IT8320102A1

IT8320102A1 - Dicarbammati

Info

Publication number: IT8320102A1
Application number: IT1983A20102A
Authority: IT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-03-16
Filing date: 1983-03-16
Publication date: 1984-09-16
Also published as: AT390256B; US4565869A; GB2116554B; IT1163146B; BE896152A; GB8307169D0; ATA91083A; GB2116554A; FR2523580B1; NL8300391A; IT8320102A0; FR2523580A1; JPS58167574A; CH649291A5; DE3308037A1

Description

D E S C R I Z I 0 N E

dell'invenzione industriale dal titolo:

"Dicarbammati "

R I A S S U N T O

I nuovi pirimidindicarbammati 'di formula

in cui R rappresenta alchile inferiore oppure inferiore alchilossi -inferiore alchile e x rappresenta un gruppo scindibile,

possono venire preparati mediante carbammoilazione delle corrispondenti diammine libere. E*ssi sono prodotti intermedi pregiati e possono venire impiegati per esempio per la preparazione di corrispondenti ossadia zolopirimidine di formula ; ;; e i loro sali farmaceuticamente accettabili. Queste ultime possiedono propriet? pregiate di vasodilatazio ne e/o di abbassamento della pressione sanguigna di lunga durata e sono adatte pertanto in particolare per il trattamento di ipertensioni provocate dai vasi oppure come vasodilatatori nel caso di disturbi della circolazione periferica. ;;D E S C R I Z I O N E ;La presente invenzione riguarda nuovi composti di formula generale ;;; ;; in cui R rappresenta alchile inferiore oppure inferiore alchilossi-inf er?ore alchile e X rappresenta un gruppo scindibile. ;Questi composti sono prodotti intermedi pregiati. Essi possono venire impiegati per esempio per la preparazione di,ossadiazolo-pirimidine di formula generale ;;; ;; in cui R possiede il significato di cui sopra, ;e di loro sali farmaceuticamente accettabili, che possiedono propriet? durevoli e pregiate di vasodilatazio ne e/o di abbassamento della pressione sanguigna e pertanto possono venire impiegate per il trattamento di ipertensioni provocate dai vasi oppure anche come va sodilatatori nel caso di.disturbi della circolazione periferica. ;L'espressione "alchile inferiore", "gruppo alchi_ lico inferiore" e simili stanno ad indicare radicali di idrocarburi saturi aventi al massimo 8 atomi di car bonio, preferibilmente al massimo 4 atomi di carbonio che possono essere a catena lineare oppure ramificati come per esempio metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, t-butile e simili. L'espressione "alchilossile inferiore? indica un gruppo alchile infe riore legato tramite un atomo di ossigeno nel significato della definizione di cui sopra. ;L'espressione "gruppo scindibile? comprende in primo luogo atomi di alogeno, come cloro, bromo e iodio e radicali di acidi solfonici, come metansolfonilossile, p-toluensolfonilossile, p-bromobenzensolfinilossile e benzensolf onilossile. ;La possibilit? di significato preferita per R ? alchile inferiore, e si preferisce in particolare me tile, X rappresenta preferibilmente cloro. ;Un composto di formula I del tutto particolarmente preferito ? dimetil-6-cloro-2,4-pirimidindicarbammato, I composti di formula i possono venire preparati secondo la presente invenzione facendo reagire ima ;2,4-diamminopirimidina di formula generale ;; ; in cui x possiede il significato di cui sopra, ;in presenza di una base con un composto di formula generale ;; ; in cui z rappresenta il gruppo R-0-, un alogeno oppure 1-immidazolile e R possiede il significato indicato sopra. Le condizioni di reazione da adottare dipendono dalla natura del composto di formula IV impiegato. ;Se per esempio si impiega un composto di formula IV, in cui z rappresenta un alogeno, in primo luogo si prendono in considerazione esteri dell'acido cloro formico e si effettua la reazione opportunamente in un solvente organico inerte nelle c adizioni di reazione oppure in una miscela di solventi. Adatti solventi sono idrocarburi clorurati come cloruro di metilene oppure cloroformio, eteri, come dietiletere, tetraidrofurano oppure diossano, dimetilformammide e simili oppure loro miscele. La reazione pu? venire effettuata anche in un solvente contenente acqua oppure in presenza di acqua in un sistema a due fasi, come per esempio cloru ro di metilene/acqua. Come basi si prendono in considerazione in particolare ammine terziarie, come trietilam mina, etildiisopropilammina, trimetilammina e piridina, idrossidi di metalli alcalini come idrossido di sodio e idrossido di potassio, alcossidi di metalli alcalini come per esempio t-butilato di potassio oppure idruri di metalli alcalini come idruro di sodio, se si effettua la reazione in presenza di una base liquida, questa pu? servire anche come solvente. La reazione viene effettuata opportunamente a temperature comprese tra circa -10?C e la temperatura ambiente, preferibilmente comprese tra circa 0? e 10?C. ;Se si impiega un composto di formula IV in cui z rappresenta 1-immidazolile, ossia una immidazolide, si opera opportunamente in un solvente organico inerte essendo particolarmente adatti eteri come tetraidro furano, diossani, dietiletere oppure simili, dimetilfor mammide, dimetilsolfossido oppure simili, come basi si prendono in considerazione in particolare.idruri di metalli alcalini, come idruro di sodio, alcossidi di metalli alcalini come metilato di sodio, t-butilato di potassio e simili, idrossidi di metalli alcalini come idrossido di sodio e idrossido di potassio e carbonati di metalli alcalini come carbonato di potassio. La temperatura di reazione ? compresa opportunamente in un intervallo di circa 0?C fino alla temperatura di ebollizione della miscela di reazione. ;in una forma di realizzazione preferita per? si impiegano composti di formula IV in cui z rappresenta il gruppo R-o-, ossia i corrispondenti carbonati. La reazione viene effettuata in questo caso in un solvente organico inerte nelle condizioni di reazione oppure in una miscela di solventi in cui sono particolarmente adatti eteri, come tetraidrofurano, diossano, dietiletere oppure simili, dimetilformammide, dime tilsolfossido, carbonato di formula IV in eccesso oppure loro miscele, si preferisce in particolare l'impiego del carbonato di formula IV in eccesso come solvente. Come basi si prendono in considerazione in particolare idruro di sodio e gli alcossidi oppure gli alchilossialcossidi di metalli alcalini corrispondenti al carbonato di formula IV impiegato, come per esempio metilato di sodio; riferito al composto di formula ili impiegato, si impiegano preferibilmente almeno 2 fino a circa 4 equivalenti di base. La reazione di cui sopra pu? venire effettuata in un intervallo di temperatura compreso tra circa la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione. ;Come gi? indicato all'inizio i composti di formula I sono prodotti intermedi pregiati per la preparazione di ossadiazolopirimidine di formula II farmacologicamente attive. La trasformazione conforme all'invenzione dei composti di formula l in ossadiazolopirimidine di formula II viene illustrata pi? dettagliatamente per mezzo del seguente schema di formule, in ;cui R e x possiedono il significato di cui sopra: ;Schema di formule ; ; La N-ossidazione di un composto di formula I in un composto di formula V pu? venire effettuata con un peracido organico, per l'aspetto secondo la presente invenzione peracidi organici adatti sono per esempio acido peracetico, acido monoperftalico, acido m-cloro perbenzoico, acido pertrifluoroacetico, acido monoper maleico, acido dicloromonopermaleico, acido p-nitro perbenzoico e acido perbenzoico. Si effettua l'ossidazione opportunamente in un solvente organico inerte nelle condizioni di reazione, per esempio in un idro carburo alogenato, come cloruro di metilene, 1,2-di cloroetano, cloroformio oppure simili, in un estere come acetato di etile, isopropilacetato oppure simili oppure in acetonitrile o simili. La temperatura di reazione preferibilmente ? compresa nell'intervallo tra circa la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione. ;Mediante reazione di un composto di formula V con 1,2,5,6-tetraidropiridina si ottiene un composto di formula VI. Questa reazione nota viene effettuata in un solvente organico inerte oppure in una miscela di solventi in cui in particolare si prendono in considerazione idrocarburi clorurati, come cloruro di me tilene oppure cloroformio, idrocarburi aromatici come toluolo oppure xilolo e simili oppure loro miscele, invece di un solvente inerte si pu? impiegare anche la 1,2,5 ,6?tetraidropiridina in eccesso. La reazione viene effettuata preferibilmente in una atmosfera di un gas inerte, preferibilmente sotto argon oppure azoto e la temperatura ? compresa opportunamente tra circa 0? e 50?C. ;Mediante ciclizzazione di un composto avente la formula VI di cui sopra si ottiene alla fine una ossa diazolopirimidina di formula II. Questa reazione parimenti nota viene effettuata mediante riscaldamento di un composto di formula VI ad una temperatura compresa tra circa 50? e 200?C, preferibilmente compresa tra circa 100? e 150?C. La reazione pu? venire effettuata in assenza oppure in presenza di un solvente oppure di una miscela di solventi, se la reazione viene effettuata in un solvente oppure in una miscela di solventi, si prendono.in considerazione in particolare idrocarburi aromatici, come benzolo, toluolo oppure xilolo, idrocarburi clorurati come cloroformio, alcooli come butanolo oppure isobutanolo, eteri come dibutilete re, diossano oppure dietilenglicoldirnetiletere, dime tilformammide, dimetilsolfossido e simili oppure loro miscele. ;Le ossadiazolopirimidine di formula II possono venire trasformate in sali farmaceuticamente accettabili in modo noto con basi inorganiche oppure organiche. I composti di formula III impiegati come sostanze di partenza,e anche i composti di formule II, V e VI sono noti. ;Oggetto della presente invenzione sono i composti di formula generale I di per s?, un procedimento per la loro preparazione, un procedimento per la preparazione di composti di formula V da composti di formula I, l'applicazione di questo procedimento nella preparazione di ossadiazolopirimidine di formula II, e anche l'impiego dei composti di formula I nella preparazione di ossadiazolopirimidine di formula II. ;Gli esempi che seguono servono per illustrare pi? dettagliatamente la presente invenzione; tutte le temperature sono indicate in gradi Celsius. ;Esempio 1 ;Sotto azoto e sotto agitazione si riscalda a circa 80? una miscela costituita da 144,6 g (i mole) di 2,4-diammino-6 -cloropirimidina e 2170 mi di dimetilcar bonato e la si tratta quindi goccia a goccia nel corso di 30 minuti con 373 mi (2 moli) di una soluzione al 30% di metilato di sodio in metanolo e si forma una sospensione bianca, successivamente si sottopone ad agitazione ancora per 1 ora a circa 700, si versa su una miscela costituita da 3 kg di ghiaccio e 1 litro di acqua, si tratta con 1440 g di cloruro di sodio e si sottopone ad agitazione per 1 ora a freddo, il precipitato bianco viene successivamente filtrato mediante aspirazione sotto debole vuoto dopo di che il residuo viene lavato a neutralit? per 3 volte con 500 mi per volta di acqua raffreddata con ghiaccio. Dopo essiccamento si ottiene il dimetil-6-cloro-2,4-pirimi dindicarbammato sotto forma di una sostanza solida bianca con punto di fusione 156-158?. ;Esempio 2 ;Si tratta lina miscela sottoposta ad agitazione sotto argon e raffreddata a circa 0?C costituita da 18,7 g (0,385 moli)'di perossido di idrogeno al 70% e 400 mi di cloruro di metilene con 49,0 g (0,5 moli) di anidride dell'acido maleico. si sottopone ad agitazione per 5 minuti alla temperatura indicata sopra e si tratta successivamente nel corso di 15 minuti goccia a goccia con una soluzione di 13,0 g (0,05 moli) di dimetil-6-cloro-2,4-pirimidindicarbammato in 1500 mi di cloruro di metilene in modo che la temperatura non superi 2?. Si allontana il bagno di raffreddamento, si sottopone ad agitazione la miscela di reazione ancora per 15,5 ore, si raffredda a 3? e si filtra. Il residuo bianco solido viene successivamente lavato con 400 mi di soluzione di carbonato di sodio semisatura, raffreddata con ghiaccio e quindi con ;100 mi di acqua e ghiaccio, si riprende il prodotto ottenuto in 150 mi di benzolo e si evapora; si ripete questo procedimento ancora una volta e si essicca quindi a 60? sotto vuoto. Si ottiene il dimetil-6-clo ro-2 ,4-pirimidindicarbammato-3-ossido sotto forma di una sostanza solida bianca con punto di fusione 224-225?, Il dimetil-6-cloro-2,4-pirimidindicarbammato-3 -os sido pu? venire trasformato come descritto di seguito in modo noto nella corrispondente ossadiazolopirimidi na di formula n :. ;a) ' Una sospensione di 5,0 g (0,018 moli) di dime ti1-6 -cloro-2,4-pirimidindicarbammato-3-ossido in ;100 mi di cloruro di metilene viene trattata con 10 mi (0,22 moli) di 1,2,5,6-tetraidropiridina e sotto atmosfera di argon e sotto agitazione viene riscaldata all'ebollizione per 3 ore. si evapora la miscela di reazione sotto vuoto, si riprende il residuo in cloro formio, si lava la fase organica con acqua, si anidrifica su solfato di sodio e si evapora sotto vuoto. ;Mediante ricristallizzazione del residuo da cloruro di metilene/acetato di etile si ottiene il dimetil-6-[3,6--diidro-1-(2H )-piridil]-2,4-pirimidindicarbammato-3 -os sido puro sotto forma di cristalli bianchi con punto di fusione 206? ;b) 32 ,3 9 (0, 1 moli) di dimetil-6-[3 ,6-diidro-1 (2H -)--piridil]-2 ,4-pirimidindicarbammato-3-ossido vengono sottoposti ad agitazione in una miscela di cloruro di metilene e soluzione di soda caustica al 3% per 3 ore a temperatura ambiente. Le due fasi vengono separate e la fase acquosa viene acidificata e si ottiene il metil-5-(3 ,6 -diidro-i (2H)-piridil]-2 -osso-2H-[1 ,2 ,4]os sadiazolo[2 ,3-a]pirimidin-7-carbammato con punto di fusione 210-212? . ;E sempio 3 ;Si tratta una soluzione di 2,7 g (0,041 moli) di immidazolo in 50 mi di tetraidrofurano anidro a 0?C con 1,8 g (0,041 moli) di idruro di sodio al 55-60%. Terminato lo sviluppo di idrogeno si aggiungono goccia a goccia a 0?C 3?8 g (0,041 moli) di estere metilico dell'acido cloroformico in 20 mi di tetraidrofurano anidro dopo di che la sospensione ottenuta viene trattata a 0? goccia a goccia con una soluzione di 2,9 g (0,021 moli) di 6-cloro-2,4-diamminopirimidina e 4,5 g (0,041 moli) di t-butilato di potassio in 30 mi di di_ metiliormammide anidra. La miscela viene sottoposta ad agitazione per 1 ora a 0? e quindi a 50? per 3 ore dopo di che si aggiungono 3 mi di metanolo e si evapora il solvente in massima parte. Si versa il residuo su acqua raffreddata con ghiaccio, si regola a pH 2 con acido cloridrico 1N e si estrae con cloruro dimetile ne e con una piccola quantit? di metanolo. Dopo anidrificazione dell'estratto organico su solfato di ma gnesio e dopo evaporazione sotto vuoto il residuo vie ne ricristallizzato da acetato di etile ottenendo il dimetil-6-cloro-2 ,4-pirimidindicarbammato puro. ;Esempio 4 ;Una soluzione di 21,6 g (0,15 moli) di 6-cloro--2,4-diammino-pirimidina in 100 mi di tetraidrofurano anidro viene trattata sotto agitazione con 50 g (0,45 moli) di t-butilato di potassio dopo di che si raffred da la sospensione gialla ottenuta a 0? e la si tratta con una soluzione di 42,5 g (0,45 moli) di estere me tilico dell'acido cloroformico in 60 mi di tetraedro furano anidro. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione per 1 ora a 0? e durante la notte a t?mperatura ambiente, viene trattata con acqua raffreddando con ghiaccio, viene regolata a pH 10 con soluzione di s^da caustica 3N e viene estratta con acetato di etile. La fase organica viene lavata con acido ci? ridrico 3N raffreddando con ghiaccio, viene anidrifica? ta su solfato di magnesio e viene evaporata. Il residuo ottenuto viene cromatografato eluendo con toluolo/a cetato di etile (7:3) su gel di silice e si ottiene il dimetil-6-cloro-2 ,4-pirimidindicarbammato puro. ;

Claims

R I V E N D I C A Z I O N I ;

1. Dicarbammati di formula generale ;;; ;; in cui R rappresenta alchile inferiore oppure inferio re alchilossi-inferiore alchile e x rappresenta un gruppo scindibile. ;2. composti secondo la rivendicazione 1, in cui R rappresenta alchile inferiore, in particolare metile. ;3. Composti secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui x rappresenta cloro, ;4. Dimetil-6-cloro-2 ,4~pirimidindicarbammato. ;5. procedimento per la preparazione di composti secondo ima delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che si fa reagire una 2 ,4-diamminopiri midina di formula generale ;; ; in cui x rappresenta un gruppo scindibile, ;in presenza di una base con un composto di formula generale ;; ; in cui R rappresenta alchile inferiore oppure inferio re alchilossi-inferiore alchile e z rappresenta un ato mo di alogeno, il gruppo R-o- oppure 1-immidazolile. ;6. procedimento per la preparazione di composti di formula generale ; ;; in cui R e X possiedono il significato indicato nella rivendicazione 1 , ;caratterizzato dal fatto che si sottopone a N-ossida zione un composto avente la formula I definita nella rivendicazione 1. ;7. procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che si prepara il composto di formula l impiegato come.sostanza di partenza secondo la rivendicazione 5. ;8, Impiego del procedimento secondo la rivendicazione 6 oppure 7 per la preparazione di ossadiazolcpi rimidine di formula generale ;;; ;; in cui R rappresenta alchile inferiore oppure inferiore alchilossi-inf eriore alchile, ;e di loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il composto di formula V ottenuto secondo la rivendicazione 6 oppure 7 in modo noto con 1,2,5,6-tetraidropiridina, si sottopone a ciclizzazione in modo noto il composto ottenuto di formula generale ;;; ;; in cui R possiede il significato di cui sopra, ;ed eventualmente si trasforma un composto di formula II cos? ottenuto in modo noto in un sale farmaceuticamente accettabile. ;9* Impiego di composti secondo la rivendicazione 1 nella preparazione di ossadiazolopirimidine aventi la formula II definita nella rivendicazione 8.