KR960011581B1 - N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
N-아세틸뉴라민산 등의 뉴라민 유도체(예 : 시알산 유도체)가 동물계에서 또는 몇몇 세균의 세포 표면상에서 시알로-복합체(글리코프레테인, 글리코리피드, 올리고당류 및 다당류)로서 존재한다는 사실은 공지되어 있다.
최근에, 상기한 시알산 유도체는 신경기능, 암, 염증, 면역, 바이러스 감염, 분화 및 호르몬 수용체 등의 의학 및 약제학 분야에서 중요한 화합물로 간주되고 있으며, 세포표면상에 위치하고 있는 고유한 활성 분자로서 관심을 끌고 있다.
그러나 상기에서 언급한 시알산 복합체에서 작용하는 시알산 유도체의 기능에 대하여 많은 이론이 제안되어 있지만, 여전히 불분명한 점이 남아 있으며, 이들은 여전히 추측물질로 남아 있는 상태이다.
따라서, 시알산 유도체의 역할을 분석하기 위해서는 시알산 유도체를 합성하는 것이 중요한 것으로 간주되고 있다.
상기한 시알산의 기본구조가 되는 뉴라민산의 N-아세틸 유도체는 천연 물질로부터 수득할 수 있다. 이의 불소화 유도체에 대하여, 불소가 2-위치에 도입되거나[참조 : M. Sharma 및 R. Eby, Carbchydr. Res., Vo. 127, P. 201(1984)] 9-위치에 도입된[참조 : M. N. Shana 및 W. Kcrytnyl, J. Chabchydr. Chem., Vol. 1, P. 331(1982-1983)] 불소화 유도체는 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 다음 일반식(I)의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제공하는 것이다 :
Figure kpo00001
(상기 식에서, R1은 불소원자, 히드록실 그룹 또는 -OCOCH3이고; R2는 수소 또는 저급 알킬 그룹이고 ; R3는 수소 또는 아세틸 그룹이다.)
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 일반식(I)의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 유용한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기한 목적과 다른 목적 및 신규한 특성은 다음의 상세한 기술과 실시예로 더욱 명백하게 될 것이다.
상기한 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체는 다음 일반식(II)의 알킬 5-아세트아미도-2,6-안하이드로-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노네이트의 아세트산 용액 또는 디클로로메탄 용액에 (1) 불소를 함유하는 불활성 기체 또는 (2) 불소를 함유하는 불활성 기체를 아세트산/아세테이트(예 : 칼륨 아세테이트)의 혼합물에 통과시켜 수득한 아세틸하이포플루오라이트 중의 하나를 통과시킴으로써 첨가반응을 수행하여 합성할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서, R4는 저급 알킬 그룹이고, Ac는 아세틸 그룹이다.
상기한 일반식(II)의 화합물은, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있는 방법으로 수득할 수 있다[참조 : The 9th Saccharids Symposium Lecture Summary, P. Bll(1986)].
불소를 함유하는 불활성 기체로서는 1 내지 2%의 불소를 함유하는 아르곤을 사용할 수 있으며, 이것을 7℃의 저온에서 1 내지 2시간 동안 상기한 일반식(II)의 화합물의 아세트산 용액 또는 디클로로메탄 용액에 통과시키는 경우, 불소원자가 2- 및 3- 위치에서 시스-배열로 첨가된 디플루오로화 물질이 주요생성물로서 생성된다. 이때, -OCOCH3-및 불소원자가 각각 2-위치 및 3-위치에서 시스-배열 및 트란스-배열로 첨가된 두 종류의 모노플루오르화 물질이 동시에 형성된다.
상기한 반응 혼합물로부터 생성물을 분리하고 정제하기 위해서는, 용매를 감압하에 증발시킨 후, 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 잔사를 전개하고, 에틸 아세테이트/에테르 혼합 용액 등으로 용출시킨 다음, 재결정화를 수행한다. 각각의 생성물의 입체구조를 포함하는 분자구조는1H,13C 및19F 핵자기공명분광법과 선광성으로측정한다.
또한, 상기한 첨가반응은 아세틸하이포플루오라이트를 사용하여 수행한다.
이러한 아세틸하이포플루오라이트는 1 내지 2%의 불소를 함유하는 아르곤을 아세트산과 아세테이트(예 : 칼륨 아세테이트)의 혼합물로 이루어진 카트리지에 통과시켜 제조한 것을 사용한다. 이것을 실온에서 1 내지 2시간 동안 상기한 일반식(II)의 화합물의 아세트산 수용액 또는 디클로로메탄 용액을 통과시키는 경우, -OCOCH3및 불소원자가 각각 2-위치 및 3-위치에서 시스-배열로 첨가하는 모노플루오르화 물질을 주생성물로서 수득할 수 있다.
이때, 불소원자가 2- 및 3-위치에 시스-배열로 결합되어 있는 디플루오르화 물질이 동시에 형성된다. 이러한 디플루오르화 물질은 아세테이트와 아세트산의 상기한 혼합물로 이루어진 카트리지를 통과시켜 미반응 불소를 첨가함으로써 형성되는 것으로 추정할 수 있다.
상기에서 언급한 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피법을 이용하여, 상기한 반응 혼합물로부터 생성물을 분리 및 정제할 수 있다.
모노플루오르화 물질의 입체구조를 포함하는 분자구조는1H,13C 및19F 핵자기공명분광법과 선광성으로 측정한다.
이어서, 다음 실시예에서 상세하게 기술하는 방법으로 상기한 디플루오르화 물질을 탈아세틸화하여 N-아세틸-2,3-디플루오로-뉴라민산 에스테르를 수득한 다음, 이를 탈에스테르화하여 N-아세틸-2,3-디플루오로-뉴라민산을 수득할 수 있다.
동일한 방법으로, 상기한 모노플루오르화 물질을 탈아세틸화하여 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 에스테르를 수득한 다음, 이를 탈에스테르화하여 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산을 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 알킬 5-아세트아미드-2,6-안하이드로-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노네이트를 출발물질로서 사용하고 이를 불소 또는 아세틸하이포플루오라이트와 반응시킴으로써 불소원자를 단시간에 입체선택적으로 혼입되어 있는 신규한 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 우수한 수율로 수득할 수 있다.
이러한 유도체는 생체내에서 시알산의 작용과 메카니즘을 해결하는데 유용할 뿐만 아니라 항바이러스제, 경구피임약, 면역 조절제 등으로 사용할 수 있다.
이후에 본 발명은 언급한 실시예로 상세하게 기술하지만, 본 발명은 이러한 실시예로 한정되지는 않는다.
[실시예 1]
아세트산 용액(7℃) 25ml에 용해된 다음 일반식(IIa)의 메틸 5-아세트아미도-2,6-안하이드로-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노네이트 2.3g(4.8mmole)에 1.7%의 F2(6.1mmole)를 함유하는 아르곤 기체를 2시간 동안 통과시킨 후, 감압하에 용매를 증류시켜 시럽 2.5g을 수득한다.
Figure kpo00003
시럽을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(Nerck Co. 제조 G 60, 250g)로 전개시키고, 에틸 아세테이트/에테르 3/1(V/V)로 이루어진 혼합 용매로 용출시킨 다음, 디클로로메탄/이소프로필 에테르로 이루어진 혼합 용매로부터 재결정화하여 다음의 세가지 생성물을 수득한다.
(1) 메틸 5-아세트아미도-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-2,3-디플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트
[분자구조]
Figure kpo00004
(수득량 : 900mg; 수율 : 36%)
[물리적 성질]
융점 : 92℃
[α]D 20-48.12°(C=0.55, 클로로포름)
C20H27N, O12F2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 46.97, H; 5.32, N; 2.73.
실측치(%) : C; 47.00, H; 5.37, N; 3.00.
1H-NMR δ(CDCl3) 5.00(H-3,J3,4=9.85Hz), 5.39(H-4,J,4,5=10.26Hz), 4.40(H-5,J5,6=10.66Hz), 4.27(H-6,J6,7=2.38Hz), 5.39(H-7,J7,8=8.06Hz), 5.16(H-8,J8,9=5.68Hz,J8,9=2.71Hz), 4.01, 4.32(H-9,H-9',J9,9=12.55Hz), 5.49(NH,JNH,5=10.20Hz), 3.91(COOCH3), 1.91(NCOCH3), 2.05, 2.10, 2.11, 2.13(OAc).
(2) 메틸 5-아세트아미도-2,4,7,8,9-펜탄-0-아세틸-3,5-디데옥시-3-플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트
[분자구조]
Figure kpo00005
(수득량 : 190mg; 수율 : 7%)
[물리적 성질]
융점 : 119℃
[α]D 20-56.5°(C=0.21,CHCl3)
C22H30NO14F에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 47.91, H; 5.48, N; 2.53.
실측치(%) : C; 48.10, H; 5.35, N; 2.30.
1H-NMR δ(CDCl3) 4.62(H-3,J3,4=9.60Hz), 5.48(H-4,J,4,5=10.05Hz), 4.24(H-5,J5,6=10.54Hz), 4.11(H-6,J6,7=2.29Hz), 5.35(H-7,J7,8=4.66Hz), 5.02(H-8,J8,9=6.69Hz,J8,9=2.44Hz), 4.14, 4.51(H-9,H-9',J9,9=12.46Hz), 5.58(NH,JNH,5=10.08Hz), 3.85(COOCH3), 1.89(NCOCH3), 2.04, 2.06, 2.10, 2.15, 2.24(OAc).
(3) 메틸 5-아세트아미도-2,4,7,8,9-펜타-0-아세틸-3,5-디데옥시-3-플루오로-D-에리트로-β-L-만노-2-노뉴로소네이트
[분자구조]
Figure kpo00006
(수득량 : 30mg; 수율 : 7%)
[물리적 성질]
융점 : 194℃
[α]D 20-24.5°(C=0.19,클로로포름)
C22H30NO14F에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 47.91, H; 5.48, N; 2.53.
실측치(%) : C; 47.85, H; 5.53, N; 2.55.
1H-NMR δ(CDCl3) 4.94(H-3,J3,4=2.57Hz), 5.50(H-4,J,4,5=10.68Hz), 4.14(H-5,J5,6=10.61Hz), 4.25(H-6,J6,7=1.84Hz), 5.35(H-7,J7,8=5.13Hz), 5.13(H-8,J8,9=6.60Hz,J8,9=2.20Hz), 4.57(H-9,H-9',J9,9=12.46Hz), 5.43(NH,JNH,5=8.79Hz), 3.84(COOCH3), 1.92(NCOCH3), 2.04, 2.05, 2.11, 2.17, 2.18(ONc).
[실시예 2]
1.5%의 F2(10mmole)를 함유하는 아르곤 기체를 칼슘 아세테이트/아세트산의 혼합물로 이루어진 카트리지에 통과시켜 아세틸하이포플루오라이트(AcOF)를 제조한다. 당해 물질을 실시예 1에서 사용한 아세트산 용액 10ml에 용해된 메틸-5-아세트아미도-2,6-안하이드로-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노네이트 480mg(1.0mmole)에 실온에서 1시간 동안 통과시킨 후, 감압하에 용매를 60℃에서 증류시켜 시럽 520mg을 수득한다.
시럽을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(Merck Co. 제조 G 60, 60g)로 전개시키고, 에틸 아세테이트/에테르로 이루어진 혼합용액으로 용출시킨 다음, 디클로로메탄/이소프로필 에테르의 혼합 용액으로부터 재결정화하여 상기의 실시예 1에서 기술한 바와 같이 동일한 생성물을 수득한다 :
(1) 메틸 5-아세트아미도-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-2,3-디플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트(수득량 : 40mg; 수율 : 7.7%) 및
(2) 메틸 5-아세트아미도-2,4,7,8,9-펜타-0-아세틸-3,5-디데옥시-3-플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트(수득량 = 190mg; 수율 = 34%)를 수득할 수 있다.
[실시예 3]
상기에서 언급한 실시예 1 또는 2에서 수득한 (1) 메틸 5-아세트아미도-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-2,3-디플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트 50mg(0.098mmole)을 함유하는 무수 메탄올 용액(3ml)에 나트륨 메톡사이드(NaOCH3) 2mmole을 함유하는 메탄올 1ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 다우엑스(Dowex) 50[H+] 소과량을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 수지를 여과하고, 메탄올 5ml로 세척한다.
여액을 감압하에 농축시키고, 메탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 다음 생성물(4)을 수득한다(수득량 = 26mg; 수율 = 77%).
(4) 메틸 5-아세트아미도-2,3,5-트리데옥시-2,3-디플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트
[분자구조]
Figure kpo00007
[물리적 성질]
융점 : 227℃
[α]D 20-49.79°(C=1.45,H2O)
C12H19NO8F2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 41.98, H; 5.57, N; 4.08.
실측치(%) : C; 42.11, H; 5.63, N; 4.38.
1H-NMR δ(D2O) 4.88(H-3,J3,4=8.98Hz), 4.18-4.26(3H,H-4,H-5,H-6), 3.58(H-7,J6,7=0Hz), 3.73(H-8,J7,8=9.16Hz,J8,9=3.30Hz,J8,9=6.05Hz), 3.63, 3.81(H-9,H-9',J9,9=11.91Hz), 2.06(NCOCH3), 3.95(COOCH3).
[실시예 4]
1 내지 2%의 0.5N NaCH 수용액을 함유하는 무수 메탄올 용액 8ml에 메틸 5-아세트아미도-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-2,3-디플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트 250mg(0.49mmole)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
당해 반응 혼합물에 나트륨 메톡사이드(NaOCH3) 2mmole을 함유하는 메탄올 1ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 다우엑스 50[H+] 소과량을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 여과한 후, 수지를 물 10ml로 세척한다. 감압하에 여액을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 활성탄 소량을 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 그후, 활성탄을 여과하고, 여액을 진공하에 건조시켜 다음의 생성물(5)을 수득한다(수득량 = 128mg; 수율 = 76%).
(5) 5-아세트아미도-2,3,5-트리데옥시-2,3-디플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로손산
[분자구조]
Figure kpo00008
[물리적 성질]
융점 : 206℃
[α]D 20-45.2°(C=2.22,H2O)
C11H17NO8F2에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 40.12, H; 5.20, N; 4.25.
실측치(%) : C; 40.23, H; 5.11, N; 4.16.
1H-NMR δ(D2O) 4.80(H-3,J3,4=8.79Hz), 4.12-4.23(3H,H-4,H-5,H-6), 3.55(H-7,J6,7=0.74Hz), 3.75(H-8,J7,8=8.66Hz,J8,9=5.87Hz,J8,9=2.75Hz), 3.63, 3.82(H-9,H-9',J9,9=11.73Hz), 2.06(NCOCH3).
[실시예 5]
상기에서 언급한 실시예 1 또는 2에서 수득한 (2) 메틸 5-아세트아미도-2,4,7,8,9-펜타-0-아세틸-3,5-디데옥시-3-플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트 55mg을 사용하여, 상기한 실시예 2에서 기술한 바와 동일한 방법으로 다음의 화합물(6)을 수득한다.
(6) 메틸 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-3-플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트
[물리적 성질]
융점 : 209℃(메탄올/에틸 아세테이트/석유에테르의 혼합 용액으로부터 재결정화)
[α]D 20-41.14°(C=0.86,H2O)
C12H20NO9F에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 42.23, H; 5.9, N; 4.1.
실측치(%) : C; 42.37, H; 6.0, N; 4.3.
1H-NMR δ(D2O) 4.75(H-3,J3,4=8.98Hz), 4.09-4.18(3H,H-4,H-5,H-6), 3.56(H-7,J6,7=1.10Hz), 3.71(H-8,J7,8=8.79Hz,J8,9=6.05Hz,J8,9=3.43Hz), 3.63, 3.8(H-9,H-9',J9,9=11.9Hz), 2.06(NCOCH3), 3.91(COOCH3).
[실시예 6]
20%의 1N NaOH 수용액을 함유하는 메탄올 용액 1ml에 상기에서 언급한 실시예 1 또는 2에서 수득한 (2) 메틸 5-아세트아미도-2,4,7,8,9-펜타-0-아세틸-3,5-디데옥시-3-플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로소네이트 20mg
(0.0.36mmole)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
이어서, 상기한 실시예 4에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 다음의 화합물(7)을 수득할 수 있다(수득량 = 9mg; 수율 = 76%).
(7) 5-아세트아미도-3,5-디데옥시-3-플루오로-D-에리트로-β-L-글루코-2-노뉴로손산
[분자구조]
Figure kpo00009
[물리적 성질]
융점 : 205℃
[α]D 20-40.02°(C=0.86,H2O)
C11H18NO9F에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 40.37, H; 5.54, N; 4.27.
실측치(%) : C; 40.07, H; 5.51, N; 4.21.
1H-NMR δ(D2O) 4.71(H-3,J3,4=8.42Hz), 4.10-4.15(3H,H-4,H-5,H-6), 3.54(H-7,J6,7=0Hz), 3.73(H-8,J7,8=8.79Hz,J8,9=6.05Hz,J8,9=2.75Hz), 3.63, 3.83(H-9,H-9',J9,9=11.91Hz), 2.06(NCOCH3).

Claims (9)

  1. 다음 일반식(I)의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체.
    Figure kpo00010
    상기 식에서, R1은 불소원자, 히드록실 그룹 또는 -OCOCH3이고; R2는 수소 또는 저급 알킬 그룹이고; R3는 수소 또는 아세틸 그룹이다.
  2. 불소를 함유하는 불활성 기체 또는 불소를 함유하는 불활성 기체를 아세트산/아세테이트의 혼합물에 통과시켜 수득한 아세틸하이포플루오라이트를 다음 일반식(II)의 알킬 5-아세트아미도-2,6-안하이드로-4,7,8,9-테트라 -0-아세틸-2,3,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-에노네이트의 용액에 통과시켜 반응시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 처리함을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00011
    상기 식에서, R1은 불소원자, 히드록시 그룹 또는 -OCOCH3이고, R2는 수소 또는 저급 알킬 그룹이고, R3는 수소 또는 아세틸 그룹이며, R4는 저급 알킬 그룹이고, Ac는 아세틸 그룹이다.
  3. 제2항에 있어서, 다음 일반식의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00012
    상기 식에서, Ac는 아세틸 그룹이다.
  4. 제2항에 있어서, 다음 일반식의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, Ac는 아세틸 그룹이다.
  5. 제2항에 있어서, 다음 일반식의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기 식에서, Ac는 아세틸 그룹이다.
  6. 제2항에 있어서, 다음 일반식의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00015
    상기 식에서, Ac는 아세틸 그룹이다.
  7. 제2항에 있어서, 다음 일반식의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기 식에서, Ac는 아세틸 그룹이다.
  8. 제2항에 있어서, 다음 일반식의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00017
    상기 식에서, Ac는 아세틸 그룹이다.
  9. 제2항에 있어서, 다음 일반식의 N-아세틸-3-플루오로-뉴라민산 유도체를 제조하는 방법.:
    Figure kpo00018
    상기 식에서, Ac는 아세틸 그룹이다.
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