CN1021969C - 唾液基脑苷脂类的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结构式如下的新化合物
本发明也提供制备该化合物的方法。

Description

本发明是关于唾液基脑苷脂类的，更具体说来，是关于神经节苷酯神经鞘氨糖脂中含有的唾液基脑苷脂类及其制备方法。
在哺乳动物细胞中发现的糖脂，是神经酰胺和一个或多个糖之间的苷。所说的神经酰胺系脂肪酸以酰胺键连于神经鞘氨醇构成;所说的糖系葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、岩藻糖、唾液酸等。在这些糖苷中，含有唾液酸的称为神经节苷酯。
神经节苷酯主要存在于哺乳动物细胞膜双分子层的外分子层。近来的研究证明，神经节苷酯在接受、识别和答复有关细胞中信息、受体机理、分化、细胞增殖，恶性细胞变态，细胞性状等方面起着重要作用。
在这些化合物中，唾液基脑苷脂GM4大量地含在人脊髓上脑部的灰色物质中，并且被认为是髓磷脂膜的特殊组份。这些酸性糖脂在小动物的红血球、小鼠的肾以及蛋黄中被发现。
但是神经节苷酯糖脂作为细胞膜组份的作用还没有充分研究，并且从生物体中分离和提纯唾液基脑苷脂GM4是非常困难的，因此含有唾液基脑苷脂GM4的唾液基脑苷脂的精密合成对研究神经节苷酯糖脂作为细胞膜组份的作用是必要的。
本发明的目的是提供新的唾液基脑苷脂类及其制备方法以及唾液基脑苷脂GM4的制备方法。
本发明的新唾液基脑苷脂用结构式Ⅰ表示：
Figure 861056914_IMG5
其中R1是氢或乙酰基，R2为-COOR4（R4是氢、钠或甲基），R3为
Figure 861056914_IMG6
（其中，R5为氢或乙酰基、R6为-C（CCl3）＝NH或
Figure 861056914_IMG7
此式中R7是氢或苯甲酰基，R11为含有10到16个碳原子的饱和脂肪烃、R12为含有15到25个碳原子的饱和脂肪烃），或R2为：
Figure 861056914_IMG8
（其中，R5和R6与上面定义同）而R3为-COOR4（R4与上面定义同）
现在对本发明详细说明。
（a）神经酰胺部分的合成
神经节苷酯的神经酰胺部分可用图1b所示的方法制备。化合物（30）可用图1a所示的方法制备〔见日本专利申请59-44913号说明书（日本专利公开号60-190745）〕。
化合物②可通过将卤代烷（例如1-溴-十四烷和三苯基膦）在溶剂（例如二甲苯）存在下加热回流过夜制得。
1，2-0-异亚丙基-α-D-木-戊二醛基-1，4-呋喃糖①与化合物②在正丁基锂催化剂存在下，在溶剂（如四氢呋喃或己烷）中反应生成4-烷基乙烯基衍生物③，该反应适合的反应温度和时间分别为-15℃到25℃和0.5到24小时。
化合物③在无水吡啶中用甲磺酰氯处理、生成3-甲磺酰基衍生物④、该反应适合在0℃到25℃下进行2到24小时。
化合物④在醋酸/水中处理，除去其中的异亚丙基、生成二醇⑤，该反应适合在70到90℃下进行0.5-5小时。
化合物⑤用氧化剂（例如偏高碘化钠）在溶剂（例如乙醇）中处 理，除去二醇部份、然后用还原剂（例如硼氢化钠）处理、得到二醇化合物⑥。该氧化反应在0℃-25℃下进行0.5-24小时，该还原反应在0℃-10℃下进行0.5-2小时。
在催化剂（例如吡啶对甲苯磺酸盐）存在下，化合物⑥与烷基乙烯基醚（例如乙基乙烯基醚）在溶剂（例如二氯甲烷）中反应得到双-烷基乙烯基醚⑦、该反应适合在0℃-30℃下进行0.5-24小时。
化合物⑦在溶剂（例如二甲基甲酰胺）中用叠氮化物（例如叠氮化钠）处理得到化合物⑧，该反应适合在70℃-120℃下进行15小时-6天。
叠氮化物⑧在溶剂（例如乙醇或异丙醇）中用还原剂（例如硼氢化钠或Lindler催化剂/H2）处理得到胺⑨。当使用硼氢化钠时，该反应适合在回流温度下进行1-6天;当利用Lindler催化剂/H2时，该反应适合在0℃-30℃、氢气压力在1-4个大气压下进行2-24小时。
胺⑨在碱性化合物（例如吡啶或二甲基氨基吡啶）存在下与酰基卤反应，得到酰胺（10）或（11）、该反应适合在0℃到30℃下进行0.5到24小时。
或者将胺⑨溶解在二氯甲烷或同类溶剂中，并且在碘化α-氯-1-甲基吡啶、三-正丁基胺等存在下与脂肪酸反应，得到胺（10）或（11）。该反应在惰性气体（例如氩）中，在回流温度下于0.5-13小时可反应完全。
然后，将胺（10）或（11）在溶剂（例如甲醇、二氯甲烷）中与吡啶对甲苯磺酸盐、Amberlite    A-15（商品牌号）等反应，除去保 护基、这样就得到神经酰胺（12）或（31）。
Figure 861056914_IMG10
如此得到的化合物（31）在吡啶中用三苯甲基氯处理，就得到三苯甲基衍生物（32），然后化合物（32）用苯甲酰氯和二甲基氨基吡啶处理，得到三苯甲基-苯甲酰基衍生物（33），尔后，化合物（33）用对甲苯磺酸处理，除去三苯甲基基团，就得到苯甲酰基神经酰胺（34），不用离析化合物（32）和（33），便可得到化合物（34）。
Figure 861056914_IMG11
-｜：OAc基团（Ac乙酰基）
-｜｜：OBn基团（Bn苄基）
（b）唾液酸衍生物（10）和（20）的合成
用于合成本发明的唾液基脑苷脂的唾液酸（10）和（20），可通过将化合物（b）与N-乙酰基神经氨酸乙酸甲酯（化合物E）反应得到。化合物（b）是从苄基半乳糖苷（A）（如图2所示）中得到，化合物（E）则用Kah′s方法合成的。
苄基半乳糖苷（A）在丙酮中形成悬浮液，并在对甲苯磺酸存在下与2，2-二甲氧基丙烷反应而得到3，4-0-异亚丙基衍生物（B），衍生物（B）在NaH存在下，在二甲基甲酰胺中与溴化苄反应，得到三苄基衍生物（C），该衍生物（C）用乙酸溶液处理，除去异亚丙基，而得到化合物（D），化合物（D）和（E）的反应适合在溶剂（例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等类似溶剂）中、在-20-150℃下进行1-120小时，反应中有苷化催化剂（例如Hg（CN）2，HgBr2，分子筛，AgCO3、AgClO4、AgOSO2CF3（CH3）3、COSO2CF3等类催化剂）存在。
（c）唾液基脑苷脂的合成
本发明的唾液基脑苷脂可从唾液酸衍生物（10）和（20）中得到（如图3和4所示）。
唾液酸衍生物（10）与乙酸酐和吡啶进行乙酰化反应而得到化合物（11）。化合物（11）用Pd-C和甲醇处理除去苄基，然后将所得的产物用乙酸酐和吡啶处理发生乙酰化反应得到化合物（12），然后，化合物（12）用NH2NH2ACOH和二甲基甲酰胺处理，得到脱乙酰基化合物（13）。
化合物（13）在溶剂（例如二氯甲烷及同类溶剂）中，在NaH存在下与三氯乙腈反应得到化合物（14）。该反应可在下列条件下进行：温度-10-30℃，最好在冰冷下搅拌1-5小时。
化合物（14）与神经酰胺的苯甲酰基衍生物苯甲酰基神经酰胺（34）反应，在溶剂（例如氯仿或同类溶剂）中，于4A分子筛和BF4，EtO2存在的条件下进行，得到化合物（15）和（16），该反应可在温度-40-40℃下进行0.5-2小时，然后在0-40℃下搅拌2-24小时，化合物（15）和（16）可用硅胶柱色谱分离。
化合物（17）和（18）可通过下述反应得到，将化合物（15）和（16）分别在溶剂（例如甲醇/四氢呋喃等）中用NaOMe处理，必要的话，以上生成物用Amberlist IRC 50或类似物处理。NaOMe处理最好在0-30℃下进行0.5-6小时。
另一方面，唾液酸衍生物在吡啶和乙酸酐的混合物中与4-二甲氧基氨基吡啶发生乙酰化反应得到化合物（21）。化合物（21）用Pd-C和甲醇处理除去其中的苄基得到化合物（22），化合物（22）在 吡啶和乙酸酐的混合物中用4-二甲氧基氨基吡啶处理，发生乙酰化反应得到化合物（23）。化合物（23）在二甲基甲酰胺中用NH2NH2AcOH处理，除去其中的乙酰基、得到化合物（24）。
化合物（24）在溶剂（如二氯乙烷等）中，并在二丁基脲（DBU）存在下，与三氯乙腈反应，得到化合物（25）。该反应可在-10到30℃下，进行30分钟到60小时。
化合物（25）在溶剂（例如氯仿等）中，并在分子筛和三氯化硼，乙醚存在下与神经酰胺的苯甲酰基衍生物（Ⅳ）反应，得到化合物（26），该反应在-10-40℃温度下，最好在0-20℃下搅拌2-5小时，接着在20-40℃温度下搅拌1-24小时。
化合物（26）在溶剂（例如四氢呋喃和甲醇混合物等）中用NaOCH3处理，除去苄基，得到化合物（27），该反应可在0-40℃温度下，搅拌含有化合物（26）的溶液，维持1-24小时。该反应程序可包括在四氢呋喃和甲醇混合物中用H2O附加处理，以及用Amberlite IRC-50中和溶液。
用本发明的方法得到的化合物（14）、（15），（16），（17），（25），（26）和（27）都是新化合物。
Figure 861056914_IMG13
Figure 861056914_IMG14
Figure 861056914_IMG15
本发明的新化合物用来作为一种肿瘤标记，一种对具有分化能力的细胞的鉴别标志，并以此合成中间产物。
现在用下述实施例对本发明进行详细的说明。
参考例1：由化合物（11）制备化合物（12）
658毫克（0.68毫摩尔）化合物（11）溶解在25毫升甲醇中，并用320毫克的10%Pd-C在室温下催化还原24小时。反应之后，过滤反应混合物，除去Pd-C母液于减压下浓缩，得到的残留物（463毫克，98%，Rf0.72，丁醇∶乙醇∶水＝4∶2∶2）溶解在2毫升酸酐和2毫升吡啶混合物中，在室温下搅拌24小时，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱（Wakogel    C-300，35克，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶4）提纯，得到545毫克化合物（12）（收率85%）
〔d〕22 D+7.60（C＝0.96，CHCl3）
Rf＝0.38，乙酸乙酯，高效薄层色谱法
元素分析：
理论值：C    49.69，H    5.77，N    1.70
实验值：C    49.73，H    5.78，N    1.57
核磁共振：（400MHz PPm，CDCl3，TMS）1.71，1H，t，J＝12.5，H-3bax，2.60，1，H，m，H-3be q1.86-2.23 27H，CH3CO，3.86，S，-OCH3α-anomer，3.85S，-OCH3β-anomen 5.38d，J＝8.3 H-laβ6.29 H-1aα d，J＝3.91
参考例2：由化合物（12）制备化合物（13）
452毫克（0.55毫摩尔）化合物（12），溶解在1.0毫升二甲基甲酰胺中，加热到50℃，加入56毫克NH2NH2AcoH搅拌5分钟，反应混合物冷却后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥乙酸乙酯相并浓缩，得到414毫克化合物（13）（收率97%）。Rf＝0.32乙酸乙酯，高效薄层色谱法
实施例1：由化合物（13）制备化合物（14）
156毫克的化合物（13）溶解在1.0毫升二氯甲烷中、并加入116毫克（0.80毫摩尔）三氯乙腈。得到的混合物于冰浴冷却下搅拌加入9.0毫克的NaH（60%油质），然后再搅拌3小时。将反应混合物减压下浓缩，用硅胶柱（Wakogel C-300，10g，乙酸乙酯）提纯，得到84毫克化合物（14）（收率45%）Rf＝0.37，乙酸乙酯
实施例2：由化合物（14）制备化合物（15）和（16）
用图1a和1b所示方法制备的62毫克（0.067毫摩尔）的化合物（14）和51毫克（0.067毫摩尔）苯甲酰基-神经酰胺化合物（34）溶解在2毫升氯仿中。该溶液在冰浴冷却并搅拌下加入1克活化4A分子筛AW300，并加入10微升（0.08毫摩尔）三氟化硼乙醚。该反应混合物在相同温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌24小时，然后，用氯仿稀释反应混合物，用氟镁石过滤，减压下浓缩，残留物用硅胶柱（Wakogel    C-300，20g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2）提纯，得到10.4毫克化合物（15）（收率10.2%）和28毫克化合物（16）（收率27.5%）
化合物（15）
Rf＝0.41（甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2）
元素分析：
理论值    C    64.18，H    8.64，N    1.85
实验值    C    64.14，H    8.71，N    1.87
〔d〕20 D-17.2（C＝0.92，CHcl3）
核磁共振（400 MHz PPm CDcl3TMS）0.876 CH3tJ＝
5.9，0.879，CH3tJ＝5.4，1.252 CH21.917-2.165CH3CO，3830 CH3O-，S
化合物（16）
Rf＝0.25（甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2）
〔α〕21 D-0.37（C＝1.40，CHcl3）
元素分析：C81H130N2O24+ 1/2 C6H5CH3
理论值：C    64.98，H    8.64，N    1.79
实验值：C    65.07，H    8.77，N    2.05
实施例3：由化合物（15）制备化合物（17）
25毫克（0.0165毫摩尔）化合物（15）溶解在2.0毫升四氢呋喃和甲醇（四氢呋喃∶甲醇＝1∶1）的混合物中，加入70微升2.14N NaHCO3水溶液，并在室温下搅拌3小时。反应混合物减压下浓缩、残留物中加入1.0毫升四氢呋喃和1.0毫升水、并于室温下搅拌1小时。得到的混合物用Amberlite IRC50中和，过滤除去离子交换树脂，减压下干燥滤液，所得残留物溶解在2.0毫升四氢呋喃和甲醇（四氢呋喃∶甲醇＝1∶1）混合物中，用NaOH水溶液使混合物呈碱性，然后减压浓缩、残留物溶解在氯仿甲醇和水（60∶30∶46）的混合物中，用交联葡萄糖LH-20柱（1×45厘米）提纯，得到12毫克化合物（17）（收率66%） Rf＝0.34 氯仿∶甲醇∶水＝60∶30∶46
核磁共振（400MHz    d，b    DMSO    300    TMS）
5.54，H-5′，t，d，J＝6.0，16.4;5.55，
H-4′，d，d，J＝7.0，15.6，4.66，bS
H-1a    eq，4.22，H-3a，ddJ＝4.0，
7.0，3.98    H-4a    d，J＝2.4，3.90
H-3′tJ＝7.0 1.23，S CH20.85，
CH3，tJ＝6.4
实施例4：由化合物（16）制备化合物（18）
10毫克（0.066毫摩尔）化合物（16）溶解在2毫升四氢呋喃和甲醇（1∶1）混合物中。得到的溶液中加入15微升nNaOCH3并于室温下搅拌过夜。该反应混合物中加入10微升n NaOCH3并在室温下搅拌4小时。然后减压下除去反应混合物中的溶剂。残留物中加入2毫升四氢呋喃和甲醇（1∶1）混合物以及0.5毫升H2O，于室温下搅拌过夜，减压下除去混合物中的溶剂，残留物用交联葡萄糖LH-20柱（CHcl3∶甲醇∶H2O＝60∶30∶4.6）提纯，得到5毫克化合物（18）（收率68.5%）
Rf＝0.386（CHcl3∶甲醇∶H2O＝60∶30∶4.6）
〔d〕23 D-2.545（C＝0.165，CHCl3∶MeOH＝2∶1）
核磁共振（400MH2d-b DMSO，300 TMS）
5.52，H-5′，dt，J＝6.6，15.1;
5.34，H-4′，dd，J＝15.4，7.1;
4.07，H-1，aaxJ＝7.6
276，H-3beq，dd，J＝12.5，4.9;
参考例3：由化合物（20）制备化合物（21）
将3毫升吡啶和3毫升酸酐加入到150毫克（0.16毫摩尔）化合物（20）中，并使该化合物溶解，将得到的混合物中加入50毫克4-二甲氧基氨基吡啶，并在室温下搅拌2天，除去反应混合物所含溶剂，得到的残留物用柱色谱（Wakogel    C-300，20克，甲苯∶甲醇＝10∶1）提纯。得到180毫克化合物（21）（收率89%）
Rf＝0.439（甲苯∶甲醇＝10∶1）
〔d〕10 D-19.29（C＝0.985，CHCl3）
参考例4：由化合物（21）制备化合物（22）
将1.1449克化合物（21）溶解在50毫克甲醇中，并于室温下用600毫克10%Pd-C进行催化还原反应4小时，用氟镁石过滤反应混合物，减压蒸馏，得到807毫克化合物（22）（收率97.9%）
Rf＝0.64（丁醇∶乙醇∶水＝4∶2∶1）
参考例5：由化合物（22）制备化合物（23）
将121毫克（0.174毫摩尔）化合物（22）溶解在3毫升吡啶和3毫升酸酐的混合物中，加入20毫克4-二甲氧基氨基吡啶并搅拌过夜，反应混合物减压下蒸馏，残留物用柱色谱（C-300，20克，甲苯∶甲醇＝10∶1）提纯，得到110.4毫克化合物（23）（收率72.2%）。
Rf＝0.259（甲苯∶甲醇＝10∶1）
〔d〕10 D+26.63（C＝0.995，CHCl3）
元素分析：C34H47O22N1+ 1/2 C6H5CH3
理论值：C    51.90%，H    5.92%，N    1.61%
实验值：C    51.71%，H    5.91%，N    1.69%
参考例6：由化合物（23）制备化合物（24）
将96毫克（0.12毫摩尔）化合物（23）溶解在1毫升二甲基甲酰胺中，加入122毫克H2N·NH2∶AcOH，并于50℃下搅拌5分钟，在反应混合物中加入乙酸乙酯，然后用水洗涤，得到的混合物用无水硫酸镁干燥、再减压蒸馏。残留物用柱色谱（C-300，25克，丙酮∶四氯化碳＝1∶1）提纯，得到69.5%化合物（24）收率为76.4%。
Rf＝0.509（丙酮∶四氯化碳）
〔d〕10 D+36.16（C＝1.015，CHCl3）
实施例5：由化合物（24）制备化合物（25）
将133毫克（0.17毫摩尔）化合物（24）溶解在1毫升无水二氯乙烷中，在冰浴冷却下加入0.358毫升cl3CCN和12微升（0.085毫摩尔）的DBU并搅拌3小时。反应混合物用柱色谱（C-300，20克，丙酮∶四氯化碳＝1∶2）提纯，得到122毫克化合物（25）（收率77.4%）
Rf＝0.393（丙酮∶四氯化碳＝1∶2）
〔d〕10 D+35.18（C＝1.00，CHCl3）
实施例6：由化合物（25）制备化合物（26）
将溶解在3毫升氯仿中的100毫克（0.108毫摩尔）化合物（25）和83毫克（0.109毫摩尔）苯甲酰基-神经酰胺加入1克分子筛（耐酸性）中。在用冰-甲醇浴冷却情况下，于混合物中加入15微升（0.124毫摩尔）三氟化硼·乙醚，在相同温度下搅拌1小时，尔后于室温下搅拌24小时用氟镁石过滤反应混合物，减压蒸馏，残留物用柱色谱（C-300，20克，甲苯∶乙酸 乙酯＝1∶2）提纯，得到20.9毫克化合物（26）收率12.7%。
Rf＝0.25（甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2）
〔d〕18 D+8.80（C＝0.25，CHCl3）
元素分析
理论值：C    64.18，H    8.64，N    2.05
实验值：C    64.03，H    8.50，N    1.80
实施例7：由化合物（26）制备化合物（27）
将15毫克（0.0989毫摩尔）化合物（26）溶解在1毫升四氢呋喃和1毫升甲醇的混合物中，加入25微升1N NaOCH3，于室温下搅拌过夜，反应混合物经减压蒸馏后得到的残留物中加入1毫升四氢呋喃，1毫升甲醇和0.5毫升水，于室温下搅拌过夜，该反应混合物用Amberlite IRC50中和、过滤，减压下蒸馏、所得残留物用薄层色谱（用三氯甲烷∶甲醇∶水＝60∶30∶46展开，用三氯甲烷∶甲醇∶水＝5∶5∶1萃取）和交联葡萄糖LH-20（三氯甲烷∶甲醇∶水＝60∶30∶46）提纯，得到7.3毫克化合物（27）（收率67%）和2.5毫克化合物（28）（收率23%）化合物（28）
Rf＝0.412（三氯甲烷∶甲醇∶水＝60∶30∶46）
〔d〕24 D+15.60（C＝0.125，CHCl3∶MeOH＝2∶1）
核磁共振：（400MHzd-bDMSO650TMS）
5.56，H-5′d、t，J＝15.1，7.1;
5.37，H-4′d，d，J＝15.4，6.6;
4.67    H-lae    q    bS;4.10，H-4a    bS
化合物（27）
Rf＝0.333（三氯甲烷∶甲醇∶水＝60∶30∶46）
〔d〕24 D-13.34（C＝0.365，三氯甲烷∶甲醇＝2∶1）
核磁共振（400MHzd-b    DMSO    650    TMS）
5.54，H-5′d，t，J＝1.54，6.6;
5.39，H-4′cd，cd，J＝6.8，15.6;
4.06，H-laax    d，J＝7b;
4.03，H-4a    bS

Claims (1)

1、制备由式Ⅲ表示的唾液基脑苷脂的方法，
R7氢或苄基，R11为含13个碳原子的饱和脂肪烃，R12为含23个碳原子的饱和脂肪烃；R9为氢或甲基；R10独自为氢或乙酰；该方法包括：在二氯甲烷中，于NaH存在下，将R8为氢，R10为乙酰基的式Ⅱ唾液酸衍生物
Figure 861056914_IMG3
与三氯乙腈反应，生成R8为-C(NH)CCl8，R9为甲基，R10为乙酰基的式Ⅲ唾液酸衍生物；于氯仿中，在4A分子筛和BF3Et2O存在下及-40至40℃，将上面得到的式Ⅱ唾液酸衍生物与下式神经酰胺的苯甲酰衍生物(其中R11和R12如上所
Figure 861056914_IMG4
定义)反应0.5-2小时，然后再于0℃-40℃反应2-24小时，得到唾液基脑苷酯的混合物；如需要，色谱分离该混合物得R10为乙酰基的式Ⅲ唾液基脑苷酯；和在甲醇与四氢呋喃混合物中，用NaOMe处理所得化合物来进行水解，得R10为H的式Ⅲ唾液基脑苷酯。
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