JPS63132884A - 新規のチオナフテン−２−カルボン酸の水溶性塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチオナフテン−２−カルボンｉ　（ＴＮＣＡ）
水溶性塩（ＴＮＳＡ）（これはまたベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−カルボン酸塩とよばれろ）と、これらの化合
物をつくりかつ使用する方法に関する。

骨粗髭症は放入におこる普通の進行性の状態であり、身
体全体の骨の減少をもたらす。この減少は「ヒドロキシ
アパタイト」と工ばれる燐酸カルシウムである骨の無機
質部分、並びに、コラーゲンとよばれるタンパク質のマ
トリックスを含む。

骨粗髭症は成人期の初期にはじまり、容赦なく中年およ
び老年へ進行し、徴候は、Ｘ線証明できる、骨の喪失お
よび／または変形から最終的には脆化に至り、中程度か
ら激烈にわたる痛みを伴なう。

それは１例えば単純なしかも一児危険とは思えない転倒
ＩＪで腰骨をきわめて容易に折る老齢者にはっきりと我
々は見ろことができろ。骨粗姶症力も５才を越える人々
の骨折の最も普通の原因だと言われている。

骨粗党症の原因はよくは理解されておらず、多くの場合
において全くあいまいであるが、骨の生成と骨の吸収（
すなわち、骨の破損）との間の不均衡が存在すると考え
られている。

動物の一生の間で、新しい骨は絶えず形成【−続げかつ
古い骨は吸収される。骨粗髭症においては、吸収が骨の
形成をこえろ。

骨粗髭症を治療するための本発明の方法は満足からはほ
ど遠い。その種の治療は、中でも、カルシウム塩、弗化
物、カルシトニン、エストロゲン。

ビタミンＤ、および、タンパク同化剤、の投与を含む。

タンパク同化剤およびエストロゲンの治療は月経閉止期
後の婦人の骨粗だ症のよりぬきの治療法であった。その
ような治療は子宮癌および乳癌の危険の増加をもたらす
ように思われる。その他の治療は物理療法的試みを含め
て、まだ証明されない寸まで残っている。

骨粗髭症の治療疋対する比較的新しい試みの中には、高
カルシウム血症活性をもつ、すなわち。

血清カルシウムを低下させる物質の使用があり。

血清カルシウムは骨の吸収速度の低下と関係しかつそれ
の指標と考えられている。カルシトニン。

ミスラマインン（抗生物質）、およびある種のボスホン
酸基は代表的な高カルシウム血症剤であるが、その種の
薬剤の使用と関連する副作用と骨喪失防護における有効
性の欠如のために継続的研究が必要とされている。

最近の米国特許第４，１０１，６６８号明細！（１９７
８年７月１８日公告）、第４，１２５，６２１号明細書
（１９７８年１）月１４日公告）、および第４．１８５
．１０８号明細杏（１９８０年１月２２日公告）におい
て、これら三つは丁べて発明者がｃ　、　Ｍ、サノ、ア
氏およびＪ、Ａ、ビダ氏であるが、骨ｉｆＲ症防症剤止
剤−て使用てろための広い範囲の種類σ）ベンゾ複索環
化合物が開示されている。記載されている竹定的化合物
の中には、チオナフテン−２−カルボンｑ、チオナフテ
ン−３−カルボンウ、チオナフテンー４−刀ルホ゛ン部
、ジベンゾチオフェン−４−カルボン酷、チオキサンチ
ン−９−オン−４−カルボン酸、および、インドール−
２−カルボン酸がある。

これらの化合物はサイロカルシトニン（ＴＣＴ）と比較
され、後者は、骨吸収速度を減ら丁ことができろ結合再
形成ホルモンである。前記の開示において、どの骨吸収
変性剤の有効性も、ロダン氏らのＪ、Ｂ、Ｃ０第４２９
巻、３０６頁（１９７！１年）；ロダン氏らのサイエン
ス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１８９巻。

４６７頁（１９７５年）の方法を使用（−でアデノシン
−３’５’−環状−燐酸塩（ｃ−ＡＭＰ）の生成に及ぼ
す効果を！１）１）定することによって決定されている
。その比較において、前述特許の開示の中に含まれろ遊
離酸ｆヒ合物によって示される活性は、ｃ−ＡＭＰ生成
の刺激においてＴＣＴの有効性Ｑ）半分よりやや高くか
も２倍までの範囲にある。

前記の米国特許（サムアもの）第４，１０１．６６８号
明細書、第４．１２５．６２１号明細書および第４，１
８５．１０８号明細書が我々が気がつく意味のある従来
技術である。

それらの特許においては、医薬的に許容される塩は、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムの
ような非毒性金属塩、アンモニウム塩および置換アンモ
ニウム塩１例えば、トリエチルアミンを含むトリアルキ
ルアミン−（恐らくはトリエチルアミンが意図されてい
る）−、Ｌ−リジン、プロ力イン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−ベーターフェニルエチルアミン、Ｌ−エ
フエナミン−Ｎ、Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン。

Ｎ−（低級）アルキル−ピペリジン例工ばＮ−エチルピ
ペリジン、のような非毒性アミンの塩を含むことが述べ
られているが、特定的な塩は与えられていない。その特
許において示される研究は生体外および生体内でなされ
たが、後者は薬剤の注射によって実施された。各特許の
実施例５においては、ベンゾ（ｂ）−チオフェン−２−
カルボン酸が６日間使用された（皮下（Ｓ、Ｃ，）注射
により１ｍ、ｑ１日）。実施例乙においては、投与量を
２００μＩ／日へ減らし、実施例７においては薬剤を１
０日間注射した（　Ｓ、Ｃ，１ｍｇ１日）。

その他の研究においては、トラガカントガム中のＴＮＣ
Ａを使用するネヅミとさるの急性毒性において、マウス
の経口的ＬＤ、、は６．６ｇ＃であり。

−万、皮下的に注射するときにはマウスのＬ　Ｄ　ｓ。

は１．４５．９Ａ９であり、経口摂取薬剤に対して低水
準応答を示したことが発見された。

本発明はベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸の新
しい塩を提供するものであり、それらの塩は容易に高収
率でつくられ、経口的に取るときに胃における刺激的副
作用並びにその他の面倒な影響が特になく、そして、経
口投与に工ろ迅速でかつ臨床的応答効果（ｃｌｉｎｉｃ
ａｌｌｙ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ　−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）
血中濃度を生じさせるものである。

本発明の水溶性塩および特にＬ　−ＩＪジン塩の経口投
与時のＬＤ５゜は腹腔内投与で得られろＬＤ、ｏ　とほ
とんど同等である。

本発明が関係する特定の塩はＬ　−１７ジン塩、トリエ
タノールアミン塩、アンモニウム塩、ピペリジン塩、お
よびＬ−アルギニン塩である。驚いたことには、これら
の塩は容易につくられ、容易に単離され、好収率で得る
ことができ、そして水溶性である。このことは念頭に浮
かぶ他の塩、すなわち、ナトリウム塩、カリウム塩、グ
リジン塩。

Ｌ−アラニン塩、Ｌ−プロリン塩、そして、さらにはト
リエチルアミン塩と対照的である。実際問題トシて、カ
リウム塩およびナトリウム塩のような念頭に浮かぶ塩は
製造が困難であることがわかり、かつ製造時に主として
水に不酊である。この点に関していえば、アンモニウム
塩は水酸化アンモニウム稀釈溶液でも固体の遊離酸（ベ
ンゾ−（ｂ）チオフェン−２−７フルボン戯）と単に混
合し、水を蒸発させてアンモニウム塩を単離することに
よって、簡単かつ便利につくられるが、固体ＴＮＣＡは
苛性ソーダ水溶液中へ混合するときには全く影響を受け
ず、ナトリウム塩を形成するような反応性ではないこと
を知るべきであり、このことは８％（２Ｎ）　　の場合
においてそうであり、２０％、４０％および６０％の水
溶液についてもそつである。

炭蘭すｌ−ＩＪウム水水散液用いる場合にもそのとおり
である。ＴＮＣＡのｐＫが６．４であることを考えると
、この作動は全く奇妙である。Ｊ、　＋　ＩＪジン塩も
またＴＮＣＡを少しづつＬ−１ジン水溶液へ添加するこ
とによって同じようにしてつくられろ。

ＴＮＣＡ化合物がメタノール中で可溶であるので、メタ
ノールのような適当な溶剤中の両反応剤の溶液を使用し
てもよい。対照的に、ナトリウム塩は、メタノール中の
ナトリウムエトキサイドま定はアルコールと水の混合物
の中の水が化ナトリウムを利用するときにのみ、生成さ
れろ。ナトリウム塩の形成は、赤外線スペクトルによっ
て証明され、そして溶融しないという＄実によっても証
明された。同様（て、カリウム塩は水酸ｆヒカリウム水
溶液で処理することによって形成させろことができない
。しかし、ＴＮＣＡのカリウム塩は過乗ｊの水酸化カリ
ウムとＴＮＣＡとを少量の水を含むメタノール温溶液へ
添加するときに形成されろ。

塩の利用は、臨床的治療の意味においては。

ＴＮＣＡ自体と同等であるが、特に副作用効果の改善お
よび経口投与によって得られろ；傷血中ｂ′に度θ）改
善の故に、はるかに有用である。

例として、ＴＮＣＡは、筒濃度酸と（−て、胃の刺激を
ひきおこし、嘔吐および出血をもたらす。一方、ＴＮＣ
ＡＩＪジン塩は効果的な緩衝剤として働き。

従って胃刺激と関連する副作用を防ぐ。

さらに重要なことには、胃腸管かられずかしか吸収され
ず、さきに述べたとおり、経口的ＬＤ、。

は５．６Ｆｌ／ｋｆｌであり、−万、注射によると、こ
の値は僅か１．４５ｇ／ｋｌ？である。顕著な対照と（
、て、’ｌ”ＮｃＡＩＪジン塩の経口投与量は１．５　
ｇＡｑであり、注射によっても著しい差はない（約１．
３．９／ｋｇ）。

ＴＮＣＡＩＪジン塩が経口的にあるいは注射によって与
えられろときに等しく有効であるという発見は。

’Ｉ”ＮＣＡと対照的にリジン塩が経口投与後に容易に
吸収されることを示している。

以下の実施例は本発明を例証ｊろ役目をするものであっ
てそれを限定しようとするものではない。

部は、使用されるときには、特記しないかき゛り重量に
１っている。

実施例１ の製造。９５．０２．！７（０，６５モル）のＬ−リジ
ンを６６７Ｍの水の中に溶かす。この溶液へ、１）５．
８３．！；’（０，６５モル）のＴＮＣＡ　（融点、２
３７−２３８℃）を少量づつ添加（−１反芯温合物を５
０℃で１時間攪拌する。混合物を次に濾過し、水をＦ液
から除いて、上記の式をもち融点が２４０−２４２℃の
ピンク色がかった白色固体が得られる。この塩はきわめ
て（７０％）水溶性である。この塩の５％水浴液のｐＨ
は５．７５である。これはメチルアルコール。

エチルアルフールおよびトルエンに不溶である。

実施例２ の製造。ｉ５ｍｊのメタノール中の４４７ｍｙのトリエ
タノールアミン（０，００３モル）の溶液を５ｒｎｌの
メタノール中の５３７ｍｇ（０，００３モ＃　）のベン
ゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン［（ＴＮＣＡ）　　
の１　一つの溶液と混合することによって溶液をつくる
。

この溶液を濾過（−１溶剤をＰ液から除いて、融点１４
４−１４８℃の白色水浴性固体８５０ｍｇを得る。

この塩の５％水溶液のｐ　Ｈは６．７７である。

実施例３ ）製造。実施例１に従い、ｉ＠ｍｌのメタノールの中の
３５８ｍｇ（０，００２モル）のＴＮＣＡを２１ｒＬｊ
の水酸化アンモニウム（ト）のメタノール中でＭＩｊ含
量２８−３０％）水溶液と混合する。融点２４７−２５
０℃の白色水ｍ性固体３２７ｍｇが得られる。この塩の
５％水浴液のｐＬｌは６．０５である。

実施例４ の製造。１８ｍ／の水の中の２−９７ｇ（０，０１６モ
ル）の溶液へ攪拌ｊ−ながら、　３．！￥（０，０１６
モル）の固体ＴＮＣＡを添加する。混合物を４０’Ｃで
’＜ＴＮＣＡが溶けるまで攪拌する。水を真空で除く。

融点５５℃−６６℃力白色水溶性固体５，６ｇが得られ
ろ。この塩の５％水溶液は５．８のｐＨをもっている。

この塩はまたメタノールとエタノールの中で可宕である
。

実施例５ の製造。実施例１に従い、４ｍｌのメタノール中の１７
１ｍｇ（０，００２モル）のピペリジンをメタノール中
の３５８ｍｇ（０，００２モル）のＴＮＣＡと混合する
。

融点１２２−１２５℃の白色の適度に水溶性の固体が得
られた。この塩の５％水溶液のｐＨば６．４である。

実施例６ の製造。６ｍｌのメタノール中の１［１８ｍ！；Ｉ（０
，００２モル）のナトリウムエトキシドをＩｏｎ／のメ
タノールの中゛の３５８ｍｇ（０，００２モ＃）のＴＮ
ＣＡと混合する。はとんど澄明の溶液からメタノールを
除去（−で３２１ｍ、９の白色の水不溶性の塩が得られ
る。この固体は３００℃以下では溶融せず、ＩＲスペク
トルは塩の存在を明らかに示している。

実施例７ 実施例６の手順に従い、　２０３ｍｇ（０，００２モル
）のトリエチルアミンをＡｍｌのメタノール中で溶かし
１０ｍ／のメタノールの中の３５８ｍｙ　（０，００２
モル）のＴＮ（、：’Ａと混合する。水に不溶性の液体
が生成する。

実施例８ 実施例１の手順に従い、Ｌ−リジンの代りに当量でＬ−
アラニン、Ｌ−グリジン、お工びＬ−グロリンを使用す
る。水溶性反応生成物は形成されない。

次表は（実ＭＩおＬび■）はライディ、ヒ細胞癌腫瘍物
質の注射によって高カルシウム血症としたう、１・の血
中カルシウム濃度を減らすことにおけろ本発明の有効性
を例証している。これらの研究において用いろ方法論の
詳細については、ヨハンソン氏らのエンドクリノロジー
（Ｅｎｄｏ　ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）第１）７巻／４：第
１５０８−１５１）頁（１９８５年）を参照。正常のカ
ルシウム血中濃度は９−１０ｍｇ／ｄ、Ｌの範囲にある
。

カルシウム血清濃度 表Ｉおよび酸中のデーターは、カルシウムの初期血清濃
度がラットについて正常よりかなり高く。

実験Ｉにおいて１）．２２から１３．３１　ｍｌ／／ｄ
Ｌ　％実験■において１３．８０から１５．１７ｍｇ／
ｄＬ　の範囲にあることを示（−ている。表中、ｎは各
投与量および対照積率において評価したラットの数であ
り。

Ｓ、Ｄ、は積率偏差である。これらの高い初期値はライ
ディッヒ細胞誘導の高カルシウム血症の反映である。初
期カルシウム濃度についてのｆ−ターはＴＮＣＡのリジ
ン塩の投与後につくり出されろカルシウム濃度の低下を
示している。その低下は両実験において明らかに投薬関
連のものであり、実験■においては１７３８から１）．
５４への初期値からの低下、実Ｍｆｆにおいては１８．
０３から１０．１６への低下を、２９２ｍｇＡｇお工び
３８９　ｍｇＡ９の投与にそれぞれ相当して示している
。Ｔ　Ｎ　ＣＡのリジン塩で処理後の血清カルシウム濃
度が治療画濃度へ、しかも正常値以下ではない値へ、す
なわちライディッヒ細胞腫瘍発現前に存在したカルシウ
ム濃度以下ではない値へ戻ったことは注目に値すること
である。このことは、ＴＮＣＡリジン塩が高カルシウム
血症性であるよりはむ］−ろ抗高カルシウム血症性であ
ることを示している。その区別は、この薬剤による治療
の目的がカルシウムを顕著に、ただ（−１高カルシウム
血症の悪い作用をひきおこす濃度以下に下げることであ
るので重要である。

患者の使用にとって特に有用であるのは、ＴＮＣＡを配
合した医薬的に許容されろ液状投与形態であり、それら
は戯とじての’ｒＮＣＡＫよるＴＮＣＡの塩の形成に関
して上記で代表された教示を利用することによってつく
ることができろ。塩基はリジン。

アルギニン、水ｍ（ヒアンモニウム、ピペリジン。

およびトリエタノールアミンの種類から選んでよい。

液状投与形は単離された塩を水中に溶解することによろ
か、ＴＮＣＡ’＆リシ１ン、アルギニン、トリエタノー
ルアミン、ピペリジン、あるいはアンモニウム塩を含む
水溶液中に溶かしこむことにＬろか、あるいは、ＴＮＣ
Ａと遊離塩基とを水性媒体中に同時溶解することによる
か、のいずれかでつくることができる。

以下は提案されろ投与処方である。

液状の経口投与形においては、溶液のｉｍｌはＴＮＣＡ
Ｑ）１５−１０００ｍｇを、リノン、アルギニン。

トリエタノールアミン、ピペリジン、お工ヒ／マたは水
酸化アンモニウムの塩として含むことができろ。その溶
液中においてはまた、等張注達成の目的の塩化ナトリウ
ム、ｐ　Ｈ（好ましくは６かも８）調節用の水酸化ナト
リウム、およびｐＨ維持用の燐酸塩緩衝剤が宮まれでよ
い。防腐剤、保湿剤、香料おＬび着色剤も含まれていて
よい。

ＴＮＣＡの塩を含む医薬的に許容される液状経口投与形
はまた組合せ溶液／懸濁液と【−でつくってもよく、そ
の中には、ＴＮＣＡ塩の一部が溶解し。

残部が懸濁している。

その調剤はリジン、アルギニン、トリエタノールアミン
、ピペリジン、あるいは水酸化アンモニウムの塩として
ｍｉあたり１５１５−１Ｏ００ｙ　のＴＩ’ｉＣＡを含
んでいてよい。その調剤の本体は塩の一部が溶解される
蒸溜脱イオン水と懸濁ＴＮＣＡ塩の１こめの支持用媒体
として用いる水混和性ビヒクルとから成っていてよい。

この調合はまた塩化ナトリウム、水酸化ナトＩＪウム、
お工び燐酸塩緩衝剤、並びに、懸濁剤、香料、および着
色剤を含んでいる。

ＴＮＣＡを含むもう一つの医薬的に許容されろ液状経口
投与形は捷たエマルジョンと１７でつくってよい。この
調剤はｉｍｌあたり１５−１０００ｍｇのＴＮＣＡをリ
ジン、アルギニン、トリエタノールアミン、ピペリジン
、序）ろいは水酸化アンモニウムの塩と１−で含んでい
てよい。その調剤の本体は蒸溜脱イオン水と、外部油相
中のＴＮＣＡ塩水＠版の安定なＷ１０エマルジョンを生
成さぜるσ）に必要なとおりに、レシチシ、プルロニッ
ク、ツイーン。

ブリイ（ｂｒｉｊ）　、あるいはアラセル（ａｒｌａｃ
ｅｌ）。

などのような乳化剤で以て適切に乳化される植物油、か
ら成っていて、【い。甘た頃化ナトリウム。

水酸化す）　ＩＪウム、燐酸塩緩衝剤、防腐剤、保湿剤
、香料および着色剤が含１れていてよい。

液状経口投与形はある。甲者およびある応用において利
点を提供するかもしれない。大きい固体投与形状物をの
みこみ得ない患者は液状投与形についての特に良好な候
補である。液状投与形はまた患者の応諾を早めろように
より多くの量の薬剤の投与を可能にさせることができる
。

液状投与形ハＩ、Ｖ、、Ｓ、Ｃ，、ア７）　イハＩ　、
Ｍ、　ｖ＞イずれかにエリ非経口的に（注射により）使
用してもよい。注射可能の、あるいは非経口的の液状投
与形の場合に、溶液の１　ｍｌは一部には、リジン。

アルギニン、トリエタノールアミン、ピペリジン。

お工び／または水酸化アンモニウムの塩として１５−１
０００ｍｇのＴＮＣＡを含んでいてよ＜、リジン、アル
ギニン、およびアンモニウムが好ましい。

またその溶液の中には１等張性達成用の塩化ナトリウム
のような塩、必要に応じてｐＨ（好ま］−りは６−８の
範囲）を調節するための水酸化ナトリウム、燐酸塩緩衝
剤、必要な場合の防腐剤、および注射用の米国薬局方（
以下Ｕ、Ｓ、Ｐ）水が含まれていてよい。

実施例９ 実施例１０ （１）　　等強性を達成（−一定のイオン強度を保つの
に十分な量。

（２）　　７．０±２へｐＨを調節するのに十分な量。

（３）　　７．０±２へｐＨを維持するのに十分な量。

（４）　　例えば、多数回抜出しの微生物汚染を防ぐた
めの、チメロソール、ベンジルクロライド。

など。

実施例１） （１）　　一定イオン強度の維持に十分な量（２）　　
７．０±２へｐＨを調節するのに十分な量（３）　　７
．０±２へｐＨを維持するのに十分な量（４）　　微生
物汚染防止のための、例えば、ベンジル−了ルコール、
ソルビン醇カリウム、メチルパラベンおよびプロピルパ
ラベン。単独かまたは組合せで。

（５）　　蒸発とその後の結晶成長お工び／または栓詰
寸りを防ぐための１例えばグリセリン、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール１００から１０００．
単独または組合せで。

（６）　　感覚的に許容できる味を付与する１こめの、
例えば、人工および天然のフレーバー抽出物・り１こは
浴液、アスパルテーム、サッカリン。

チャストロース、あるいはショ糖。

（７）　　所望色調を与えろ１こめの水溶性着色剤実施
例１２ （１）　　一定イオン強度の維持に十分な量。

（２）　　７．０＋２へｐＨを調節するのに十分な量。

（３）　　７．０±２へ−ｐ　Ｉ−（を保つのに十分な
に０（４）　　微生物汚染防止σ）１こめの、例えば、
ベンジルアルコール、ソルビン蘭カリウム、メチルパラ
ベンおよびプロピルパラベン。単独または組合せで。

（５）　　蒸発とその後の結晶成長および／贅たは栓詰
寸りを防ぐための１例えば、グリセリン。

プロピレングリコ−Ａ／１００から１０００゜単独か組
合せで。

（６）　　感覚的に許容できる味を付与するためσ）。

例えば１人工的お工び天然の香料油吊物または溶液、ア
スパルテーム、サッカリン、デキストロース、′または
ショ糖。

（７）　　所望色調を付与するための水溶性着色剤。

（８）　　易再分散性安定懸濁液を提供するにめの、例
えば、メトセル、ナトリウムカルボタジメチルセルロー
ス、ヒドロキシブ【］ビルセルロース、ケルトロール、
アカンア、など。

（９）　　水中ｒ容解変１ユ上に存在するＴＮＣＡ−τ
１が複合ビヒクル巾′″１′冴ｙ・）されろよう、１．
゛１旨：’ｊ　、！、酸群から、バばれろがかなりの大
寸で存在づ−ろ。

実施例１６ （１）　　一定イオン強度の維持に十分な量。

（２）　　７．０±２へｐＨを調節するのに十分な量。

（３）　　７．０±２へｐＨを維持するのに十分な量。

（４）　　微生物汚染を防ぐための、例えばベンジルア
ルコール、ソルビン酊カリウム、メチルパラベンおよび
プロピルパラベン。単独または組合せで。

（５）　　蒸発とその後の結晶成長および／または栓詰
まりを防ぐための１例えば、グリセリン。

プロピレングリコール、ポリエチレングリコール１００
から１０００゜単独か組合せで。

（６）　　感覚的に許容できる味を付与する１こめの。

例えば人工的または天然の香料抽出物または溶液、アス
パルテーム、サッカリン、デキストロース、アルいはシ
ュークロース。

（７）　　所望色調を付与するための、水溶性着色剤。

　　−（８）　　外部油相中のＴＮＣＡ水溶液の安定な
Ｗ１０エマルジョンをつくるため１例えば、レシチン、
プルロニ、り、ツウィーン、プリイ、アラセル、など。

（９）　　油エマルジヨン中の水の外部相と（２て機能
させるための１例えば、ビーナツツ油、コーン油、サフ
ラワー油。

＊サシ１ン、アルギニン、水酸化アンモニウム。

ピペリジン、およびトリエタノールアミンの種類から選
ばれる。

次は、実施例９〜１２の処方内の特定の例示である。

実施例１４ 実施例１５ 実施例１６ 経口用溶液 実施例１７ 笑施例１８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）チオナフテン−２−カルボン酸（ＴＮＣＡ）のリ
   ジン塩、アルギニン塩、トリエタノールアミン塩、ピペ
   リジン塩、およびアンモニアの塩から成る群から選ばれ
   る水溶性化合物。
2. （２）塩がリジン塩である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
3. （３）塩がアルギニン塩である、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
4. （４）チオナフテン−２−カルボン酸を塩形成塩基溶液
   と混合することから成る、チオナフテン−２−カルボン
   酸（ＴＮＣＡ）の、リジン塩、アルギニン塩、トリエタ
   ノールアミン塩、ピペリジン塩、およびアンモニアの塩
   から成る群から選ばれる水溶性化合物の製造法。
5. （５）塩基がリジンでありそれを適当溶剤中にとかす、
   特許請求の範囲第４項に記載の方法。
6. （６）溶剤がアルコールである、特許請求の範囲第５項
   に記載の方法。
7. （７）ＴＮＣＡが塩形成塩基と混合する前にアルコール
   中の溶液としてある、特許請求の範囲第６項に記載の方
   法。
8. （８）宿主動物を治療して、その宿主動物中の骨吸収速
   度と骨沈着速度との比を変え、それによってその比を減
   らす方法であって、上記宿主動物へ上記の比を減らすの
   に十分な量のチオナフテン−２−カルボン酸（ＴＮＣＡ
   ）の、リジン塩、アルギニン塩、トリエタノールアミン
   塩、ピペリジン塩、およびアンモニアの塩から成る群か
   ら選ばれる水溶性化合物を経口的に投与することから成
   る方法。
9. （９）化合物がベンゾ（ｂ）−チオフェン−２−カルボ
   ン酸のリジン塩である、特許請求の範囲第８項に記載の
   方法。
10. （１０）宿主動物中において高カルシウム血症を管理す
    る方法であって、宿主動物へ上記高カルシウム血症を改
    善するのに十分な量のチオナフテン−２−カルボン酸（
    ＴＮＣＡ）の、リジン塩、アルギニン塩、トリエタノー
    ルアミン塩、ピペリジン塩およびアンモニアの塩から成
    る群から選ばれる水溶性化合物を投与することから成る
    、方法。