CZ281930B6 - Krystalické soli kyseliny fumarové s 9,9-alkylen 3,7-diazabicyklononanovými sloučeninami a léčiva obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Krystalické soli kyseliny fumarové s 9,9-alkylen 3,7-diazabicyklononanovými sloučeninami a léčiva obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281930B6 CZ281930B6 CS923322A CS332292A CZ281930B6 CZ 281930 B6 CZ281930 B6 CZ 281930B6 CS 923322 A CS923322 A CS 923322A CS 332292 A CS332292 A CS 332292A CZ 281930 B6 CZ281930 B6 CZ 281930B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- diazabicyclo
- nonane
- compounds
- alkylene
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical class CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- AOIVZQPSIHOHMP-HDICACEKSA-N (1r,5s)-7-(2-methylpropyl)-3-propan-2-ylspiro[3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9,1'-cyclohexane] Chemical compound C12([C@H]3CN(C[C@@H]2CN(C3)CC(C)C)C(C)C)CCCCC1 AOIVZQPSIHOHMP-HDICACEKSA-N 0.000 description 14
- 229950002035 bertosamil Drugs 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- CTIRHWCPXYGDGF-HDICACEKSA-N tedisamil Chemical group [H][C@]12CN(CC3CC3)C[C@]([H])(CN(CC3CC3)C1)C21CCCC1 CTIRHWCPXYGDGF-HDICACEKSA-N 0.000 description 10
- 229960002926 tedisamil Drugs 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 compounds 9,9, N, N'-tetrasubstituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NXXZICGFHYJPGE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(cyclopropylmethyl)spiro[3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9,1'-cyclopentane];dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C23CCCC3)CN(CC3CC3)CC2CN1CC1CC1 NXXZICGFHYJPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001382 dynamic differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Popisují se soli kyseliny fumarové s N,N` -dinižšíalkyl-substituovanými 9,9-alkylen-3,7-diazabicyklo/3,3,1/nonany, které obsahují 1,5 molu kyseliny fumarové. Soli se získávají ve stechiometricky čisté formě a jsou prakticky nehygroskopické.ŕ
Description
Soli kyseliny fumarové se sloučeninami 9,9-alkylen-3,7-diazabicykIo/334/nonanu, farmaceutický přípravek je obsahující a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických solí kyseliny fumarové s N,N'-disubstituovanými sloučeninami 9.9-alkylen-3,7-diazabicyklo/3,3,l/nonanu, farmaceutického přípravku je obsahujícího, který je účinný na srdce, jakož i způsobu výroby uvedených solí.
Dosavadní stav techniky
9,9-Alkylen-3,7-diazabicyklononanové sloučeniny z a jejich farmakologické účinky jsou známé z evropského patentu č. 10 38 33 a odpovídajícího finského patentu č. 76 338. Sloučeniny obecného vzorce 1 představují podskupinu 9,9,N,N'-tetrasubstituovaných sloučenin 3,7diazabicyklo[3,3,l]nonanu a jsou popisované ve shora uvedených patentových spisech. Mohou se vyrábět způsoby, jež jsou ve zmíněných patentových spisech popsané. Z uvedených patentových spisů je známo, že sloučeniny mají cenné vlastnosti co do účinku na srdce, zejména šetří kyslík, ovlivňují srdeční frekvenci a upravují rytmus srdce a vyznačují se vysokou fyziologickou snášenlivostí. Již v malých dávkách projevují tyto sloučeniny uspokojující antirytmický účinek. Přitom je nežádoucí negativní vliv na kontrakční schopnost srdce krajně malý. To znamená, že sloučeniny mají zvlášť příznivý poměr antiarytmického účinku, popřípadě účinku, prodlužujícího refraktační dobu srdce, vzhledem k negativním inotropním vedlejším účinkům. Jak je popsáno v německé patentové přihlášce DE 40 19 080, zveřejněné 19.12.1991, mají sloučeniny kromě toho také výrazné diuretické účinky s příznivým poměrem mezi vylučováním sodíku a draslíku.
Jako soli sloučenin obecného vzorce popisují se ve finském patentu č. 76 388 dihydrogentartrát a v německé patentové přihlášce DE 40 19 080 dihydrogentartrát a dihydrochlorid N,N'dicyklopropylmethvl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonanu a dihydrogentartrát a dihydrogenfumarát N-isobutyl-N'-isopropyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3,3.,l]nonanu.
Doposud používané soli sloučenin mají ten nedostatek, ze vypadávají nikoliv krystalické, nýbrž jako amorfní, jako např. hydrogentartrát, a/nebo jsou značně hygroskopické, jako je tomu u hydrochloridů. U solí takového druhu nelze zajistit bez zvláštních opatření stálé stechiometrické složení a stálou biologickou pohotovost, protože u nich kolísají obsahy rozpouštědla.
Úkolem vynálezu bylo vyvinout krystalické a stechiometricky jednotné, prakticky bez solvátů a nehygroskopické, avšak ve vodě dostatečně rozpustné soli sloučenin 9,9,N,N'-tetrasubstituovaného 3,7-diazabicyklo[3,3,1 ] nonanu.
Podstata vynálezu
Bylo nyní zjištěno, že takové 9,9,N,N'-tetrasubstituované sloučeniny 3,7-diazabicyklo[3.3,l]nonanu, které jsou substituované v poloze 9,9 alkylenovým řetězcem se 4 až 5 atomy uhlíku, mající tudíž spirostrukturu, a na obou dusíkových atomech jsou substituované vždy alkylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylem, mohou tvořit s kyselinou fumarovou v molámím poměru 1:1,5 stálé krystalické soli. .
Předmětem vynálezu jsou soli kyseliny fumarové se sloučeninami 9,9-alkylen-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonanu obecného vzorce I,
- 1 CZ 281930 B6
ve kterém
A znamená alkylenový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku, a
R1 a R2 značí jednotlivě alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cyklopropylmethylovou skupinu, obsahující 1,5 mol kyseliny fumarové na 1 mol báze obecného vzorce I.
Výhodné jsou soli kyseliny fumarové, v nichž bází obecného vzorce I je N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7diazabicyklo[3,3,1 jnonan nebo N-isobutyl-N’-isopropyl-9,9pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan.
Zvlášť výhodnými solemi jsou N-isobutyl-N'-isopropyl-9.9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1] nonan-l,5-hydrogenfumarát a N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1 jnonan-1,5-hydrogenfumarát.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek účinný na srdce, který obsahuje farmakologicky účinné množství soli kyseliny fumarové podle vynálezu ve spojení s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby solí kyseliny fumarové se sloučeninami 9,9-alkylen-3,7-diazabicyklo[3.3,l]nonanu shora uvedeného obecného vzorce I. Přitom se roztok báze obecného vzorce I a alespoň l,5násobného molámího množství kyseliny fumarové v alkoholu, vybraném ze skupiny, zahrnující methanol, ethanol a isopropanol, smísí s organickým rozpouštědlem, jež je méně polární než uvedený alkohol, vybraným ze skupiny, zahrnující ketony se 3 až 6 atomy uhlíku a alifatické ethery s otevřeným řetězcem a 2 až 6 atomy uhlíku, načež se oddělí.vykrystalizovaná sůl, obsahující 1.5 mol kyseliny fumarové na 1 mol báze shora uvedeného obecného vzorce I.
Jako méně polární rozpouštědlo se s výhodou používá aceton nebo diethylether.
Jako sloučeniny vzorce I se používají především N-isobutyl-N'-isopropyl-9,9-pentamethylen-3,7diazabicyklo[3,3,l]nonan (generický název = Bertrosamil) a N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan (generický název = Tedisamil).
Ve srovnání s bází vzorce I se účelně nasazuje l,5molámí až 2molámí množství kyseliny fumarové. Přidá-li se nadbytek kyseliny fumarové, může byt popřípadě nutné, aby se odstranily vedlejší produkty dihydrogenfumarátových solí, vvsráženou sůl několikrát překrystalizovat, až se dosáhne konstantní teploty tání. Koncentrace báze vzorce I v alkoholickém roztoku se může měnit podle rozpustnosti sloučeniny, teploty rozpouštění a použitého množství libovolně a může se pohybovat např. v rozsahu 3 až 50 mol/1.
Objemový poměr alkoholického roztoku a méně polárního rozpouštědla se může měnit podle koncentrace sloučeniny vzorce I v alkoholickém roztoku a rozpustnosti 1,5-hydrogenfumarátu sloučeniny vzorce 1. který se má získávat krystalizací, a podle druhu méně polárního rozpouštědla, přičemž objem méně polárního rozpouštědla činí vždy několikanásobek objemu alkoholického roztoku. Jako účelný jeví se například objemový poměr alkoholického roztoku k méně polárnímu rozpouštědlu v rozsahu 1:15 až 1:25, zejména asi .1:20. Ke smíchání alkoholického roztoku s méně polárním rozpouštědlem se může přidávat buď méně polární rozpouštědlo k alkoholickému roztoku, nebo se může alkoholický roztok přidávat k méně 5 polárnímu rozpouštědlu, např. pomalu přikapávat. V případě potřeby se může získaná směs k vytvoření jednotného roztoku zahřát pod zpětným tokem, např. až k teplotě varu reakční směsi. Nakonec se nechá 1,5-hydrogenfumarát sloučeniny vzorce I vykrystalizovat, s výhodou ochlazením směsi, např. na teplotu mezi teplotou místnosti a 0 °C.
io Vykrystalizovaná sůl se může oddělit o sobě známým způsobem od matečného louhu, např., za sníženého tlaku, odfiltrovat a nakonec vysušit za mírně zvýšených teplot, např. při teplotách mezi 40 a 65 °C, s výhodou ve vakuové sušárně.
Následující příklady mají vynález blíže objasňovat, aniž by jeho rozsah nějak omezovaly.
Stanovení rozsahů teplot tání, jež se v následujících příkladech udávají, bylo provedeno pomocí dynamické výkonově diferenční kalorimetrie (= differential scanning calorimetry, zkratka DSC) s přístrojem DSC 7 firmy Perkin Elmer. Píky energetické křivky, které vyjadřují rozsahy tání, byly stanoveny při rychlosti ohřevu 10 °C/minutu. Stanovení v příkladech uváděné ztráty hmotnosti při sušení bylo prováděno pomocí diferenční teplotní gravimetrie (= thermogra20 vimetric analysis, zkratka TGA ) přístrojem TGA 7 firmy Perkin Elmer při rychlosti zahřívání 20 °C/minutu.
Příklady provedení wnálezu
Příklad 1
Výroba N-isobutyl-N’-isopropyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3.3,l]nonan-l,5-hydrogen30 fumarátu (=bertosamil-l,5-hydrogenfumarátu)
6,2 kg (= 11,8 mol) bertosamil-dihydrogenfumarátu se rozpustí ve 2,6 litrech methanolu při teplotě 50 °C. Potom se k roztoku přidá 52 litrů acetonu a reakční směs se zahřívá pod zpětným tokem po dobu 7 hodin. Dále se nechá reakční směs pomalu vychladnout na teplotu místnosti.
Matečný louh se odsaje od vzniklé sraženiny přes nuč a sraženina se promyje 1 litrem acetonu a vysuší v sušárně při 50 °C. Získá se 3,6 kg surového krystalizátu s teplotou tání 90 až 95 °C. Tento surový krystalizát se rozpustí znovu ve 2 litrech methanolu při 50 °C a k roztoku se přidá 42 litrů acetonu. Reakční směs se ochladí pomalu za míchání na teplotu místnosti. Matečný louh se odsaje od vzniklé sraženiny přes nuč a sraženina se promyje 1 litrem acetonu a vysuší v sušárně při 50 °C. Získá se 2,82 kg bertosamil-l,5-hydrogenfumarátu s teplotou tání v rozsahu od 104,5 do 107,4 °C. Tento rozsah teploty tání se nemění při dalším překrystalizování ze směsi methanol/aceton. Titrací stanovený poměr báze:kyselina činí T. 1,5. TGA: Při sušení nebyl zjištěn žádný úbytek hmotnosti.
Příklad 2
Výroba N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3.3,l]nonan-l,5-hydrogenfumarátu (= tedisamil-l,5-hydrogenfumarátu)
3,7 g (= 0,0128 mol) tedisamilu se rozpustí v 25 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá roztok 2,98 g (= 0,0256 mol) kyseliny fumarové ve 30 ml ethanolu. Vzniklý homogenní roztok se pomalu přikapává do 500 ml diethyletheru a reakční směs se ochladí v chladničce, aby se dosáhlo dokonalé tvorby soli. Potom se matečný louh odsaje pomocí nuče od vzniklého krystalizátu, který se promyje 20 ml diethyletheru a vysuší při 60 °C ve vakuové sušárně. Získá se 4,9 g tedisamil-l,5-hydrogenfumarátu s rozsahem teploty tání od 135,8 do 136, 9 °C. Titrací stanovený poměr bázeikyselinaje 1:1,5. TGA: při sušení se nezjistil žádný úbytek hmotnosti.
Vlastnosti 1,5-hydrogenfumarátů podle tohoto vynálezu, uvedených v příkladech 1 a 2, byly srovnávány s vlastnostmi jiných solí stejných bází.
Srovnávací příklady A-G:
Výroba srovnávaných solí bertosamilu a tedisamilu s jinými kyselinami
A) bertosamil-dihydrogenfumarát kg (= 20,5 mol) bertosamilu se rozpustí ve 14, 4 litrech ethanolu. K roztoku se přidá 4,76 kg (=41 mol) tuhé kyseliny fumarové. Reakční směs se ohřeje na 80 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Potom se reakční směs nechá pomalu vychladnout za míchání na teplotu místnosti a dále se míchá ještě po dobu dalších 30 minut v ledové lázni při 0 °C. Matečný louh se odsaje od vzniklé sraženiny pomocí nuče a sraženina se promyje 10 litry ledového ethanolu a vysuší v sušárně při teplotě 35 °C. Získá se 5,1 kg bertosamil-dihydrogenfumarátu. DSC udává rozsah tání mezi 90,2 až 96.2. Další vrchol (pík) vystupuje v teplotním rozsahu 68 až 81 °C, což je zapříčiněno výstupem ethanolu. TGA: ztráta hmotnosti soli při sušení činí 7,0 %. Titrací stanovený poměr báze:kyselina je 1:2,1.
B) bertosamil-dihydrochlorid
5,4 g (- 0,0154 mol) bertosamilu se rozpustí ve 20 ml isopropanolu. K roztoku se přidá 8.2 ml 3,8normálního roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu za chlazení ledem. Potom se isopropanol oddestiluje. Zbytek se vyjme malým množstvím acetonu a přidává se k němu diethylether až do nastávající krystalizace. Matečný louh se odsaje přes nuč od sraženiny, která se vysuší při 60 °C ve vakuové sušárně. Získá se 5 g bertosamil-dihydrochloridu s teplotou tání v rozsahu 180,6 až 183.7 °C. TGA: ztráta hmotnosti při sušení činí 2,0 %. Titračně stanovený poměr báze: kyše li na je 1:2,0.
C) bertosamil-dihydrogentartrát
5,4 g (= 0,018 mol) bertosamilu se rozpustí v 10 ml ethylesteru kyseliny octové. K roztoku se přidá roztok 5,5 g (- 0,037 mol) L(+) kyseliny vinné ve 20 ml acetonu. Po oddestilování rozpouštědla se izoluje 8,4 g bertosamil-dihydrogentartrátu v podobě amorfní pěny. Teplota tání je 189,2 až 201,2 °C za rozkladu. Titrací stanovený poměr báze :kyselina je 1:1,8. TGA: ztráta hmotnosti při sušení činí 0,1 %.
D) bertosamil-salicylát
10,7 g (= 0,037 mol) bertosamilu se rozpustí ve 40 ml diethylesteru. K roztoku se přidá roztok 5,12 g (- 0,037 mol) kyseliny salicylové ve 30 ml diethyletheru a reakční směs se míchá 30 minut.
Matečný louh se odsaje přes nuč od vypadlé sraženiny, která se vysuší při 60 °C ve vakuové sušárně. Získá se 14.5 g bertosamil-salicylátu s teplotou tání, ležící v rozsahu 118,4 až 119,95 °C. Titračně stanovený poměr báze:kyselina činí 1:1.0. TGA: nebyla zjištěná žádná ztráta hmotnosti při sušení.
-4 CZ 281930 B6
E) tedisamil-dihydrochlorid g (= 0,0069 mol) tedisamilu se rozpustí v 5 ml isopropanolu. K tomuto roztoku se přidá za míchání roztok 0,53 g kyseliny chlorovodíkové v 5 ml isopropanolu. Po vytvoření soli se isopropanol odstraní destilací a jakožto zbytek zůstávající tedisamil-dihydrochlorid se překrystalizuje z acetonu a vysuší při 60 °C ve vakuové sušárně. Získá se 2 g tedisamildihydrochloridu. DSC udává rozsah teploty tání za rozkladu při 225,7 až 240.4 °C. Titračně stanovený poměr bázeikyselina je 1:2,0. TGA: ztráta hmotnosti sušením činí 0,2 %.
F) tedisamil-dihydrogentartrát
3.7 g (- 0,0128 mol) tedisamilu se rozpustí v 15 ml ethylesteru kyseliny octové. K roztoku se přidá roztok 3,85 g (= 0,0256 mol) L(+) vinné kyseliny v 50 ml acetonu. Po oddestilování rozpouštědla se izoluje 6 g tedisamil-dihydrogentartrátu jako amorfní pěny. DSC neudává žádný definovatelný rozsah teploty tání, nýbrž rozklad od 183 °C. TGA: ztráta hmotnosti sušením činí 0,5 %. Titračně stanovený poměr báze:kyselina je 1:2,1.
G) tedisamil-salicylát
10.7 g (= 0,037 mol) tedisamilu se rozpustí v 50 ml diethyletheru. K roztoku se přidá roztok 5,12 g (= 0,037 mol) salicylové kyseliny v 50 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá 30 minut. Matečný louh se odsaje přes nuč od vzniklé sraženiny, která se vysuší při 60 °C ve vakuové sušárně. Získá se 14,5 g tedisamil-salicylátu. DSC udává rozsah teploty tání od 140,9 do 142,2 °C. Titrací stanovený poměr báze:kyselina činí 1:1,0. TGA: ztráta hmotnosti sušením je 0,1 %.
Vlastnosti solí podle tohoto vynálezu, uváděných v příkladech l a 2, a srovnávaných solí podle srovnávacích příkladů A až G se vyhodnocují následujícími metodami.
I. Stanovení vodorozpustnosti
Vodorozpustnost se stanovuje při teplotě místnosti.
II. Stanovení zbytkového obsahu rozpouštědla.
Stanovení zbytkového obsahu rozpouštědla se provádí pomocí kapilární plynové chromatografie za použití přístroje SicromatR firmy Siemens s plamenným ionizačním detektorem.
III. Stanovení hygroskopičnosti.
K. stanovení hygroskopičnosti se vzorky solí ponechají ležet při relativní vlhkosti jednotlivě 55, 65, 76, 86, 92 a 100 % při teplotě místnosti až do konstantní hmotnosti. Počáteční hmotnost vzorků a hmotnost po jejich skladování se stanoví gravimetricky a z rozdílu se získá hygroskopičnost. Hygroskopičnost látek se udává jako % zvětšení hmotnosti, vztaženo na počáteční hmotnost. U látek s obsahem rozpouštědla se kromě toho provede . jodometrické stanovení obsahu vody podle metody Karla Fischera.
Výsledky, získané podle shora uvedených pokusných metod, jsou shrnuté v následující tabulce. Z této tabulky vyplývá, že l. 5-hydrogenfumaráty podle tohoto vynálezu v porovnání se srovnávacími solemi nejsou prakticky hygroskopické a mají přesto dostatečnou rozpustnost ve vodě pro farmaceutické účely.
| Sůl př. č. | Vodorozpustnost g/100 ml | Zbytkový obsah (plyn, chr.) rozpouštědla* | Hygroskopičnost-zvětšení hmotnosti v % při relativní vlhkosti vzduchu | ||||||||
| Et | Ac | Di | Pr | 55% | 65% | 76% | 86% | 92% | 100% | ||
| 1 | 4,5 | - | - | - | - | 0 | 0 | 0,04 | 0,04 | - | 0,06 |
| A | 3,6 | 7,8 | -2,3 (+2,1 H;O) | -4,1 | -4,2 | -4,0 (+3,5 H2O) | |||||
| B | >51 | - | - | - | 0,03 | 7,7 | 9,0 | 13 | 51 | - | 171 |
| C | 50 | 0,7 | 1,8 | 0,02 | - | 4,3 | 7,0 | 9,6 | 15 | . - | 102 |
| D | 1,6 | - | - | - | - | 0,1 | 3,1 | 14 | 17 | - | 35 |
| 2 | 4,4 | 0,12 | - | 0,05 | - | 0 | 0 | 0 | 0 | - | 1,1 |
| E | >190 | - | - | - | 0,1 | 0,1 | 30 | 43 | 67 | 106 | - |
| F | 39 | 0,9 | 0,3 | - | - | 2,5 | 6,0 | 10 | 16 | - | 118 |
| G | 1,8 | - | - | 0,09 | - | 0 | 0,04 | 0,04 | 0,2 | - | 29 |
Et = ethanol, Ac = aceton, Di = Diethylether, Pr = isopropanol
Vypadává jako solvát, během skladování nastává úbytek hmotnosti vlivem výměny rozpouštědla vlhkostí vzduchu. To se odráží v uváděných hodnotách. V závorce se uvádí množství vody, zachycené vzorkem a stanovené podle metody Karla Fischera.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Soli kyseliny fumarové se sloučeninami 9,9-alkylen-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonanu, obecného vzorce I ve kterémA znamená alkylenový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku, aR1 a R značí jednotlivě alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cyklopropylmethylovou skupinu, obsahující 1,5 mol kyseliny fumarové na l mol báze obecného vzorce I.
- 2. Soli kyseliny fumarové podle nároku 1, v nichž bází obecného vzorce I je N,N'dicyklopropylmethyl-9.9-teramethylen-3.7-diazabicyklo[3.3,l-]nonan nebo N-isobutvl-N'-isopropyl-9.9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonan.-6CZ 281930 B6
- 3. Sůl kyseliny fumarové podle nároku 2, kterou je N,N'-dicyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnonan-1,5-hydrogenfumarát.
- 4. Sůl kyseliny fumarové podle nároku 2, kterou je N-isobutyl-N’-isopropyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1 jnonan-1,5-hydrogenfumarát.
- 5. Farmaceutický přípravek účinný na srdce, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství soli kyseliny fumarové podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I ve spojení s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
- 6. Způsob výroby solí kyseliny fumarové se sloučeninami 9,9-alkylen-3,7-diazabicyklo[3,3,ljnonanu, obecného vzorce I (I) ve kterémA znamená alkylenový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku, aR1 a R2 značí jednotlivě alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cyklopropylmethylovou skupinu, které obsahují 1,5 mol kyseliny fumarové na 1 mol báze obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se roztok báze obecného vzorce I a alespoň l,5násobného molámího množství kyseliny fumarové v alkoholu, vybraném ze skupiny, zahrnující methanol, ethanol a isopropanol, smísí s ve srovnání s alkoholem méně polárním organickým rozpouštědlem, vybraným ze skupiny, zahrnující ketony se 3 až 6 atomy uhlíku a alifatické ethery s otevřeným řetězcem a 2 až 6 atomy uhlíku, načež se oddělí vykrystalizovaná sůl, obsahující 1,5 mol kyseliny fumarové na 1 mol báze obecného vzorce I.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako méně polárního rozpouštědla používá acetonu nebo diethyletheru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4139763A DE4139763A1 (de) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ332292A3 CZ332292A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ281930B6 true CZ281930B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=6446125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923322A CZ281930B6 (cs) | 1991-12-03 | 1992-11-05 | Krystalické soli kyseliny fumarové s 9,9-alkylen 3,7-diazabicyklononanovými sloučeninami a léčiva obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5324732A (cs) |
| EP (1) | EP0550383B1 (cs) |
| JP (1) | JP3180848B2 (cs) |
| KR (1) | KR100252389B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040758C (cs) |
| AT (1) | ATE124411T1 (cs) |
| AU (1) | AU652869B2 (cs) |
| CA (1) | CA2084489C (cs) |
| CZ (1) | CZ281930B6 (cs) |
| DE (2) | DE4139763A1 (cs) |
| DK (1) | DK0550383T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1636A1 (cs) |
| ES (1) | ES2073900T3 (cs) |
| FI (1) | FI100053B (cs) |
| HU (3) | HU9203698D0 (cs) |
| IL (1) | IL103819A (cs) |
| LT (1) | LTIP230A (cs) |
| MX (1) | MX9206988A (cs) |
| NO (1) | NO300687B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245227A (cs) |
| PH (1) | PH31114A (cs) |
| SK (1) | SK332292A3 (cs) |
| TW (1) | TW274084B (cs) |
| ZA (1) | ZA928863B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4421324A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DK1345595T3 (da) * | 2000-09-29 | 2007-09-10 | Solvay Pharm Bv | Ionstyrke-uafhængig farmaceutisk formulering med depotfrigivelse |
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| MXPA06000796A (es) * | 2003-07-21 | 2006-04-07 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de los compuestos 3,7-diazabiciclo [3,3,1]nonano para el tratamiento y/o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos varones. |
| US20050054667A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-03-10 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting anti-arrhythmic events in male human patients |
| WO2005030207A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of 3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds for the treatment of brugada syndrome |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2551283C3 (de) * | 1975-11-14 | 1981-02-19 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd., Katsuyama, Fukui (Japan) | Monofumarsäuresalz von 3-Pyridylmethylnikotinat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1991
- 1991-12-03 DE DE4139763A patent/DE4139763A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-26 CN CN92111096A patent/CN1040758C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 CZ CS923322A patent/CZ281930B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 SK SK3322-92A patent/SK332292A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-11 TW TW081109049A patent/TW274084B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 LT LTIP230A patent/LTIP230A/xx not_active Application Discontinuation
- 1992-11-17 ZA ZA928863A patent/ZA928863B/xx unknown
- 1992-11-19 PH PH45289A patent/PH31114A/en unknown
- 1992-11-20 IL IL10381992A patent/IL103819A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 NZ NZ245227A patent/NZ245227A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 US US07/980,177 patent/US5324732A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 DK DK92710032.1T patent/DK0550383T3/da active
- 1992-11-24 DE DE59202726T patent/DE59202726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 EP EP92710032A patent/EP0550383B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 AT AT92710032T patent/ATE124411T1/de active
- 1992-11-24 ES ES92710032T patent/ES2073900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DZ DZ920147A patent/DZ1636A1/fr active
- 1992-11-25 KR KR1019920022371A patent/KR100252389B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU9203698A patent/HU9203698D0/hu unknown
- 1992-11-25 HU HU9203698A patent/HU213672B/hu unknown
- 1992-12-02 FI FI925482A patent/FI100053B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-02 NO NO19924647A patent/NO300687B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-02 AU AU29815/92A patent/AU652869B2/en not_active Expired
- 1992-12-02 JP JP32309192A patent/JP3180848B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 CA CA002084489A patent/CA2084489C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 MX MX9206988A patent/MX9206988A/es unknown
-
1994
- 1994-09-30 HU HU94P/P00033P patent/HU210215A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4794185A (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| RU2644160C2 (ru) | Химический способ | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| DK161966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| CZ281930B6 (cs) | Krystalické soli kyseliny fumarové s 9,9-alkylen 3,7-diazabicyklononanovými sloučeninami a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| US3652569A (en) | Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof | |
| SU683623A3 (ru) | Способ получени производных пурина или их солей | |
| SU1272988A3 (ru) | Способ получени эрголинов или их физиологически приемлемых солей | |
| SU554815A3 (ru) | Способ получени производных симмтриазоло-(4,3-а)-хинолина или их солей | |
| SU368752A1 (cs) | ||
| US2119802A (en) | Basically substituted enol and thienol ethers and esters | |
| FI111262B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4092417A (en) | Theophylline salts of 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid | |
| NO171848B (no) | Fremstilling av 4-alkoksy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-eddiksyrealkylestere | |
| NZ197441A (en) | 2-or 3-(higher alkyl)-1h-indol(in)-(4 to 7)-yl-carboxylic acids and esters thereof | |
| SU963470A3 (ru) | Способ получени N @ -четвертичных производных 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина | |
| KR20160078359A (ko) | (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체 | |
| HK1006568B (en) | Medicament containing crystalline fumaric acid salts of 9,9-alkylen-3,7 diazabicyclononane compounds | |
| HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines | |
| KR800000748B1 (ko) | 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,-d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US20040132765A1 (en) | Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids | |
| US20040157821A1 (en) | Sulfate of cephem compound | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| CN117677615A (zh) | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| KR20240057364A (ko) | 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121105 |