JPH05500669A - ブデソニドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ブタンニドの製造方法 技術分野 本発明は溶媒中で酸触媒の存在下に下記式を有する１１β、１６α、１７α、２ １−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１６α− ヒドロキシプレドニソロン）をブタナールＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯと反応させ ることによる下記式 を有する（２２Ｒ，Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−１１β、２ １−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ブタンニド） の新規製造方法に関する。

英国特許第１４２９９２２号明細書中に開示の、従来知られた方法によれば、ブ タンニドはジオキサン中で触媒として過塩素酸を用いて１６α−ヒドロキシプレ ドニソロンをブタナールと反応させることにより製造される。生成物は、反応混 合物をメチレンクロライドで希釈し、炭酸カリウム水溶液および水での洗浄によ り中和し、溶媒を蒸発させついでエーテル／リグロインから結晶化することによ って回収される。生成物はさらに例えばセファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ）で のクロマトグラフィーにより精製される。ジオキサンの主要な欠点は、それの皮 膚浸透性および過酸化物生成の性質にある。該従来技術法に関する別の不都合は 過塩素酸にある。それは強力な酸化剤であり、該触媒の使用は反応の選択性をよ り小さくしてしまい、次いでその後の後処理および精製過程を複雑がっ高価にし てしまう。

本発明の開示 本発明の目的は、反応の選択性をより大きくしかつ後処理および精製過程をより 簡単で経済的にする新規方法を創造することにある。

これは、該反応をアセトニトリル中で触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用い て実施する本発明の方法によって達成される。

塩基性のより弱い（ジオキサンに比較して）溶媒、アセトニトリルおよびより弱 い、すなわち非酸化性のｐ−トルエンスルホン酸の組み合わせが、ジオキサンお よび過塩素酸を使用する前述の従来技術に比較して、反応の選択性をより大きく しそしてまた後処理および精製過程をより簡単かつ経済的にする。

本発明の好ましい態様によれば、反応は水の添加および反応混合物のｐＦＩ調整 によって停止される。これは水中に溶解した炭酸水素ナトリウムの添加によって なされる。

その際に生成物は結晶化する。該結晶を濾去し、メチレンクロライドおよびメタ ノール中に溶解し次に適当な炭化水素例えばりグロビン、ヘキサン、シクロヘキ サンまたはへブタンの添加により結晶化して粗生成物を得、ついでそれをメタノ ール／水中で再結晶して純粋なブタンニドが得られる。

すなわち、ブタンニドの製造における本発明方法は下記の２つの工程からなる。

工程１　ブタンニド粗生成物 １６α−ヒドロキシプレドニソロンをアセトニトリル中でブタナールと反応させ る。ｐ−）ルエンスルホン酸を触媒として加える。反応混合物を水および炭酸水 素ナトリウム水溶液で希釈する。５〜１５℃に冷却後、結晶化した生成物を濾去 しついで水洗する。次に湿ったまたは乾燥された物質をメチレンクロライド中に 溶解する。用いる物質が湿っている場合には、溶解と同時に得られる水相を除去 する。メタノールを加え、得られた粗ブデソニドを、リグロインまたは別の適当 な炭化水素（例えばヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン）の添加により沈 殿させついで濾去する。

工程２．　ブタンニド 粗ブデソニドを約６０℃でメタノール中に溶解する。その溶液を密閉濾過器で濾 過し、生成物を水の添加により結晶化する。５〜２０℃に冷却後に濾過およびメ タノール／水での洗浄を行って、ブタンニドを４０〜４５℃で真空乾燥する。

上記方法は従来技術の方法に比較して簡素化されており、より経済的でありかつ 健康上の危険もより少ない。

実施例 反応は窒素雰囲気中で行う。ｐ−トルエンスルホン酸１５、４９をアセトニトリ ル２００諺！中に溶解する。この溶液に１６α−ヒドロキシプレドニソロン５０ ．０９およびブタナール１７．６＊１を加える。温度は２５℃に上昇する。３０ 分後には原料の大部分が溶解する。その直後に生成物は結晶化し始める。３時間 後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５ｍ１の添加により反応を停止させ、その 後に生成物が結晶化する。乾燥した生成物をメチレンクロライドおよびメタノー ル中に溶解し、リグロイン（沸点４０〜６５）の添加により結晶化して粗ブデソ ニドが得られる。

粗ブデソニド生成物をメタノール／水がら再結晶して異性体比Ａ　：　Ｂ＝１． 　：　１　（ＢＰＬＣ）　、ＣａＲ１００，０’（ｃ　＝０．２　；　ＣＨ２Ｃ ｌ２’）　；　Ｍ”　４３０　（理論値４３０．５）を有する純粋なブタンニド が得られる。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）溶媒中で触媒の存在下に下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４− ジエン−３，２０−ジオンをブタナールＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯと反応させる ことによる下記式▲数式、化学式、表等があります▼ を有する（２２Ｒ，Ｓ）−１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−１１β，２１ −ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの製造において、 該反応をアセトニトリル中で触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いて実施す ることを特徴とする上記の製造方法。 ２）反応を水の添加および反応混合物のｐＨ調整により停止させることを特徴と する請求項１記載の方法。 ３）反応の停止後に得られた結晶を濾去し、メチレンクロライドおよびメタノー ル中に溶解し次にリグロイン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはヘプタンのよう な適当な炭化水素を加えることにより結晶化して粗生成物を得、ついでそれをメ タノール／水中で再結晶して純粋なプデソニドを得ることを特徴とする請求項１ または２記載の方法。