fölé. 2 órai keverés után a szilárd fehér terméket szűrjük, vákuumban szárítjuk, vagy nedvesen dolgozzuk tovább.

Termelés: 14,6 g 90% (±)-2-(4-metoxifenil)-gIicin-nitril. Op.: 58 ’C.

2. példa

5.4 g (0,1 mól) ammónium-klorid 20 ml víz és 40 ml tömény ammónium-hidroxid elegyéhez 13,6 g (0,1 mól) ánizsaldehidet és 50 ml vízzel nem elegyedő szerves oldószert (toluolt vagy 1,2-diklór-etánt) adunk.

35—40 °C hőmérsékleten 7,1 g (0,11 mól) kálium-cianid 20 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és további 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a két fázist szátválasztjuk, a szerves fázist háromszor 20 ml szerves oldószerrel (1. fent) extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist háromszor 15 ml telített technikai nátrium-klorid-, vagy előnyösen egyszer 5 ml 15%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. A racém nitrilt tartalmazó szerves fázis közvetlenül, vagy vizmentesités után (magnézium-szulfáttal) használható fel az aszimmetrikus transzformációhoz.

Termelés: 1,2-diklóretán esetén 90,0%, toluol esetén 87,0%.

3. példa

0,1 mól 1. példa szerint készült szilárd (+)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt kis részletekben (0,1 mól) d-borkősav 15 ml vízzel készült 40 ’C-os oldatához adjuk keverés közben óra alatt. Ezután ezen a hőmérsékleten keverjük az anyagot még 3 órán át. Egy éjszakai állás után a reakcióelegyet + 5 °C-ra hűtjük, és a terméket szűrjük, kétszer lO.ml acetonnal mossuk. Az acetonmentes anyalúgot többször felhasználva a következő eredményeket kaptuk:

Termelés: 44,3%. [a]% + 44° (c = 3, víz)

4. példa

0,1 mól 1. példa szerint készült szilárd (±)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril 70 ml acetonnal készült oldatához 15 g d-borkősav 15 ml vízzel készült oldatát öntjük 40 ’C-on, s két óráig ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 0 ’C-ra hűtjük, szűrjük, majd kétszer 5 ml acetonnal mossuk a terméket. 16,Og (50%) D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot kapunk.

[a]u⁵: +44° (c=2,6; víz)

5. példa

0,1 mól 1. példa szerint készített szilárd (nedves) ( ± )-2-(4metoxifenil)-glicin-nitrilt 20 ml etanolban 50’C-on feloldunk és 15 g (0,1 mól) d-borkősav 40 ml etanollal készült 50 ’C-os oldatához öntjük. Azonnali anyagkiválás észlelhető. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük, majd szűrjük a terméket. !3,0g (41,5%) D-( — )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot kapunk.

[a£: + 33“ (c=2,7; víz)

6. példa

0,1 mól (á)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril 2. példa szerint készült, kloroformos oldatát vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítás után 15 g d-borkősav 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához adjuk 50 ’C-on 1 óra alatt keverés közben. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A terméket szűrjük, kevés kloroformmal mossuk.

24.1 g (78%) D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicm-nitril-hemitartarátot kapunk.

[a]Ö = +38° (c = 2,8, víz) Optikai tisztaság: 84,5%.

7. példa

0,1 mól (± )-2-(4-metoxifeniI)-glicin-nitriI 2. példa szerint készü t 1,2-diklöretános oldatát szárítás után 15 g d-borkősav 15 ml dimetilformamiddal készített 60’C-os oldatához adjuk 30 perc alatt. Ezután még 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. 0 ’C-ra való hűtés után szűrjük és kétszer 15 ml 1,2-diklóretánnal mossuk a terméket.

23.2 g (74%) D-(—)-2-(4-metoxifeniI)-glicin-nitril-hemitartarátot kapunk.

[a]o = +43,5° (c = 2,9; víz)

8. példa

16.2 g (0,1 mól) (± )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril toluolos vagy 1,2-diklóretános oldatát tömény ammónium-hidroxiddal rázzuk össze, majd a szerves fázist szárítás nélkül 15 g d-borkősav nagy dielektromos állandójú oldószerrel készült 40 ’C és 50’C közötti hőmérsékletű oldatába csepegtetjük 1 óra alatt. Még 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük az anyagot, majd lehűtjük és 0’C-on további 2—3 órán át keverjük. A terméket szűrjük, 1 : 1 arányú 1,2-diklóretán-aceton eleggyel mossuk.

A következő táblázat szerinti eredményeket kapjuk.

Vízzel nem elegyedő oldószer — nagy dielektromos állandójú oldószer — tömény ammónium-hidroxid oldat [ml]	D-(- )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilhemitartarát
Termelés r.,i	Tisztasági jellemzők
1“1d' (c = 2, víz) [·]	Optikai tisztaság ra
toluol-dimetilformamid- töményammónium- hídroxid 100 — 20— 1,0	85	+ 44	98
1,2-di klóretán-dimetilformamiJ-tömény ammónium-hidroxid no —20—1,0	90	+ 44	98

-3181479

Vízzel nem elegyedő oldószer — nagy dielektromos állandójú oldószer — tömény ammóniumhidroxid oldat [mii	D-( - )-2-(4-m etoxi feni l)-gl ici n-ni trilhemitartarát
Termelés [%1	Tisztasági jellemzők
Md· (c = 2, víz) rí	Optikai tisztaság [%1
toluol-(viz- + aceton)-tömény ammónium-hidroxid 100-(20 + 30)- 1,0	75	+45	100
1,2-diklóretán-víz-tömény ammónium-hidroxid 100 — 25— 1,0	78	+ 42	92

9. példa

Az 5—6. példák szerint készített diasztereomer só tisztítá- 20 sát a következőképpen végezzük:

A nyers hemitartarátot súlyának megfelelő egyszeres térfogatú 25 °C-os vízben szuszpendáljuk és Vi órán át keverjük (jól keverhető!), majd ugyanezen a hőmérsékleten szűrjük. A termelés a kiindulási anyag optikai tisztaságának 25 függvénye. A termék optikailag tiszta. A következő eredményeket kapjuk:

z

Kiindulási anyag | ] Tisztított termék 30 [og (c=2; vízben)

optikai tisztaság	Wd (c=2; vízben)	optikai tisztaság	termelés	-
33’	73,3%	45,0°	100%	60%
38’	84,5%	45,0’	100%	71%

10. példa 40

A 9. példa szerint kapott vizes anyalúgból a racém nitrilt ammóniával történő lúgosítást követően toluolos vagy diklóretános extrakcióval visszanyerjük (a regenerálás termelése 90%) és a 8. példa szerint a (± )-2-(4-metoxifeniI)-gIicin- 45 -nitrilhez téve alakítjuk át D-(-)-2-(4-metoxifeniI)-glicin-nitril-hemitartaráttá.

11. példa 50

31,2 g (0,1 mól) D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot 45 ml tömény sósav és 30 ml víz elegyében 100 °C-on tartunk 2,5 órán át. A reakció végbemenetele után az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, még 10 ml tömény 55 sósavat adunk hozzá, majd 0 ’C alá hűtjük és szűrjük a terméket.

g (83%) D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-hidrokloridot kapunk |α]π⁵: -130° (c = 2, víz)

A hidrokloridot demetilezhetjük, vagy felszabadítható belőle bázisokkal az aminosav.

12. példa

150 g D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-hidroklorid (0,0695 mól) 45 ml tömény hidrogén-bromiddal készült oldatát 5 órán keresztül 110 °C-on kezeljük (a (jemetilezési reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követhetjük), majd a felesleges hidrogénbromid azeotropot vákuumban ledesztil- j láljuk. ^!

A száraz maradékot 50 ml vízben felvesszük, csontszénnel derítjük, majd lehűtjük és pH értéket 5-re állítjuk be tömény ammónium-hidroxiddal. 0 °C-on 2—3 órán át kristályosodni hagyjuk az anyagot, majd szűrjük, kevés hideg vízzel mossuk.

9,0 g (78,3%) D-( - )-2-(4-hidroxifenil)-glicint kapunk.

[ci]d :- li5°--160° (c= 1; tömény sósavban)

Claims (5)

1. Eljárás nagy optikai tisztaságú D-(—)-2-(4-hidroxifenil)-glicin racém 2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril aszimmetrikus transzformáció mellett d-borkősavval történő rezolválása, a kapott D-(-)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarát elkülönítése, majd önmagában ismert módon savas kezeléssel végrehajtott hidrolízise útján történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém 2-(4-metoxifenil)-glicin-nitrilt 1 móljára számolva 800—1200 ml, előzőleg tömény ammónium-hidroxid-oldattal telített, vízzel nem elegyedő iners szerves oldószerrel készített oldata alakjában 0,7—1,2 mól d-borkősav 150—500 ml vízzel és/vagy acetonnal vagy dimetilformamiddal készített oldatába adagoljuk 35—55 ’C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 0—(+)10 °C-ra lehűtjük, a kivált D-(—)-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitriI-hemitartarátot elkülönítjük, súlyával azonos súlyú vízzel 25 ’C hőmérsékleten elkeverjük, szűrjük, majd a kapott optikailag tiszta D-( - )-2-(4-metoxifenil)-glicin-nitril-hemitartarátot önmagában ismert módon savas hidrolízissel D-(-)-2-(4-hidroxifenil)-glicinné hidrolizáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő iners szerves oldószerként benzolt, toluolt vagy 1,2-diklóretánt alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a d-borkősavat dimetilformamidos oldatban alkalmazzuk.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a d-borkősavat vizes-acetonos oldata alakjában alkalmazzuk.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a d-borkősavat vizes oldata alakjában alkalmazzuk.