CN88101146A - 制备n-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备N-乙酰基-3-氟—神经氨酸的新衍生物(I)的一种方法。化合物(I)可以通过5-乙酰氨基-2，6-脱水-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸烷基酯的溶液与通入其中的(i)含氟的惰性气或(ii)乙酰基次氟酸盐(利用将含氟的惰性气通入醋酸/醋酸盐混合物制得)反应、然后除去溶剂、残留物经硅胶柱层析的方法来合成。

Description

本发明涉及一种制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸的新衍生物的方法。
已知在动物界中或某些细菌的细胞表面上，有以唾液酸复合体（糖蛋白、糖脂、低聚糖或多糖）的形式存在的象N-乙酰基神经氨酸之类的神经氨酸衍生物，即唾液酸衍生物。
近年来，上述唾液酸衍生物在诸如神经功能、癌症、炎症、免疫、病毒感染、分化、以及激素受体等医学与药学领域成为一种重要的化合物，并且作为位于细胞表面上的一种独特的活性分子而受到重视。
但是，关于在上述唾液酸复合体中起作用的唾液酸衍生物的功能，虽然已提出了许多理论，但仍有不清楚之处，目前的状态还不过是猜想。
因此，为了分析唾液酸衍生物的作用，现已认识到合成它的重要性。
神经氨酸的N-乙酰基衍生物是上述唾液酸的基本结构，它们可以从天然产物制得。至于其氟化的衍生物，已知有在2位上引入氟[M.N.Shana与R.Eby，Carbohydr，Res.，Vol.127，p.201（1984）]或在9位上引入氟[M.Sharma和W.Korytnyl，J.Carbohydr，Chem.，Vol.l，p331（1982-1983）]的氟化衍生物。
本发明的目的之一是提供式（Ⅰ）代表的N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的一种合用的制备方法：
Figure 88101146_IMG11
其中R1代表氟原子、羟基或-OCOCH3;R2代表氢或低级烷基;R3代表氢或乙酰基。
通过下面的详细描述和实例，对本发明的上述的与其它的目的以及其新特点会更加清楚。
上述的N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物可按以下方式合成：在以下式（Ⅱ）代表的5-乙酰氨基-2，6-脱水-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸烷基酯的醋酸溶液或二氯甲烷溶液中，通入（1）一种含氟的惰性气体，或是（2）乙酰基次氟酸盐（acetylhypofluorite）（用在醋酸与醋酸盐（例如醋酸钾）的混合物中通入含氟的惰性气体的方法制得），以进行加成反应：
Figure 88101146_IMG12
式中R4代表一个低级烷基，Ac代表乙酰基。
式（Ⅱ）代表的上述化合物，可用在“第九届多糖讨论会报告摘要（The    9th    Saccharide    Symposium    Lecture    Summary）p.B11（1986）”中所描述的方法制得。
作为含氟的惰性气体，可使用含氟1至2%的氩气，在它于7℃左右的低温下通入上述式（Ⅱ）化合物的醋酸或二氯甲烷溶液中1到2小时后，生成的主产物为氟原子以顺式构型加在2位与3位上的二氟化物。此刻，还同时生成了两种一氟化物，它们中的-OCOCH3和氟原子分别以顺式和反式构型加在2位和3位上。
为了从以上反应混合物中分离与纯化产物，可在减压蒸去溶剂之后，对残留物进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯/乙醚混合溶液等洗脱，然后进行重结晶。各产物的分子结构，包括立体结构，用1H、13C和19F核磁共振谱及旋光性予以确定。
上述加成反应也可以用乙酰基次氟酸盐进行。
这种乙酰基次氟酸盐应该通过把含氟1至2%的氩气通入装有醋酸盐（例如醋酸钾）与醋酸的混合物的筒状容器中来制备。在把它在室温下通入上述式（Ⅱ）化合物的乙酸水溶液或二氯甲烷溶液中1到2小时后，得到的主产物为一氟化合物，其中-OCOCH3和氟原子以顺式构型分别加在2位与3位上。
同时也会生成氟原子以顺式构型加在2位与3位上的二氟化物。估计此二氟化物是由流过上述装有醋酸盐与醋酸的混合物的筒状容器的未反应的氟的加成作用而形成的。
上述反应混合物中产物的分离与纯化，用上述的硅胶柱层析法进行。
用1H、13C和19F核磁共振谱和旋光性，确定一氟化物的分子结构，包括立体结构。接着，利用下述实例中详述的方法进行上述二氟化物的去乙酰基反应，可得到N-乙酰基-2，3-二氟-神经氨酸酯，再通过它的去酯基作用，可得到N-乙酰基-2，3-二氟-神经氨酸。
按同样的方式，将上述一氟化物的乙酰基除去，可得到N-乙酰基-3-氟-神经氨酸酯，再把它的酯基去掉，可得到N-乙酰基-3-氟-神经氨酸。
根据本发明的方法，以5-乙酰氨基-2，6-脱水-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸烷基酯为原料，使其与氟或乙酰基次氟酸盐反应，可得到立体选择性地含氟原子的N-乙酰基-3-氟-神经氨酸的新的衍生物，需时短而产率高。
这些衍生物不仅可用于研究解决在有生命中唾液酸的作用及机制问题，而且也预期可用于抗病毒剂、避孕药片、免疫调节剂等等。
下面将参照实施例详细叙述本发明，但本发明不受这些实例施的限制。
实施例1
将2.3克（4.8毫摩尔）用以下式（Ⅱa）表示的5-乙酰氨基-2，6-脱水-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸甲酯：
Figure 88101146_IMG13
溶在25毫升醋酸中（7℃），向其中通入含1.7%（6.1毫摩尔）F2的氩气2小时，然后减压蒸去溶剂，得到2.5克浆体。该浆用硅胶柱（可自Merck Co.得到，“G60”，250克）层析，用乙酸乙酯/乙醚＝3/1（v/v）的混合溶剂洗脱，自二氯甲烷与异丙醚的混合溶剂中重结晶，得到以下三种产物。
（1）5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-2，3-二氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯
[分子结构]
Figure 88101146_IMG14
（产量：900毫克，产率：36%）
[物理性质]
熔点：92℃
[α]20 D-48.12°（c＝0.55，氯仿）
元素分析C20H27N1O12F2
计算值    C：46.97;H：5.32;N：2.73
实验值    C：47.00;H：5.37;N：3.00
1H-NMR δ（CDCl3）
5.00（H-3，J3，4＝9.85Hz）5.39（H-4，J4，5＝10.26Hz）4.40（H-5，J5，6＝10.66Hz）4.27（H-6，J6，7＝2.38Hz）5.39（H-7，J7，8＝8.06Hz）5.16（H-8，J8，9＝5.68Hz，J8，9＝2.71Hz）4.01，4.32（H-9，H-9′，J9，9′＝12.55Hz）5.49（NH，JNH，5＝10.20Hz）3.91（COOCH3）1.91（NCOCH3）2.05，2.10，2.11，2.13（OAC）.
（2）5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-O-乙酰基-3，5-二脱氧-3-氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯
[分子结构]
（产量：190毫克，产率：7%）
[物理性质]
熔点：119℃
[α]20 D-56.5°（c＝0.21，CH2Cl2）
元素分析 C22H30NO14F
计算值    C：47.91;H：5.48;N：2.53
实验值    C：48.10;H：5.35;N：2.30
1H-NMR δ（CDCl3）
4.62（H-3，J3，4＝9.60Hz）5.48（H-4，J4，5＝10.05Hz）4.24（H-5，J5，6＝10.54Hz）4.11（H-6，J6，7＝2.29Hz）5.35（H-7，J7，8＝4.66Hz）5.02（H-8，J8，9＝6.69Hz，J8，9＝2.44Hz）4.14，4.51（H-9，H-9′，J9，9′＝12.46Hz）5.58（NH，JNH，5＝10.08Hz）3.85（COOCH3）1.89（NCOCH3）2.04，2.06，2.10，2.15，2.24（OAC）.
（3）5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-O-乙酰基-3，5-二脱氧-3-氟-D-赤-β-L-甘露糖-2-壬酮糖酸甲酯
[分子结构]
（产量：30毫克，产率：7%）
[物理性质]
熔点：194℃
[α]20 D-24.5°（c＝0.19，氯仿）
元素分析C22H30NO14F
计算值    C：47.91;H：5.48;N：2.53
实验值    C：47.85;H：5.53;N：2.55
1H-NMR δ（CDCl3）
4.94（H-3，J3，4＝2.57Hz）5.50（H-4，J4，5＝10.68Hz）4.14（H-5，J5，6＝10.61Hz）4.25（H-6，J6，7＝1.84Hz）5.35（H-7，J7，8＝5.13Hz）
5.13（H-8，J8，9＝6.60Hz，J8，9＝2.20Hz）4.57（H-9，H-9′，J9，9′＝12.46Hz）5.43（NH，JNH，5＝8.79Hz）3.84（COOCH3）1.92（NCOCH3）2.04，2.05，2.11，2.17，2.18（OAc）.
实施例2
将含1.5%（10毫摩尔）F的氩气通入由蜡酸钾与醋酸的混合物构成的液柱，得到乙酰基次氟酸盐（Ac    OF）。在室温下使其流过实施例1中所用的5-乙酰基-2，6-脱水-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸甲酯（480毫克，1.0毫摩尔）在10毫升醋酸中的溶液1小时，然后在60℃减压蒸去溶剂，得到520毫克浆状物。
将该浆用硅胶柱（可自Merck    Co.购得，“G60”，60克）层析，用乙酸乙酯/乙醚＝3/1（v/v）的混合液洗脱，自二氯甲烷/异丙醚混合溶液中重结晶，得到与实施例1中相同的产物：
（1）5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-2，3-二氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯（产量＝40毫克，产率＝7.7%）和
（2）5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-O-乙酰基-3，5-二脱氧-3-氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯（产量＝190毫克，产率＝34%）。
实施例3
在一个含50毫克（0.098毫摩尔）上述实施例1或2中所得的5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-2，3-二氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯（1）的无水甲醇溶液（3毫升）中，加入含有2毫摩尔甲醇钠（Na OCH3）的1毫升甲醇，混合物在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入稍微过量的Dowex 50[H+]，搅拌混合物，滤去树脂，用5毫升甲醇洗。滤液减压浓缩，自甲醇/乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中重结晶，得到下面的产物（4）（产量＝26毫克，产率＝77%）。
（4）5-乙酰氨基-2，3，5-三脱氧-2，3-二氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯
[分子结构]
Figure 88101146_IMG17
[物理性质]
熔点：227℃
[α]20 D-49.79°（c＝1.45，H2O）
元素分析 C12H19NO8F2
计算值    C：41.98;H：5.57;N：4.08
实验值    C：42.11;H：5.63;N：4.38
1H-NMR δ（D2O）
4.88（H-3，J3，4＝8.98Hz）4.18-4.26（3H，H-4，H-5，H-6）3.58（H-7，J6，7＝0Hz）3.73（H-8，J7，8＝9.16Hz，J8，9＝3.30Hz，J8，9′＝6.05Hz）
3.63，3.81（H-9，H-9′，J9，9′＝11.91Hz）2.06（NCOCH3）3.95（COOCH3）
实施例4
在8毫升含1至2%0.5N    Na    OH水溶液的无水甲醇溶液中，加入250毫克（0.49毫摩尔）的5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-2，3-二氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯，混合物在室温下搅拌1小时。
在反应混合物中加入1毫升含2毫摩尔甲醇钠（Na OCH3）的甲醇，在室温下搅拌混合物30分钟。在反应混合物中加入稍微过量的Dowex50[H+]并搅拌之。过滤后用10毫升水洗树脂。减压浓缩滤液，残留物溶于水中。在溶液中加入少量活性炭，搅拌混合物，然后滤去活性炭，滤液在真空下干燥，得到下列的产物（5）（产量＝128毫克，产率＝76%）。
（5）5-乙酰氨基-2，3，5-三脱氧-2，3-二氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸
[分子结构]
[物理性质]
熔点：206℃
[α]20 D-45.2°（c＝2.22，H2O）
元素分析 C11H17NO8F2
计算值    C：40.12;H：5.20;N：4.25
实验值    C：40.23;H：5.11;N：4.16
1H-NMR δ（D2O）
4.80（H-3，J3，4＝8.79Hz）4.12-4.23（3H，H-4，H-5，H-6）3.55（H-7，J6，7＝0.74Hz）3.75（H-8，J7，8＝8.66Hz，J8，9＝5.87Hz，J8，9′＝2.75Hz）3.63，3.82（H-9，H-9′，J9，9′＝11.73Hz）.2.06（NCOCH3）.
实施例5
使用55毫克在上述实施例1或2中得到的5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-O-乙酰基-3，5-二脱氧-3-氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯（2），按与实施例3相同的方法，得到下面的化合物（6）。
（6）5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-3-氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯
[物理性质]
熔点：209℃（自甲醇/乙酸乙酯/石油醚混合溶液中重结晶）
[α]20 D-41.14°（c＝0.86，H2O）
元素分析 C12H20NO9F
计算值    C：42.23;H：5.9;N：4.1
实验值    C：42.37;H：6.0;N：4.3
1H-NMR δ（D2O）
4.75（H-3，J3，4＝8.98Hz）4.09-4.18（3H，H-4，H-5，H-6）3.56（H-7，J6，7＝1.10Hz）3.71（H-8，J7，8＝8.79Hz，J8，9＝6.05Hz，J8，9′＝3.43Hz）3.63，3.8（H-9，H-9′，J9，9′＝11.9Hz）2.06（NCOCH3）3.91（COOCH3）.
实施例6
在1毫升含20%1N    Na    OH水溶液的甲醇溶液中，加入20毫克（0.036毫摩尔）在上述实施例1或2中得到的5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-O-乙酰基-3，5-二脱氧-3-氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸甲酯（2），混合物在室温下搅拌1小时。
然后，按实施例4中所述的同样方式，可得到下面的化合物（7）（产量＝9毫克，产率＝76%）。
（7）5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-3-氟-D-赤-β-L-葡糖-2-壬酮糖酸
[分子结构]
[物理性质]
熔点：205℃
[α]20 D-40.02°（c＝0.86，H2O）
元素分析 C11H18NO9F
计算值    C：40.37;H：5.54;N：4.27
实验值    C：40.07;H：5.51;N：4.21
1H-NMR δ（D2O）
4.71（H-3，J3，4＝8.42Hz）4.10-4.15（3H，H-4，H-5，H-6）3.54（H-7，J6，7＝0Hz）3.73（H-8，J7，8＝8.79Hz，J8，9＝6.05Hz，J8，9′＝2.75Hz）3.63，3.83（H-9，H-9′，J9，9′＝11.91Hz）.2.06（NCOCH3）.

Claims (8)

1、一种制备由以下式(Ⅰ)代表的N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法：
(式(Ⅰ)中R1代表氟原子、羟基或-OCOCH3，R2代表氢或低级烷基，R3代表氢或乙酰基)，该方法包括使以下式(Ⅱ)代表的5-乙酰氨基-2，6-脱水-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2，3，5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-2-烯糖酸烷基酯的溶液，与往其中通入的含氟的惰性气体或乙酰基次氟酸盐(利用在醋酸/醋酸盐混合物中通入含氟的惰性气体制得)反应，然后除去溶剂，并对残留物进行硅胶柱层析：
Figure 88101146_IMG3
式Ⅱ中的R4与Ac分别代表低级烷基与乙酰基。
2、根据权利要求1的制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法，其中该化合物的化学式表示如下：
（其中Ac代表乙酰基）。
3、根据权利要求1制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法，其中该化合物的化学式表示如下：
Figure 88101146_IMG5
（其中Ac代表乙酰基）。
4、根据权利要求1的制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法，其中该化合物的化学式表示如下：
Figure 88101146_IMG6
（其中Ac代表乙酰基）。
5、根据权利要求1制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法，其中该化合物的化学式表示如下：
（其中Ac代表乙酰基）。
6、根据权利要求1的制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法，其中该化合物的化学式表示如下：
Figure 88101146_IMG8
（其中Ac代表乙酰基）。
7、改进权利要求1的制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法，其中该化合物的化学式表示如下：
Figure 88101146_IMG9
（其中Ac代表乙酰基）。
8、根据权利要求1制备N-乙酰基-3-氟-神经氨酸衍生物的方法，其中该化合物的化学式表示如下：
Figure 88101146_IMG10
（其中Ac代表乙酰基）。
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