HU200466B - Process for producing n-acetyl-3-fluoroneuraminic acid derivatives - Google Patents

Process for producing n-acetyl-3-fluoroneuraminic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU200466B
HU200466B HU881105A HU110588A HU200466B HU 200466 B HU200466 B HU 200466B HU 881105 A HU881105 A HU 881105A HU 110588 A HU110588 A HU 110588A HU 200466 B HU200466 B HU 200466B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acetyl
acetamido
erythro
fluoro
gluco
Prior art date
Application number
HU881105A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47302A (en
Inventor
Hiroshi Ohrui
Hiroshi Meguro
Tatsuo Ido
Original Assignee
Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanto Ishi Pharma Co Ltd filed Critical Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Publication of HUT47302A publication Critical patent/HUT47302A/hu
Publication of HU200466B publication Critical patent/HU200466B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-acetil-3-fluor-neuraminsav-származékok előállítására.
Ismeretes, hogy a neuraminsav-származékok, mint például az N-acetil-neuraminsav, azaz a sziálsav-származékok az állatvilágban vagy bizonyos baktériumok sejtfelületén szialo-komplex (glikoprotein, glikolitid, oligoszaccharidok és poliszaccharidok) formájában fordulnak elő.
Az utóbbi években kiderült, hogy a fenti sziálsav-származékok farmakológiai szempontból fontosak, így szerepet játszanak az idegi működésben, a rák, gyulladások, immunitás, vírusfertőzések, differenciálódás és a hormon receptorok működése területén, így figyelmet érdemelnek mint a sejt felületén elhelyezkedő különösen aktív molekulák.
Ami a sziálsav-származék funkcióját az előbb említett sziálsav-komplexekben illeti, bár számos elméletet felállítottak, bizonyos pontok tisztázatlanok, és a találgatás tárgyát képezik.
Annak érdekében, hogy a szerepét meg lehessen vizsgálni, fontossá vált, hogy a sziálsav-származékokat szintetizáljuk.
A neuraminsav N-acetil-származékai, amelyek a fenti sziálsav alapszerkezetét képezik, természetes anyagokból nyerhetők. Ezeknek 2-helyzetben fluorozott származékai előállíthatók a Μ. N. Shana and R. Eby., Carbohydr. Rés., /27 p. 201 (1984) helyen ismertetett módszerrel, a 9-helyzetben fluorozott származékai pedig a M. Sharma and W. Koryntnyl, J. Carbohydr. Chem., /, p. 331 (1982-1983) helyen ismertetett módszerrel.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű N-acetil-3-fluor-neuraminsav-származékok előállítására. A képletben
R* jelentése fluoratom, hidroxil- vagy -OCOCH3 képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű alkil-5-acetamid-2,6-anhidro-4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridezoxy-D-glicero-D-galakto-2-enoát ahol R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és Ac jelentése acetilcsoport - ecetsavas vagy diklór-metános oldatát fluort tartalmazó inért gázzal vagy acetil-hipofluorittal reagáltatjuk. Az acetil-hipofluoritot úgy nyerjük, hogy fluort tartalmazó inért gázt vezetünk át ecetsav és valamilyen acetát, például kálium-acetát elegyén.
A (II) általános képletű vegyületeket például az The 9th Saccharide Sympodium Lecture Summary, p. Bl 1 (1986) helyen ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
Fluort tartalmazó inért gázként alkalmazhatunk 1-2 % fluort tartalmazó argont. Ha ezt a gázt a (II) általános képletű vegyület ecetsavas vagy diklór-metános oldatán 7 °C körüli hőmérsékleten 1-2 óra hosszat vezetjük át, olyan difluorozott terméket kapunk, amelyben a fluoratomok 2- és 3-helyzetben addíciálódnak cisz-konfigurációban. Ugyanakkor melléktermékként 2 monofluorozott terméket is kapunk, ahol a 2- és 3-helyzetben fluoratom, illetőleg -OCOCH3 képletű csoport helyezkedik el, cisz- és transz-konfigurációban.
A kapott terméket a fenti reakcióelegyből úgy választjuk el és tisztítjuk, hogy az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és éter elegyét használjuk, majd átkristályosítást végzünk. A termékek molekuláris szerkezetét, valamint sztereoszerkezetét ·Η, i3C és 19F NMR spektrum és optikai forgatóképesség alapján határozzuk meg.
A fenti addíciós reakció acetil-hipofluorittal is végrehajtható.
Az acetil-hipofluoritot úgy készítjük, hogy 1-2 % fluort tartalmazó argont vezetünk át acetát, például kálium-acetát és ecetsav elegyéből álló tölteten. Amikor az így kapott acetil-hipofluoritot a (Π) általános képletű vegyület ecetsavas vagy diklór-metános oldatán szobahőmérsékleten, 1-2 óra hosszat átvezetjük, fő termékként olyan monofluorozott terméket kapunk, amelyben 2- és 3-helyzetben -OCOCH3 és fluoratom helyezkedik el, cisz-konfigurációban.
Ugyanakkor a difluorozott termék, amelyben a fluoratomok 2- és 3-helyzetben cisz-konfigurációban vannak, szintén képződik. Feltételezhető, hogy ez a difluorozott termék a fenti, acetátot és ecetsavat tartalmazó elegyen átvezetett, el nem reagált fluor addíciójával jön létre.
A kapott reakcióelegy feldolgozását és tisztítását az említett szilikagéles oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük.
A monofluorozott termék molekulájának szerkezetét, beleértve a sztereoszerkezetet is, *H, 13C és 19F NMR spektrum és optikai forgatóképesség alapján határozzuk meg.
A fenti módon kapott difluorozott termék dezacetilezésével N-acetil-2,3-difluor-neuraminsav-észtert, majd ennek hidrolízisével N-acetil-2,3-difIuor-neuraminsavat kapunk.
Ugyanígy a fenti monofluorozott termék dezacetilezésével N-acetil-3-fluor-neuraminsav-észtert, majd ennek hidrolízisével N-acetil-3-fluor-neuraminsavat kapunk.
A találmány értelmében kiinduló anyagként alkil-5-acetamido-2,6-anhidro-4,7,8,9-tetra-0-acetil-2,3,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-2-enoátot használunk, és ezt fluorral vagy acetil-hipofluorittal reagáltatjuk, így az új N-acetil-3-fluor-neuraminsav-származékokat kapjuk, amelybe a fluoratomot sztereoszelektíven, rövid idő alatt jó kitermeléssel visszük be.
A kapott termék nem csak az élő szervezetben jelenlevő sziálsav hatásmechanizmusának tisztázására használható, hanem vírusellenes szerként, fogamzásgátlóként és immunadjuvátorként is.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
2,3 g (4,8 mmól) (Ha) képletű metil-5-acetamido-2,6-anhidro- 4,7,8,9-tetra-0-acetil-2,3,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-2-enoát 25 ml ecetsavval készült 7 °C-os oldatába 2 óra hosszat 1,7 % (6,1 mmól) fluort tartalmazó argongázt vezetünk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 2,5 g szirupszerű terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon (Merck Co., „G 60”, 250 g) kromatografálunk, eluálószerként etil-acetát és éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd diklór-metán és izopropil-21
HU 200466 Β
-éter elegyéből átkristályositjuk, így a következő 3 terméket kapjuk:
(1) 900 mg, 36 % (1) képletű metil-5-acetamido4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridezoxi-2,3-difluor-D-eritro^-L-glüko-2-nonulozonát.
(Kitermelés: 900 mg, 36 %)
Fizikai adatok:
Op.: 92 ’C.
[α]ο2θ -48,12’ (C= 0,55, kloroform).
Elemanalízis: C20H27N1O12F2 számított: C: 46,97; H: 5,32; N: 2,73.
talált: C: 47,00; H: 5,37; N: 3,00.
’H-NMR δ (CDC13)
5,00 (H-3, J3,4 = 9,85 Hz)
5.39 (H-4, J4,5 = 10,26 Hz)
4.40 (H-5, J5,6 = 10,66 Hz)
4,27 (H-6, J6,7 = 2,38 Hz)
5,39 (H-7, J7.8 = 8,06 Hz)
5,16 (H-8, Js,9 = 5,68 Hz, Js,9’ = 2,71 Hz)
4,01, 4,32 (H-9, H-9’, J9.91 = 12,55 Hz)
5,49 (NH, Jnh,5 = 10,20 Hz)
3.91 (COOCH3)
1.91 (NCOCH3)
2,05, 2,10, 2,11, 2,13 (OAc).
(2) 190 mg, kitermelés 7 % (2) képletű metil-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetil-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-p-L-glüko-2-nonulozonát.
Fizikai adatok:
Op.: 119 ’C.
[a]D 20 -56,5’ (C = 0,21, CHCI3).
Elemanalízis: C22H30NO14F számított: C: 47,91; H: 5,48; N:2,53.
talált: C: 48,10; H: 5,35; N: 2,30.
’H-NMR δ (CDC13)
4,62 (H-3, J3.4 = 9,60 Hz)
5,48 (H-4, J4,5 = 10,05 Hz)
4,24 (H-5, J5.6 = 10,54 Hz)
4,11 (H-6, Jő,7 = 2,29 Hz)
5,35 (H-7, J7,8 = 4,66 Hz)
5,02 (H-8, J8.9 = 6,69 Hz, J8,9’ = 2,44 Hz)
4,14, 4,51 (H-9, H-9’, J9,9’ = 12,46 Hz)
5,58 (NH, Jnh,5 = 10,08 Hz)
3,85 (COOCH3)
1,89 (NCOCH3)
2,04, 2,06, 2,10, 2,15, 2,24 (OAc).
(3) 30 mg kitermelés 7 % (3) képletű metil-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-.acetil-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-manno-2-nonulozonát.
Fizikai adatok:
Op.: 194 ‘C.
[<x]d20 -24,5’ (C= 0,19, kloroform).
Elemanalízis: C22H30NO14F számított: C: 47,91; H: 5,48; N: 2,53.
talált; C: 47,85; H: 5,53; N: 2.55.
’H-NMR δ (CDQ3)
4,94 (H-3, J3,4 = 2,57 Hz)
5,50 (H-4, J4,5 = 10,68 Hz)
4,14 (H-5, J5,6 = 10,61 Hz)
4,25 (H-6, J6,7 = 1,84 Hz)
5,35 (H-7, J7,8 = 5,13 Hz)
5,13 (H-8, Js,9 = 6,60 Hz, Js,9’ = 2,20 Hz)
4,57 (H-9, H-9’, J9.9’ = 12,46 Hz)
5,43 (NH, Jnh.5 = 8,79 Hz)
3,84 (COOCH3)
1,92 (NCOCH3)
2,04, 2,05, 2,11, 2,17, 2,18 (OAc).
2. példa
Acetii-hipofluoritot (AcOF) állítunk elő úgy, hogy 13 % (10 mmól) fluort tartalmazó argongázt vezetünk át kálium-acetát és ecetsav elegyén. Ezt átvezetjük 480 mg (1,0 mmól) metil-5-acetamido-2,6-anhidro-4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-2-enoát 10 ml ecetsavval készült oldatán 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd az oldószert 60 ’C-on, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 520 mg szirupszerű terméket kapunk. A terméket szilikagél oszlopon (Merck Co., „G 60”, 60 g) kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd diklór-metán és izopropil éter elegyéből átkristályositjuk, így az 1. példa szerinti termékeket kapjuk:
(1) metil-5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridezoxi-2,3-difluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonát.
Kitermelés: 40 mg, 7,7 % és (2) metil-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetil-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-|3-L-glüko-2-nonulozonát.
Kitermelés: 190 mg, 34 %.
3. példa mg (0,098 mmól), az 1. vagy 2. példa szerint kapott metil-5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-aeetil-2,3,5-tridezoxi-2,3-difluor-D-eritro-3-L-glüko-2-nonulozonát 3 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadjuk 2 mmól nátrium-metoxid 1 ml metanollal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez kis fölöslegben Dowex 50 (H+) gyantát adunk, és az elegyet keverjük. A gyantát leszűrjük, és 5 ml metanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és metanol, etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályositjuk, így 26 mg (77 %) (4) képletű terméket kapunk.
(4) metil-5-acetamido-2,3,5-tridezoxt-2,3-difluor-D-eritro-p-L-gIüko-2-nonulozonát.
Fizikai adatok:
Olvadáspont: 227 ’C.
[cc]d20 -49,79’ (C=l,45, H2O)
Elemanallzis: C12H19NO8F2 számított: C: 41,98; H: 5,57; N:4,08.
talált: C: 42,11; H: 5,63; N:4,38.
'H-NMR δ (D2O)
4,88 (H-3, J3.4 = 8,98 Hz)
HU 200466 Β
4,18-4,26 (3H, H-4, H-5, H-6)
3,58 (H-7, J6,7 = 0 Hz)
3,73 (H-8, J7,8 = 9,16 Hz, J«,9 = 3,30 Hz,
Í8.9’ = 6,05 Hz)
3,63, 3,81 (H-9, H-9’, J9.9’ = 11,91 Hz)
2,06 (NCOCH3)
3,95 (COOCH3).
4. példa
1-2 % 0,5 n nátrium-hidroxid vizes oldatát tartalmazó 8 ml vízmentes metanolhoz hozzáadunk 250 mg (0,49 mmól) metil-5-acetamido-4,7,8,9-tetra-0-acetil-2,3,5-tridezoxi-2,3-difluor-D-eritro-|3-L-glüko-2-nonulozonátot, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 2 mmól nátrium-metoxidot tartalmazó 1 ml metanolt, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután kis fölöslegben Dowex 50 (H+) gyantát adunk, és az elegyet keverjük. A gyantát leszűrjük, és 10 ml vízzel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldathoz kis mennyiségű aktív szenet adunk, és az elegyet keverjük. Az aktívszenet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban megszárítjuk, így 128 mg (76 %) (5) képletű terméket kapunk.
(5) 5-acetamido-2,3,5-tridezoxi-2,3-difluor-D-eritro-p-L-glüko-2-nonulozonsav.
Fizikai adatok:
Op.: 206 C.
[a]D 20 -45,2“ (C = 2,22, H2O)
Elemanalízis: C11H17NO8E2 számított: C: 40,12; H: 5,20; N:4,25.
talált: C: 40,23; H:5,ll; N:4,16.
'H-NMR Ő (D2O)
4,80 (H-3, J3,4 = 8,79 Hz)
4,12-4,23 (3H, H-4, H-5, H-6)
3,55 (H-7, J6,7 = 0,74 Hz)
3,75 (H-8, J?,8 = 8,66 Hz, J8,9 = 5,87 Hz,
Í8.9’ = 2,75 Hz)
3,63, 3,82 (H-9, H-9’, J9,9' = 11,73 Hz).
2,06 (NCOCH3).
5. példa
A 3. példa szerinti módon, kiinduló anyagként 55 mg, az 1. vagy 2. példa szerint kapott, (2) képletű metil-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetil-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonátot használva a (6) képletű terméket kapjuk.
(6) metil-5-acetamido-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-p-L-glüko-2-nonulozonát.
Fizikai adatok:
Op.: 209 °C (metanol, etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítva).
[oc]d20 -41,14“ (C = 0,86, H2O)
Elemanalízis: C12H20NO9F számított: C: 42,23; H: 5,9; N:4.1.
talált: C: 42,37; H: 6,0; N:4.3.
’H-NMR δ (D2O)
4,75 (H-3, J3,4 = 8,98 Hz)
4,09-4,18 (3H, H-4, H-5, H-6)
3,56 (H-7, Je.7 = 140 Hz)
3.71 (H-8, Í7.8 = 8,79 Hz, Jg,9 = 6,05 Hz,
J8,9’ = 3,43 Hz)
3,63, 3,8 (H-9, H-9’, J9>9’ = 11,9 Hz)
2,06 (NCOCH3)
3,91 (COOCH3).
6. példa % In nátrium-hidroxid vizes oldatát tartalmazó 1 ml metanolhoz hozzáadunk 20 mg (0,036 mmól), az 1. vagy 2. példa szerinti módon előállított (2) képletű metil-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetil-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a 4. példa szerinti módon 9 mg (76 %) (7) képletű terméket kapunk.
(7) 5-acetamido-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonsav.
Fizikai adatok:
Op.: 205 C.
[a]D20 -40,02“ (C = 0,86, H2O)
Elemanalízis: C11H18NO9F számított: C: 40,37; H: 5,54; N: 4,27.
talált: C: 40,07; H:5,51; N:4,21.
’H-NMR δ (Ü2O)
4.71 (H-3, J3.4 = 8,42 Hz)
4,10-4,15 (3H, H-4, H-5, H-6)
3,54 (H-7, J6.7 = 0 Hz)
3,73 (H-8, J?8 = 8,79 Hz, Js,9 = 6.05 Hz,
J8,9’ = 2,75 Hz)
3,63, 3,83 (H-9, H-9’, J9,9’ = 11,91 Hz).
2,06 (NCOCH3).
A találmány szerinti vegyületek szialidáz-gátló aktivitása
10.10“3 egység/ml szialidáz enzimet tartalmazó kémcsövekbe bemérünk 100 μΐ 0,6 mmól/1 koncentrációjú (ΙΠ) képletű 4-metil-umbelliferil-N-acetil-neuraminsavat (4-MU-Neu Ac, Nakarai Kagaku K.K., Japán gyártmánya) és 100 μΐ 200 mmól/1 koncentrációjú nátrium-acetát puffért (pH=4,2), továbbá 100 μΐ 1-100 pmól/l koncentrációjú N-acetil-3-fluor-neuraminsav oldatokat [(7) képletű vegyület, 6. példa terméke], és 15 percig 37 “C-os vízfürdőben tartjuk.
(A szialidáz enzim Arthrobacter ureafaciens baktériumból nyert termék, Nakaraki Kagaku K.K., Japán gyártmánya). A reakciót ezután 3,6 ml 200 mmól/1 koncentrációjú glicin-nátrium-hidroxid puffer-oldattal (pH=10,4) leállítjuk,
A felszabadult sziálsav mennyiségét a 360 nm és 440 nm hullámhossznál spektrofotométerrel (Hitachi Ltd., Japán) mért fluoreszencia intenzitásból a 4-metil-umbelliferon koncentrációjából számoltuk.
A szalidáz gátlásának arányát a következő képlet alapján számoltuk:
HU 200466 Β felszabadult sziálsav mennyisége a (7) képletű vegyület jelenlétében
Gátlás (%) = 1---x 100 felszabadult sziálsav mennyisége a (7) képletű vegyület jelenléte nélkül
Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze. A táblázat adataiból látható, hogy a (7) képletű vegyület különösen gátolja a szialidáz aktivitását.
1. táblázat
Arthrobacter ureavaciensből nyert szialidáz gátlása
(7) képletű felszabadult Nue Ac gátlás (%)
vegyület (nmól/1) (nanomól)
- 27,3 —
0,1 4,9 82,0
0,001 14,0 48,9
0,0001 23,0 14,3
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű N-acetil-3-fluor-neuraminsav-származékok előállítására, ahol
R1 jelentése fluoratom, hidroxil- vagy -OCOCH3 képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy ecetsav és alkálifém-acetát elegyén fluort tartalmazó semleges gázt vezetünk át, a kapott acetil-hipofluoritot tartalmazó semleges gázzal vagy fluort tartalmazó semleges gázzal, adott esetben ecetsav jelenlétében egy (II) általános képletű aIkil-5-acetamido-2,6-anhidro-4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-2-enonátot, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Ac jelentése acetilcsoport, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletú vegyületeket, ahol R3 jelentése acetilcsoport és R1 jelentése acetiloxicsopoit, dezacetilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (!) képletű metil-5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridezoxi-2,
3-difIuor-D-eritro-3-L-glüko-2-nonulozonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
3. Az t. igénypont szerinti eljárás a (2) képletű metil-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetil-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (3) képletű metil-5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetil-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-manno-2-nonulozonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (4) képletű metil-5-acetamido-2,3,5-tridezoxi-2,3-difluor-D-eritro-p-L-glüko-2-nonulozonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (5) képletű 5-acetamido-2,3,5-tridezoxi-2,3-difluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (6) képletű metil-5-acetamido-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (7) képletű 5-acetamido-3,5-didezoxi-3-fluor-D-eritro-P-L-glüko-2-nonulozonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
HU881105A 1987-03-06 1988-03-07 Process for producing n-acetyl-3-fluoroneuraminic acid derivatives HU200466B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62052358A JP2573594B2 (ja) 1987-03-06 1987-03-06 Ｎーアセチルー３ーフルオローノイラミン酸誘導体およびその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47302A HUT47302A (en) 1989-02-28
HU200466B true HU200466B (en) 1990-06-28

Family

ID=12912583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881105A HU200466B (en) 1987-03-06 1988-03-07 Process for producing n-acetyl-3-fluoroneuraminic acid derivatives

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0281067B1 (hu)
JP (1) JP2573594B2 (hu)
KR (1) KR960011581B1 (hu)
CN (1) CN88101146A (hu)
AT (1) ATE75479T1 (hu)
AU (1) AU601552B2 (hu)
CA (1) CA1314877C (hu)
DE (1) DE3870485D1 (hu)
DK (1) DK106888A (hu)
ES (1) ES2038224T3 (hu)
FI (1) FI881032A (hu)
HU (1) HU200466B (hu)
IL (1) IL85635A (hu)
NO (1) NO168588C (hu)
NZ (1) NZ223681A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01287029A (ja) * 1988-05-13 1989-11-17 Mect Corp 新規抗ウィルス剤
WO1995032955A1 (fr) * 1994-05-27 1995-12-07 Daikin Industries, Ltd. Acide 7-fluoro-2, 3-didehydrosialique et intermediaire pour la synthese de cet acide
WO1998011083A1 (fr) * 1996-09-10 1998-03-19 Daikin Industries, Ltd. Acides sialiques 2,7-dideoxy-7-fluoro- 2, 3-didehydro a quadruple substitution
CA2880701A1 (en) * 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3249916C2 (hu) * 1981-05-22 1992-04-02 Mect Corp., Tokio/Tokyo, Jp
JPS6168418A (ja) * 1984-09-11 1986-04-08 Kanto Ishi Pharma Co Ltd 去痰薬

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63218688A (ja) 1988-09-12
KR880011188A (ko) 1988-10-27
EP0281067A2 (en) 1988-09-07
NZ223681A (en) 1989-10-27
ES2038224T3 (es) 1993-07-16
HUT47302A (en) 1989-02-28
FI881032A0 (fi) 1988-03-04
CN88101146A (zh) 1988-09-21
KR960011581B1 (ko) 1996-08-24
NO168588B (no) 1991-12-02
NO880971L (no) 1988-09-07
DK106888D0 (da) 1988-02-29
DE3870485D1 (de) 1992-06-04
FI881032A (fi) 1988-09-07
DK106888A (da) 1988-09-07
AU1268988A (en) 1988-09-08
JP2573594B2 (ja) 1997-01-22
NO880971D0 (no) 1988-03-04
EP0281067B1 (en) 1992-04-29
CA1314877C (en) 1993-03-23
IL85635A0 (en) 1988-08-31
AU601552B2 (en) 1990-09-13
ATE75479T1 (de) 1992-05-15
NO168588C (no) 1992-03-11
EP0281067A3 (en) 1988-12-14
IL85635A (en) 1992-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0341735B1 (en) N-acetyl-3-fluoroneuraminic acid as antiviral drug
US4797477A (en) Process for preparing sialic acid derivatives
EP2335706B1 (en) Preparation of thioarabinofuranosyl compounds
EP0711766B1 (en) 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof
US5792842A (en) Ganglioside GM3 derivative having fluorine atom at 9-position of sialic acid and intermediates therefor
HU200466B (en) Process for producing n-acetyl-3-fluoroneuraminic acid derivatives
Tamura et al. Synthesis of chondroitin sulfate E hexasaccharide in the repeating region by an effective elongation strategy toward longer chondroitin oligosaccharide
US4438107A (en) Aminoglycosides and use thereof
Ikeda et al. Synthesis of sialic acid-containing nucleotide sugars: CMP-sialic acid analogs
Kanie et al. Stereoselective Synthesis of 5′-S-(5-Acetamido-3, 5-dideoxy-D-glycero-α-and-β-D-Galacto-2-nonulopyranosylonic Acid)-5′-thio Cytidixe
Ogawa et al. Synthesis and enzyme-inhibitory activity of methyl acarviosin analogues having the α-manno configuration
Hasegawa et al. Synthetic studies on sialoglycoconjugates 17: Synthesis of 4-O-, 9-O-, and 4, 9-di-O-acetyl-N-acetylneuraminic acids and their derivatives
Pelyvás et al. Synthesis of D-ristosamine and its derivatives
CA2213256C (en) Fluorine-substituted ganglioside gm3 derivative and intermediates therefor
IKEDA et al. Lipid A and Related Compounds. XXVI. Syntheses of Biologically Active Penta-O-acetyl-N-glycoloylneuraminyl-and Penta-O-acetyl-3-deoxy-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonic Acid-(α2→ 6)-D-glucosamine-4-phosphate Analogs of Lipid A
JP2018199706A (ja) 糖鎖化合物および糖鎖化合物の製造方法
JP2696524B2 (ja) ガングリオシドｇｍ▲下３▼の新規合成法
Jeroncic et al. Synthesis of crystalline derivatives of 3-deoxy-d-gluco-heptofuranose
US4418059A (en) Nucleoside ester compositions
Kaji et al. A Novel, Readily Accessible Lactosaminyl Donor: N-Trichloroethoxycarbonyl-hexa-O-benzoyl-. BETA.-D-lactosaminyl Fluoride.
JP5438998B2 (ja) 新規糖鎖プライマーとその利用
JPH0560474B2 (hu)
Sznaidman et al. Synthesis of 5-O-methyl-d-galactofuranose
Carter A New Synthetic Pathway towards Legionaminic Acid
JPH07107074B2 (ja) ＮｅｕＡｃα２→９ＮｅｕＡｃ糖供与体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee