JPH05247040A - ９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン化合物のフマル酸塩及びこれを含有する心臓用医薬並びに該新規塩の製造方法 - Google Patents
９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン化合物のフマル酸塩及びこれを含有する心臓用医薬並びに該新規塩の製造方法Info
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- JPH05247040A JPH05247040A JP4323091A JP32309192A JPH05247040A JP H05247040 A JPH05247040 A JP H05247040A JP 4323091 A JP4323091 A JP 4323091A JP 32309192 A JP32309192 A JP 32309192A JP H05247040 A JPH05247040 A JP H05247040A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 化学量論的に純粋な形で得られ、実質的に非
吸湿性の、９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシク
ロ［３，３，１］ノナン化合物の塩を提供する。 【構成】 下記式Ｉ： ［式中、Ａは４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖
を表し、Ｒ1及びＲ2は直鎖状又は分枝鎖状の３〜４個の
炭素原子を有するアルキル基又はシクロプロピルメチル
基を表す］の塩基１モル当たりフマル酸１．５モルを含
有する９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ
［３，３，１］ノナン化合物。 【効果】 上記化合物は、心臓用医薬として有用であ
る。
吸湿性の、９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシク
ロ［３，３，１］ノナン化合物の塩を提供する。 【構成】 下記式Ｉ： ［式中、Ａは４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖
を表し、Ｒ1及びＲ2は直鎖状又は分枝鎖状の３〜４個の
炭素原子を有するアルキル基又はシクロプロピルメチル
基を表す］の塩基１モル当たりフマル酸１．５モルを含
有する９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ
［３，３，１］ノナン化合物。 【効果】 上記化合物は、心臓用医薬として有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化３】
【０００３】［式中、Ａは４〜５個の炭素原子を有する
アルキレン鎖を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに独立してそれ
ぞれ直鎖状又は分枝鎖状の３〜４個の炭素原子を有する
アルキレン基又はシクロプロピルメチル基を表す］の
Ｎ，Ｎ′−２置換９，９−アルキレン−３，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，１］ノナン化合物の新規の結晶フマ
ル酸塩に関する。
アルキレン鎖を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに独立してそれ
ぞれ直鎖状又は分枝鎖状の３〜４個の炭素原子を有する
アルキレン基又はシクロプロピルメチル基を表す］の
Ｎ，Ｎ′−２置換９，９−アルキレン−３，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，１］ノナン化合物の新規の結晶フマ
ル酸塩に関する。
【０００４】
【従来の技術】式Ｉの９，９−アルキレン−３，７−ジ
アザビシクロノナン化合物及び該物質の薬理学的な作用
は、ヨーロッパ特許第１０３８３３号明細書及び相当す
るフィンランド国特許第７６３３８号明細書から公知で
ある。式Ｉの化合物は前記の特許明細書に記載された
９，９，Ｎ，Ｎ′−４置換３，７−ジアザビシクロ
［３，３，１］ノナン化合物であり、そこに記載された
方法により製造することができる。前記の特許明細書か
ら、該化合物は貴重な心臓に効果的な特性を有し、特に
酸素を節約し、心拍数に影響し心臓を律動させる作用を
示し、かつ生理学的な高い認容性で優れていることが公
知である。従って、該化合物は僅少量の用量で満足な抗
不整脈作用を示す。更に心臓の収縮性に好ましくない影
響を与えることは殊の外少ない。すなわち、該化合物は
抗不整脈ないしは心臓の不応時間を延長させる作用の好
ましくない心収縮の副作用に対して特に好ましい関係を
有する。１９９０年６月１５日に出願されたドイツ特許
出願番号第４０１９０８０号明細書に記載されているよ
うに、該化合物は更にナトリウム析出物とカリウム析出
物との好ましい関係により著しい利尿作用も有する。
アザビシクロノナン化合物及び該物質の薬理学的な作用
は、ヨーロッパ特許第１０３８３３号明細書及び相当す
るフィンランド国特許第７６３３８号明細書から公知で
ある。式Ｉの化合物は前記の特許明細書に記載された
９，９，Ｎ，Ｎ′−４置換３，７−ジアザビシクロ
［３，３，１］ノナン化合物であり、そこに記載された
方法により製造することができる。前記の特許明細書か
ら、該化合物は貴重な心臓に効果的な特性を有し、特に
酸素を節約し、心拍数に影響し心臓を律動させる作用を
示し、かつ生理学的な高い認容性で優れていることが公
知である。従って、該化合物は僅少量の用量で満足な抗
不整脈作用を示す。更に心臓の収縮性に好ましくない影
響を与えることは殊の外少ない。すなわち、該化合物は
抗不整脈ないしは心臓の不応時間を延長させる作用の好
ましくない心収縮の副作用に対して特に好ましい関係を
有する。１９９０年６月１５日に出願されたドイツ特許
出願番号第４０１９０８０号明細書に記載されているよ
うに、該化合物は更にナトリウム析出物とカリウム析出
物との好ましい関係により著しい利尿作用も有する。
【０００５】式Ｉの化合物の塩として、フィンランド国
特許第７６３８８号明細書には二水素酒石酸塩、及び未
公開のドイツ特許出願第４０１９０８０号明細書には
Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメ
チレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
の二水素酒石酸塩及び二塩酸塩、及びＮ−イソブチル−
Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７
−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナンの二水素酒石酸
塩及び二水素フマル酸塩が記載されている。
特許第７６３８８号明細書には二水素酒石酸塩、及び未
公開のドイツ特許出願第４０１９０８０号明細書には
Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメ
チレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
の二水素酒石酸塩及び二塩酸塩、及びＮ−イソブチル−
Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７
−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナンの二水素酒石酸
塩及び二水素フマル酸塩が記載されている。
【０００６】これまで使用された式Ｉの化合物の塩は、
結晶質ではない、例えば水素酒石酸塩は非結晶質で生成
し、及び／又は例えば塩酸塩は非常に吸湿性であるとい
う欠点を有する。この種の塩では変動する溶剤含量によ
り、一定の化学量論的組成及び不変の生物有用性は特別
な予防措置がなくては保証することができない。
結晶質ではない、例えば水素酒石酸塩は非結晶質で生成
し、及び／又は例えば塩酸塩は非常に吸湿性であるとい
う欠点を有する。この種の塩では変動する溶剤含量によ
り、一定の化学量論的組成及び不変の生物有用性は特別
な予防措置がなくては保証することができない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の解決
する課題は、結晶質で化学量論的に単一の、実質的に溶
媒化合物不含でかつ非吸湿性の、しかしながら水中で十
分に溶解する、９，９，Ｎ，Ｎ′−４置換３，７−ジア
ザビシクロ［３，３，１］ノナン化合物の塩を提供すべ
きであった。
する課題は、結晶質で化学量論的に単一の、実質的に溶
媒化合物不含でかつ非吸湿性の、しかしながら水中で十
分に溶解する、９，９，Ｎ，Ｎ′−４置換３，７−ジア
ザビシクロ［３，３，１］ノナン化合物の塩を提供すべ
きであった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】ところで９，９−位で４
〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖と置換された、
従って螺旋構造を有し、両窒素原子でそれぞれ３〜４個
の炭素原子を有するアルキル基又はシクロプロピルメチ
ルと置換されている９，９，Ｎ，Ｎ′−４位で置換され
た３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン化合物
はフマル酸と１：１．５のモル比で安定な結晶質の塩が
形成できることを見出した。
〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖と置換された、
従って螺旋構造を有し、両窒素原子でそれぞれ３〜４個
の炭素原子を有するアルキル基又はシクロプロピルメチ
ルと置換されている９，９，Ｎ，Ｎ′−４位で置換され
た３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン化合物
はフマル酸と１：１．５のモル比で安定な結晶質の塩が
形成できることを見出した。
【０００９】本発明の対象は、一般式Ｉ：
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中、Ａは４〜５個の炭素原子を有する
アルキレン鎖を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに独立してそれ
ぞれ直鎖状又は分枝鎖状の３〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はシクロプロピルメチル基を表す］の塩基
１モル当たりフマル酸１．５モルを含有する、９，９−
アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノ
ナン化合物の相応するフマル酸塩である。
アルキレン鎖を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに独立してそれ
ぞれ直鎖状又は分枝鎖状の３〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はシクロプロピルメチル基を表す］の塩基
１モル当たりフマル酸１．５モルを含有する、９，９−
アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノ
ナン化合物の相応するフマル酸塩である。
【００１２】式Ｉの化合物としては特にＮ−イソブチル
−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，
７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン（呼称＝ベル
トサミル( Bertosamil )）及びＮ，Ｎ′−ジシクロプロ
ピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，１］ノナン（呼称＝テジサミル（Te
disamil））を使用する。
−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，
７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン（呼称＝ベル
トサミル( Bertosamil )）及びＮ，Ｎ′−ジシクロプロ
ピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，１］ノナン（呼称＝テジサミル（Te
disamil））を使用する。
【００１３】本発明による式Ｉの化合物のセスキ水素フ
マル酸塩の製造は、低級アルコール中式Ｉの塩基と少な
くとも１．５倍のモル量のフマル酸の溶液を、弱極性有
機溶剤と混合し、式Ｉの塩基１モル当たりフマル酸１．
５モルを含有する塩を結晶化させ、結晶化した塩を分離
することにより行う。
マル酸塩の製造は、低級アルコール中式Ｉの塩基と少な
くとも１．５倍のモル量のフマル酸の溶液を、弱極性有
機溶剤と混合し、式Ｉの塩基１モル当たりフマル酸１．
５モルを含有する塩を結晶化させ、結晶化した塩を分離
することにより行う。
【００１４】低級アルコールとしては、例えばメタノー
ル、エタノール又はイソプロパノール、特にメタノール
又はエタノールが適している。弱極性有機溶剤の低級ア
ルコールと比較して弱い極性の溶剤としては、低級脂肪
族ケトン、特にアセトン又は低級脂肪族の開鎖状のエー
テル、特にジエチルエーテルが適している。
ル、エタノール又はイソプロパノール、特にメタノール
又はエタノールが適している。弱極性有機溶剤の低級ア
ルコールと比較して弱い極性の溶剤としては、低級脂肪
族ケトン、特にアセトン又は低級脂肪族の開鎖状のエー
テル、特にジエチルエーテルが適している。
【００１５】好ましくは、式Ｉの塩基に対して１．５モ
ル〜２モルの量のフマル酸を使用する。フマル酸を過剰
で使用する場合には、二水素フマル酸塩副生成物を除去
するために、場合により生成した塩を一定の融点が得ら
れるまで何度も再結晶させることが必要である。アルコ
ール溶液中の式Ｉの塩基の濃度は、化合物の溶解性、溶
解温度及びバッチ量に応じて任意に変動することができ
て、例えば３〜５０モル／ｌの範囲内であってよい。
ル〜２モルの量のフマル酸を使用する。フマル酸を過剰
で使用する場合には、二水素フマル酸塩副生成物を除去
するために、場合により生成した塩を一定の融点が得ら
れるまで何度も再結晶させることが必要である。アルコ
ール溶液中の式Ｉの塩基の濃度は、化合物の溶解性、溶
解温度及びバッチ量に応じて任意に変動することができ
て、例えば３〜５０モル／ｌの範囲内であってよい。
【００１６】アルコール溶液と弱極性溶剤との容量比
は、アルコール溶液中の式Ｉの化合物の濃度及び式Ｉの
化合物の晶出でき１，５−水素フマル酸塩の溶解度及び
弱極性溶剤の種類に応じて変更することができる。その
際、弱極性溶剤の容量は、以前としてアルコール溶液の
容量の数倍である。例えばアルコール溶液の、弱極性溶
剤に対する容量比は、１：１５〜１：２５の範囲内、特
に約１：２０であるのが有利であることが判明した。ア
ルコール溶液を弱極性溶剤と混合するために、弱極性溶
剤をアルコール溶液に加えるか、又はアルコール溶液を
弱極性溶剤に加えてもよい、例えば徐々に滴加してもよ
い。所望の場合には、得られた混合物を、単一の溶液を
形成するために還流下で、例えば反応混合物の沸点まで
加熱してもよい。引続き、式Ｉの化合物の１，５−ハロ
ゲンフマレートを、有利には例えば室温から０℃の温度
で混合物を冷却しながら晶出させる。
は、アルコール溶液中の式Ｉの化合物の濃度及び式Ｉの
化合物の晶出でき１，５−水素フマル酸塩の溶解度及び
弱極性溶剤の種類に応じて変更することができる。その
際、弱極性溶剤の容量は、以前としてアルコール溶液の
容量の数倍である。例えばアルコール溶液の、弱極性溶
剤に対する容量比は、１：１５〜１：２５の範囲内、特
に約１：２０であるのが有利であることが判明した。ア
ルコール溶液を弱極性溶剤と混合するために、弱極性溶
剤をアルコール溶液に加えるか、又はアルコール溶液を
弱極性溶剤に加えてもよい、例えば徐々に滴加してもよ
い。所望の場合には、得られた混合物を、単一の溶液を
形成するために還流下で、例えば反応混合物の沸点まで
加熱してもよい。引続き、式Ｉの化合物の１，５−ハロ
ゲンフマレートを、有利には例えば室温から０℃の温度
で混合物を冷却しながら晶出させる。
【００１７】晶出した塩は、公知の方法で母液から分離
することができる。例えば場合により減圧下で濾別し、
引続き若干高めた温度で、例えば４０〜６５℃の温度
で、有利には真空乾燥機中で乾燥することができる。
することができる。例えば場合により減圧下で濾別し、
引続き若干高めた温度で、例えば４０〜６５℃の温度
で、有利には真空乾燥機中で乾燥することができる。
【００１８】
【実施例】次に、本発明を以下の実施例につき詳細に説
明するが、但し本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例に記載した融点範囲は、示差走査熱量（＝
differential scanning calorimetry、略号“DSC”）に
より、Perkin Elmer 社のDSC７型器で測定した。融点範
囲を表すエネルギー曲線のピークは１０℃／分の加熱速
度で測定した。乾燥過程では実施例に記載した重量減少
の測定は熱重量分析（thermogravimetric analysis、略
号“TGA”）により、Perkin Elmer 社のTGA７型器で２
０℃／分の加熱速度で測定した。
明するが、但し本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例に記載した融点範囲は、示差走査熱量（＝
differential scanning calorimetry、略号“DSC”）に
より、Perkin Elmer 社のDSC７型器で測定した。融点範
囲を表すエネルギー曲線のピークは１０℃／分の加熱速
度で測定した。乾燥過程では実施例に記載した重量減少
の測定は熱重量分析（thermogravimetric analysis、略
号“TGA”）により、Perkin Elmer 社のTGA７型器で２
０℃／分の加熱速度で測定した。
【００１９】例１ Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタ
メチレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナ
ン−１，５−水素フマル酸塩（=ベルトサミル−１，５
−水素フマル酸塩）の製造 ベルトサミル−二水素フマル酸塩６．２ｋｇ（１１．８
モル）を５０℃の温度でメタノール２．６リットル中に
溶解させた。引続きアセトン５２リットルを該溶液に加
え、該反応混合物を還流で７時間加熱した。次いで反応
混合物を緩慢に室温に冷却した。母液から形成された沈
殿物をヌッチェ上で吸引濾過し、これをアセトン１リッ
トルで洗浄し、乾燥棚中５０℃で乾燥した。９０〜９５
℃の融点を有する粗製結晶３．６ｋｇが得られた。該粗
製結晶を新たにメタノール２リットル中に５０℃で溶解
させ、該溶液にアセトン４２リットルを加えた。該反応
混合物を緩慢に撹拌下で室温に冷却した。母液から形成
された沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過し、これをアセト
ン１リットルで洗浄し、乾燥棚中５０℃で乾燥した。１
０４．５〜１０７．４℃の融点範囲を有するベルトサミ
ル−１，５−水素フマル酸塩２．８２ｋｇが得られた。
メチレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナ
ン−１，５−水素フマル酸塩（=ベルトサミル−１，５
−水素フマル酸塩）の製造 ベルトサミル−二水素フマル酸塩６．２ｋｇ（１１．８
モル）を５０℃の温度でメタノール２．６リットル中に
溶解させた。引続きアセトン５２リットルを該溶液に加
え、該反応混合物を還流で７時間加熱した。次いで反応
混合物を緩慢に室温に冷却した。母液から形成された沈
殿物をヌッチェ上で吸引濾過し、これをアセトン１リッ
トルで洗浄し、乾燥棚中５０℃で乾燥した。９０〜９５
℃の融点を有する粗製結晶３．６ｋｇが得られた。該粗
製結晶を新たにメタノール２リットル中に５０℃で溶解
させ、該溶液にアセトン４２リットルを加えた。該反応
混合物を緩慢に撹拌下で室温に冷却した。母液から形成
された沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過し、これをアセト
ン１リットルで洗浄し、乾燥棚中５０℃で乾燥した。１
０４．５〜１０７．４℃の融点範囲を有するベルトサミ
ル−１，５−水素フマル酸塩２．８２ｋｇが得られた。
【００２０】該融点範囲は、メタノール／アセトンから
更に再結晶させた際も変わらなかった。滴定により測定
した塩基：酸の比は１：１．５であった。
更に再結晶させた際も変わらなかった。滴定により測定
した塩基：酸の比は１：１．５であった。
【００２１】ＴＧＡ：乾燥の際の重量減少は確認されな
かった。
かった。
【００２２】例２ Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメ
チレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
−１，５−水素フマル酸塩（＝テジサミル−１，５−水
素フマル酸塩）の製造 テジサミル３．７ｇ（＝０．０１２８モル）をエタノー
ル２５ｍｌに溶解させた。該溶液にエタノール３０ミリ
リットル中フマル酸２．９８ｇ（＝０．０２５６モル）
の溶液を加えた。形成された均一な溶液を緩慢にジエチ
ルエーテル５００ミリリットル中に滴加し、該反応混合
物を塩形成が完了するまで乾燥棚で冷却した。引続き母
液から形成された結晶をヌッチェ上で吸引濾過し、これ
をジエチルエーテル２０ミリリットルで洗浄し、真空乾
燥棚中６０℃で乾燥した。１３５．８〜１３６．９℃の
融点を有するテジサミル−１，５−水素フマル酸塩４．
９ｇが得られた。滴定により測定した塩基：酸の比は、
１：１．５であった。
チレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
−１，５−水素フマル酸塩（＝テジサミル−１，５−水
素フマル酸塩）の製造 テジサミル３．７ｇ（＝０．０１２８モル）をエタノー
ル２５ｍｌに溶解させた。該溶液にエタノール３０ミリ
リットル中フマル酸２．９８ｇ（＝０．０２５６モル）
の溶液を加えた。形成された均一な溶液を緩慢にジエチ
ルエーテル５００ミリリットル中に滴加し、該反応混合
物を塩形成が完了するまで乾燥棚で冷却した。引続き母
液から形成された結晶をヌッチェ上で吸引濾過し、これ
をジエチルエーテル２０ミリリットルで洗浄し、真空乾
燥棚中６０℃で乾燥した。１３５．８〜１３６．９℃の
融点を有するテジサミル−１，５−水素フマル酸塩４．
９ｇが得られた。滴定により測定した塩基：酸の比は、
１：１．５であった。
【００２３】ＴＧＡ：乾燥の際の重量減少は確認されな
かった。
かった。
【００２４】本発明による、例１及び例２の１，５−水
素フマル酸塩の特性を同じ塩基の別の塩と比較した。
素フマル酸塩の特性を同じ塩基の別の塩と比較した。
【００２５】比較例Ａ〜Ｇ ベルトサミル及びデジサミルの別の酸との比較塩の製造Ａ）ベルトサミル−二水素フマル酸塩 ベルトサミル６ｋｇ（＝２０．５モル）をエタノール１
４．４リットルに溶解させた。該溶液に固体フマル酸
４．７６ｋｇ（＝４１モル）を加えた。該反応混合物を
８０℃に加熱し、該温度で３０分間撹拌した。引続き反
応混合物を緩慢に撹拌しながら室温に冷却し、更に氷浴
中０℃で３０分間撹拌した。母液から形成された沈殿物
をヌッチェ上で吸引濾過し、これを氷冷したエタノール
１０リットルで洗浄し、乾燥棚中３５℃で乾燥した。ベ
ルトサミル−ジヒドロゲンフマレート５．１ｋｇが得ら
れた。ＤＳＣにより９０．２〜９６．２℃の溶融範囲が
明らかになった。もう１つのピークは６８〜８１℃の温
度範囲に生じ、これはエタノールの流出に起因する。
４．４リットルに溶解させた。該溶液に固体フマル酸
４．７６ｋｇ（＝４１モル）を加えた。該反応混合物を
８０℃に加熱し、該温度で３０分間撹拌した。引続き反
応混合物を緩慢に撹拌しながら室温に冷却し、更に氷浴
中０℃で３０分間撹拌した。母液から形成された沈殿物
をヌッチェ上で吸引濾過し、これを氷冷したエタノール
１０リットルで洗浄し、乾燥棚中３５℃で乾燥した。ベ
ルトサミル−ジヒドロゲンフマレート５．１ｋｇが得ら
れた。ＤＳＣにより９０．２〜９６．２℃の溶融範囲が
明らかになった。もう１つのピークは６８〜８１℃の温
度範囲に生じ、これはエタノールの流出に起因する。
【００２６】ＴＧＡ：乾燥の際の塩の重量減少は７．０
％であった。滴定により測定した塩基：酸の比は１：
２．１であった。
％であった。滴定により測定した塩基：酸の比は１：
２．１であった。
【００２７】Ｂ）ベルトサミル−二塩酸塩 ベルトサミル５．４ｇ（＝０．０１５４モル）をイソプ
ロパノール２０ミリリットル中に溶解させた。該溶液に
イソプロパノール中の塩化水素酸の３．８規定溶液８．
２ミリリットルを氷冷下で加えた。引続きイソプロパノ
ールを留去した。残留物を僅少のアセトン中で抽出し、
結晶が開始するまでジエチルエーテルを加えた。母液か
ら沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過し、これを真空乾燥棚
中６０℃で乾燥した。１８０．６〜１８３．７℃の溶融
範囲を有するベルトサミル−二塩酸塩５ｇが得られた。
ロパノール２０ミリリットル中に溶解させた。該溶液に
イソプロパノール中の塩化水素酸の３．８規定溶液８．
２ミリリットルを氷冷下で加えた。引続きイソプロパノ
ールを留去した。残留物を僅少のアセトン中で抽出し、
結晶が開始するまでジエチルエーテルを加えた。母液か
ら沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過し、これを真空乾燥棚
中６０℃で乾燥した。１８０．６〜１８３．７℃の溶融
範囲を有するベルトサミル−二塩酸塩５ｇが得られた。
【００２８】ＴＧＡ：乾燥の際の重量減少は２．０％で
あった。滴定により測定した塩基：酸の比は１：２．０
であった。
あった。滴定により測定した塩基：酸の比は１：２．０
であった。
【００２９】Ｃ）ベルトサミル−二水素酒石酸塩 ベルトサミル５．４ｇ（＝０．０１８モル）を酢酸エチ
ルエステル１０ｍｌ中に溶解させた。該溶液にアセトン
２０ミリリット中Ｌ（＋）酒石酸５．５ｇ（＝０．０３
７モル）の溶液を加えた。溶剤を留去した後ベルトサミ
ル−二水素酒石酸塩８．４ｇを非結晶質の泡状物として
単離した。溶融範囲１８９．２〜２０１．２℃（分
解）。滴定により測定した塩基：酸の比は１：１．８で
あった。
ルエステル１０ｍｌ中に溶解させた。該溶液にアセトン
２０ミリリット中Ｌ（＋）酒石酸５．５ｇ（＝０．０３
７モル）の溶液を加えた。溶剤を留去した後ベルトサミ
ル−二水素酒石酸塩８．４ｇを非結晶質の泡状物として
単離した。溶融範囲１８９．２〜２０１．２℃（分
解）。滴定により測定した塩基：酸の比は１：１．８で
あった。
【００３０】ＴＧＡ：乾燥の際の重量減少は０．１％で
あった。
あった。
【００３１】Ｄ）ベルトサミル−サリシル酸塩 ベルトサミル１０．７ｇ（＝０．０３７モル）をジエチ
ルエーテル４０ｍｌに溶解させた。該溶液にジエチルエ
ーテル３０ｍｌ中のサリシル酸５．１２ｇ（＝０．０３
７モル）の溶液を加え、該反応混合物を３０分間撹拌し
た。母液から、析出した沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過
し、これを真空乾燥棚中６０℃で乾燥した。１１８．４
〜１１９．５の融点範囲を有するベルトサミル−サリシ
ル酸１４．５ｇが得られた。滴定により測定した塩基：
酸の比は１：１．０であった。ＴＧＡ：乾燥の際の重量
減少は確認されなかった。
ルエーテル４０ｍｌに溶解させた。該溶液にジエチルエ
ーテル３０ｍｌ中のサリシル酸５．１２ｇ（＝０．０３
７モル）の溶液を加え、該反応混合物を３０分間撹拌し
た。母液から、析出した沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過
し、これを真空乾燥棚中６０℃で乾燥した。１１８．４
〜１１９．５の融点範囲を有するベルトサミル−サリシ
ル酸１４．５ｇが得られた。滴定により測定した塩基：
酸の比は１：１．０であった。ＴＧＡ：乾燥の際の重量
減少は確認されなかった。
【００３２】Ｅ）テジサミル−二塩酸塩 テジサミル２ｇ（＝０．００６９モル）をイソプロパノ
ール５ｍｌ中に溶解した。該溶液に撹拌下でイソプロパ
ノール５ｍｌ中の塩化水素酸０．５３ｇの溶液を加え
た。塩形成後イソプロパノールを留去し、残留物として
残留するテジサミル−二塩酸塩をアセトンから再結晶さ
せ、真空乾燥棚中６０℃で乾燥した。テジサミル−二塩
酸塩２ｇが得られた。ＤＳＣにより２２５．７〜２４
０．４℃の溶融範囲（分解）が判明した。滴定により測
定した塩基：酸の比は１：２．０であった。ＴＧＡ：乾
燥の際の重量減少は０．２％であった。
ール５ｍｌ中に溶解した。該溶液に撹拌下でイソプロパ
ノール５ｍｌ中の塩化水素酸０．５３ｇの溶液を加え
た。塩形成後イソプロパノールを留去し、残留物として
残留するテジサミル−二塩酸塩をアセトンから再結晶さ
せ、真空乾燥棚中６０℃で乾燥した。テジサミル−二塩
酸塩２ｇが得られた。ＤＳＣにより２２５．７〜２４
０．４℃の溶融範囲（分解）が判明した。滴定により測
定した塩基：酸の比は１：２．０であった。ＴＧＡ：乾
燥の際の重量減少は０．２％であった。
【００３３】Ｆ）テジサミル−二水素酒石酸塩 テジサミル３．７ｇ（＝０．０１２８モル）を酢酸エチ
ルエステル１５ｍｌ中に溶解した。該溶液にアセトン５
０ｍｌ中のＬ（＋）−酒石酸３．８５ｇ（＝０．０２５
６モル）の溶液を加えた。溶剤を留去した後テジサミル
−二水素酒石酸６ｇを非結晶質の泡状物として単離し
た。ＤＳＣにより定義される溶融範囲は生ぜず１８３℃
からの分解が判明した。ＴＧＡ：乾燥の際の重量減少は
０．５％であった。滴定により測定した塩基：酸の比は
１：２．１であった。
ルエステル１５ｍｌ中に溶解した。該溶液にアセトン５
０ｍｌ中のＬ（＋）−酒石酸３．８５ｇ（＝０．０２５
６モル）の溶液を加えた。溶剤を留去した後テジサミル
−二水素酒石酸６ｇを非結晶質の泡状物として単離し
た。ＤＳＣにより定義される溶融範囲は生ぜず１８３℃
からの分解が判明した。ＴＧＡ：乾燥の際の重量減少は
０．５％であった。滴定により測定した塩基：酸の比は
１：２．１であった。
【００３４】Ｇ）テジサミル−サリシル酸塩 テジサミル１０．７ｇ（０．０３７モル）をジエチルエ
ーテル５０ｍｌ中に溶解した。該溶液にジエチルエーテ
ル５０ｍｌ中のサリシル酸５．１２ｇ（＝０．０３７モ
ル）の溶液を加えた。該反応混合物を３０分間撹拌し
た。母液から生成した沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過
し、これを真空乾燥棚中６０℃で乾燥した。テデシル−
サリシル酸塩１４．５ｇが得られた。ＤＳＣにより１４
０．９〜１４２．２℃の溶融範囲が判明した。滴定によ
り測定した塩基：酸の比は１：１．０であった。ＴＧ
Ａ：乾燥の際の重量の減少は０．１％であった。
ーテル５０ｍｌ中に溶解した。該溶液にジエチルエーテ
ル５０ｍｌ中のサリシル酸５．１２ｇ（＝０．０３７モ
ル）の溶液を加えた。該反応混合物を３０分間撹拌し
た。母液から生成した沈殿物をヌッチェ上で吸引濾過
し、これを真空乾燥棚中６０℃で乾燥した。テデシル−
サリシル酸塩１４．５ｇが得られた。ＤＳＣにより１４
０．９〜１４２．２℃の溶融範囲が判明した。滴定によ
り測定した塩基：酸の比は１：１．０であった。ＴＧ
Ａ：乾燥の際の重量の減少は０．１％であった。
【００３５】例１及び２による本発明の塩と、比較例Ａ
〜Ｇによる比較塩の特性を以下の方法で測定した。
〜Ｇによる比較塩の特性を以下の方法で測定した。
【００３６】Ｉ．水溶性の特性 水溶性は室温で測定した。
【００３７】ＩＩ．溶剤残量の測定 溶剤残量の測定は、水素炎イオン化検出器を備えた Sie
mens 社のシクロマート(Sicromat)(R)装置を使用して、
毛管ガスクロマトグラフィーを用いて実施した。
mens 社のシクロマート(Sicromat)(R)装置を使用して、
毛管ガスクロマトグラフィーを用いて実施した。
【００３８】ＩＩＩ．吸湿性の測定 吸湿性を測定するために塩の試料をそれぞれ５５、６
５、７６、８６、９２及び１００％の相対空気湿度で、
室温で一定重量になるまで貯蔵した。試料の初期重量及
び貯蔵後の重量は、重量計量的に測定して重量差を計算
した。該物質の吸湿性は初期重量に対する重量増加％と
して表される。溶剤を含有する物質においては、更にカ
ールフィッシャー法によりヨウ素還元滴定的に含水率測
定を実施した。
５、７６、８６、９２及び１００％の相対空気湿度で、
室温で一定重量になるまで貯蔵した。試料の初期重量及
び貯蔵後の重量は、重量計量的に測定して重量差を計算
した。該物質の吸湿性は初期重量に対する重量増加％と
して表される。溶剤を含有する物質においては、更にカ
ールフィッシャー法によりヨウ素還元滴定的に含水率測
定を実施した。
【００３９】上記実験方法により得られた結果は以下の
表に示す。該表から本発明による１，５−水素フマル酸
塩は比較塩と異なり実質的に非吸湿性であるが、にもか
かわらず、製薬学的な目的として十分な水中での溶解性
を有する。
表に示す。該表から本発明による１，５−水素フマル酸
塩は比較塩と異なり実質的に非吸湿性であるが、にもか
かわらず、製薬学的な目的として十分な水中での溶解性
を有する。
【００４０】
【表１】
【００４１】＊ＥＴ＝エタノール、Ａｃ＝アセトン、Ｄ
ｉ＝ジエチルエーテル、Ｐｒ＝イソプロパノール ＊＊溶媒化合物として生成した場合には、貯蔵の際に空
気湿度に対する溶媒の交換により重量減少が生じる。こ
のことは記載した値に示されている。括弧内にはカール
フィッシャー法で測定した試料によって吸収された水の
量を示す。
ｉ＝ジエチルエーテル、Ｐｒ＝イソプロパノール ＊＊溶媒化合物として生成した場合には、貯蔵の際に空
気湿度に対する溶媒の交換により重量減少が生じる。こ
のことは記載した値に示されている。括弧内にはカール
フィッシャー法で測定した試料によって吸収された水の
量を示す。
フロントページの続き (72)発明者 ヴァルター ハイトマン ドイツ連邦共和国 ブルクヴェーデル １ ゾンネンヴェーク 11 (72)発明者 ウーヴェ メーツェル ドイツ連邦共和国 ブルクドルフ ハービ ヒツホルスト９
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａは４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖
を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに独立してそれぞれ直鎖状又
は分枝鎖状の３〜４個の炭素原子を有するアルキル基又
はシクロプロピルメチル基を表す］の塩基１モル当たり
フマル酸１．５モルを含有する、９，９−アルキレン−
３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン化合物の
フマル酸塩。 - 【請求項２】 式Ｉの塩基がＮ，Ｎ′−ジシクロプロピ
ルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビ
シクロ［３，３，１］ノナン又はＮ−イソブチル−Ｎ′
−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジ
アザビシクロ［３，３，１］ノナンである、請求項１記
載のフマル酸塩。 - 【請求項３】 請求項２記載のＮ，Ｎ′−ジシクロプロ
ピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，１］ノナン−１，５−水素フマル酸
塩。 - 【請求項４】 請求項２記載のＮ−イソブチル−Ｎ′−
イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジア
ザビシクロ［３，３，１］ノナン−１，５−水素フマル
酸塩。 - 【請求項５】 薬理学的に効果的な量の請求項１による
フマル酸塩及び一般的な製薬学的助剤及び／又は坦持物
質を含有する心臓用医薬。 - 【請求項６】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ａは４〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖
を表し、Ｒ1及びＲ2は互いに独立してそれぞれ直鎖状又
は分枝鎖状の３〜４個の炭素原子を有するアルキル基又
はシクロプロピルメチル基を表す］の塩基１モル当たり
フマル酸１．５モルを含有する、９，９−アルキレン−
３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン化合物の
フマル酸塩を製造する方法において、低級アルコール中
の式Ｉの塩基と少なくとも１．５倍のモル量のフマル酸
の溶液を弱極性有機溶剤と混合し、式Ｉの塩基１モル当
たりフマル酸１．５モルを含有する塩を結晶化させ、結
晶化した塩を分離することを特徴とする、９，９−アル
キレン−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
化合物のフマル酸塩の製造方法。 - 【請求項７】 弱極性溶剤としてアセトン又はジエチル
エーテルを使用する、請求項６記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4139763A DE4139763A1 (de) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4139763.0 | 1991-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247040A true JPH05247040A (ja) | 1993-09-24 |
| JP3180848B2 JP3180848B2 (ja) | 2001-06-25 |
Family
ID=6446125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32309192A Expired - Lifetime JP3180848B2 (ja) | 1991-12-03 | 1992-12-02 | ９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のフマル酸塩及びこれを含有する心臓用医薬並びに該新規塩の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5324732A (ja) |
| EP (1) | EP0550383B1 (ja) |
| JP (1) | JP3180848B2 (ja) |
| KR (1) | KR100252389B1 (ja) |
| CN (1) | CN1040758C (ja) |
| AT (1) | ATE124411T1 (ja) |
| AU (1) | AU652869B2 (ja) |
| CA (1) | CA2084489C (ja) |
| CZ (1) | CZ281930B6 (ja) |
| DE (2) | DE4139763A1 (ja) |
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| HU (3) | HU213672B (ja) |
| IL (1) | IL103819A (ja) |
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| NZ (1) | NZ245227A (ja) |
| PH (1) | PH31114A (ja) |
| SK (1) | SK279519B6 (ja) |
| TW (1) | TW274084B (ja) |
| ZA (1) | ZA928863B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006510613A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-03-30 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を含有する液体医薬組成物および抗不整脈事象に関する治療法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4421324A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| MXPA03002769A (es) * | 2000-09-29 | 2003-07-28 | Solvay Pharm Bv | Formulacion farmaceutica de liberacion sostenida e independiente de la densidad ionica. |
| MXPA06000796A (es) * | 2003-07-21 | 2006-04-07 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de los compuestos 3,7-diazabiciclo [3,3,1]nonano para el tratamiento y/o profilaxis de eventos antiarritmicos en pacientes humanos varones. |
| US20050054667A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-03-10 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting anti-arrhythmic events in male human patients |
| WO2005030207A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of 3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds for the treatment of brugada syndrome |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2551283C3 (de) * | 1975-11-14 | 1981-02-19 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd., Katsuyama, Fukui (Japan) | Monofumarsäuresalz von 3-Pyridylmethylnikotinat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1991
- 1991-12-03 DE DE4139763A patent/DE4139763A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-26 CN CN92111096A patent/CN1040758C/zh not_active Expired - Lifetime
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-
1994
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-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105562A patent/HK1006568A1/xx not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006510613A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-03-30 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を含有する液体医薬組成物および抗不整脈事象に関する治療法 |
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