BG61608B1 - Метод за получаване на будезонид - Google Patents
Метод за получаване на будезонид Download PDFInfo
- Publication number
- BG61608B1 BG61608B1 BG96166A BG9616692A BG61608B1 BG 61608 B1 BG61608 B1 BG 61608B1 BG 96166 A BG96166 A BG 96166A BG 9616692 A BG9616692 A BG 9616692A BG 61608 B1 BG61608 B1 BG 61608B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- reaction
- budesonide
- water
- diene
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
- Load-Bearing And Curtain Walls (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на (22 R,S)-16a, 17а-бутилидендиокси-11р,21-дихидроксипрегна-1,4-диен3,20-дион (будезонид), който намира приложение в медицината като лекарствено средство.
Предшестващо състояние на техниката
Съгласно известен метод, описан в GB 1429922, будезонидът се получава при взаимодействие на 11β,16α, 17а,21-тетрахидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (1 ба-хидроксипреднизолон) с бутанал в среда на диоксан и в присъствието на перхлорна киселина като катализатор. Продуктът се извлича при разреждане на реакционната смес с метиленхлорид и неутрализиране чрез промиване с воден разтвор на калиев карбонат и вода, след което разтворителят се изпарява и продуктът кристализира из етер/лигроин. Полученият продукт се пречиства допълнително чрез хроматография, например със сефадекс. Основните недостатъци на диоксана са проникването му в кожата и свойството му да образува пероксид. Друг недостатък на този известен метод е използването на перхлорна киселина, която е силен окислител и използването й като катализатор води до помалка селективност на реакцията, което от своя страна прави по-комплициран и скъп процеса на разработване и пречистване.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение е да се създаде нов метод, при който реакцията да протича с по-голяма селективност и процесът на разработване и пречистване да бъде опростен и икономически по-изгоден.
Това се осъществява по метода съгласно изобретението за получаване на (22 R,S)16a, 17а-бутилидендиокси-11 β, 21 -д ихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (будезонид) с формула при взаимодействие на 11 β, 16a, 17α,21 тстрахидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (16αхидроксипреднизолон) с формула
СН^ОН
с бутанал (СН3СН2СН2СНО) в разтворител и в присъствие на киселинен катализатор, при което реакцията се провежда в ацетонитрил в присъствие на р-толуенсулфонова киселина като катализатор.
Сега е установено, че комбинацията от по-слабо базичен (в сравнение с диоксана) разтворител, а именно ацетонитрил и по-слабата, недействаща окислително р-толуенсулфонова киселина дават възможност за по-селективно протичане на реакцията и съответно за по-лесно и изгодно разработване и пречистване, в сравнение с известния метод, описан по-горе, при който се използва диоксан и перхлорна киселина.
Съгласно едно предпочитано изпълнение на изобретението реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода и нагласяване на pH на реакционната среда. То може да се проведе чрез прибавяне на разтвор на натриев бикарбонат във вода. След това продуктът кристализира. Кристалите се филтрират, разтварят се в метиленхлорид и метанол и след това кристализират при добавяне на подходящ въглеводород като лигроин, хексан, циклохексан или хептан, до получаване на суров продукт, който допълнително се прекристализира из метанол/вода до получаване на чист будезонид.
Така че, методът съгласно изобретението за получаване на будезонид се състои от два етапа.
Етап 1. Суров будезонид
16а-хидроксипреднизолон взаимодейства с бутанал в ацетонитрил. Прибавя се ртолуенсулфонова киселина като катализатор. Реакционната смес се разрежда с вода и се прибавя разтвор на натриев бикарбонат във вода. След охлаждане до температура в граници 5 до 15°С продуктът кристализира, кристалите се филтрират и се промиват с вода. Влажното или изсушеното вещество се разтваря в метиленхлорид. Ако веществото се използва мокро, образувалата се след разтварянето водна фаза
се отстранява. Прибавя се метанол и след това полученият суров будезонид се утаява при добавяне на лигроин или друг подходящ въглеводород (като хексан, хептан или циклохексан) до получаване на суров продукт, който се филтрира.
Етап 2. Чист будезонид
Суровият продукт се разтваря в метанол при около 60°С. Разтворът се филтрира през затворен филтър и продуктът кристализира след добавяне на вода. След охлаждане от 5 до 20°С, филтриране и промиване с метанол/вода полученият будезонид се суши във вакуум при 40 до 45°С.
Този метод е по-лесен за изпълнение, по-икономичен и по-безопасен за здравето в сравнение с известния от нивото на техниката метод.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Взаимодействието се провежда в атмосфера на азот. 15,4 g р-толуенсулфонова киселина се разтваря в 200 ml ацетонитрил. Към разтвора се прибавя разтвор на 50,0 g 1 ба-хидроксипреднизолон и 17,6 ml бутанал. Температурата на сместа се повишава до 25°С. След 30 min повечето от материала се разтваря. Скоро след това продуктът започва да кристализира. След 3 h реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 75 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след което продуктът кристализира. След изсушаване продуктът се разтваря в метиленхлорид и метанол и изкристализира след прибавяне на лигроин (т.к. от 40 до 65®С) до получаване на суров будезонид.
Суровият продукт се прекристализира из метанол/вода до получаване на чист будезонид със съотношение на изомерите А:В, приблизително равно на 1:1 (определено чрез високоефективна течна хроматография), [а] 100,0° (с = 0,2; СН2СЦ); М + 430 (теорет.430,5).
Claims (3)
1. Метод за получаване на (22 R,S)16α, 17а-бутилидендиокси-11 β,21 -дихидроксип-
5 регна-1,4-диен-3,20-дион (будезонид) с формула
СН,ОН
СН^НзСНз
V- н при взаимодействие на 11β,16а,17а,2115 тетрахидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион с формула рител и в присъствие на катализатор, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда в ацетонитрил в присъствие на р-толуенсулфонова киселина като катализатор.
2. Метод съгласно претенция 1, харак- теризиращ се с това, че реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода и нагласяване на pH на реакционната смес.
3. Метод съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че кристалите, получени след прекъсване на реакцията, се филт35 J рират, разтварят се в метиленхлорид и метанол и сЛед това кристализират при добавяне на подходящ въглеводород, като лигроин, хексан, циклохексан или хептан, до получаване на суров продукт, който се прекристализира 40 допълнително из метанол/вода до получаване на чист будезонид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8903219A SE8903219D0 (sv) | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Process for the manufacture of budesonide |
| PCT/SE1990/000619 WO1991004984A1 (en) | 1989-10-02 | 1990-09-27 | Process for the manufacture of budesonide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG96166A BG96166A (bg) | 1993-12-24 |
| BG61608B1 true BG61608B1 (bg) | 1998-01-30 |
Family
ID=20377019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG96166A BG61608B1 (bg) | 1989-10-02 | 1992-04-01 | Метод за получаване на будезонид |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5556964A (bg) |
| EP (1) | EP0494942B1 (bg) |
| JP (1) | JP2965352B2 (bg) |
| KR (1) | KR0160527B1 (bg) |
| AT (1) | ATE130310T1 (bg) |
| AU (1) | AU632864B2 (bg) |
| BG (1) | BG61608B1 (bg) |
| BR (1) | BR9007700A (bg) |
| CA (1) | CA2065861C (bg) |
| CY (1) | CY2084B1 (bg) |
| DE (1) | DE69023664T2 (bg) |
| DK (1) | DK0494942T3 (bg) |
| ES (1) | ES2079491T3 (bg) |
| FI (1) | FI103204B (bg) |
| HK (1) | HK52097A (bg) |
| HU (1) | HU212576B (bg) |
| LT (1) | LT3697B (bg) |
| LV (1) | LV10283B (bg) |
| NO (1) | NO178827C (bg) |
| RO (1) | RO110947B1 (bg) |
| RU (1) | RU2048472C1 (bg) |
| SE (1) | SE8903219D0 (bg) |
| SG (1) | SG43344A1 (bg) |
| UA (1) | UA26860C2 (bg) |
| WO (1) | WO1991004984A1 (bg) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6028190A (en) | 1994-02-01 | 2000-02-22 | The Regents Of The University Of California | Probes labeled with energy transfer coupled dyes |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| IT1291288B1 (it) | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
| SE9704186D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| US6266556B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-07-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Method and apparatus for recording an electroencephalogram during transcranial magnetic stimulation |
| FR2782823B1 (fr) | 1998-09-01 | 2000-11-17 | Neopost Ind | Procede d'impression thermique |
| US6234167B1 (en) | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
| US6681998B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof |
| US6501052B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-31 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof |
| US6701921B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof |
| US6491233B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-10 | Chrysalis Technologies Incorporated | Vapor driven aerosol generator and method of use thereof |
| US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
| US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
| US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
| US6681769B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-01-27 | Crysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof |
| US6804458B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-10-12 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate |
| US6701922B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
| US20070020196A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
| US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| DE602004023765D1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-12-03 | Trinity College Dublin | Magnetoresistives medium |
| US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
| US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| CA2642577A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Tika Lakemedel Ab | Methods of manufacturing corticosteroid solutions |
| CN102060906B (zh) * | 2010-12-23 | 2013-01-16 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种r布地奈德的制备方法 |
| US10233210B2 (en) * | 2015-01-30 | 2019-03-19 | Coral Drugs Pvt. Ltd. | Process for preparation of glucocorticoid steroids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3197469A (en) * | 1958-08-06 | 1965-07-27 | Pharmaceutical Res Products In | 16, 17-acetals and ketals of 6-halo-16, 17-dihydroxy steroids of the pregnane seriesand intermediates therefor |
| US3077471A (en) * | 1961-08-04 | 1963-02-12 | Olin Mathieson | Steroids of the 19-norpregnane series |
| SE378109B (bg) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
-
1989
- 1989-10-02 SE SE8903219A patent/SE8903219D0/xx unknown
-
1990
- 1990-09-27 HU HU9201064A patent/HU212576B/hu unknown
- 1990-09-27 DE DE69023664T patent/DE69023664T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 KR KR1019920700728A patent/KR0160527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 RO RO92-200446A patent/RO110947B1/ro unknown
- 1990-09-27 AU AU65309/90A patent/AU632864B2/en not_active Expired
- 1990-09-27 AT AT90915222T patent/ATE130310T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 BR BR909007700A patent/BR9007700A/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 WO PCT/SE1990/000619 patent/WO1991004984A1/en active IP Right Grant
- 1990-09-27 CA CA002065861A patent/CA2065861C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 EP EP90915222A patent/EP0494942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 RU SU905011922A patent/RU2048472C1/ru active
- 1990-09-27 JP JP2514161A patent/JP2965352B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 ES ES90915222T patent/ES2079491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 DK DK90915222.5T patent/DK0494942T3/da active
- 1990-09-27 UA UA94010159A patent/UA26860C2/uk unknown
- 1990-11-27 SG SG1996008769A patent/SG43344A1/en unknown
-
1992
- 1992-03-30 NO NO921233A patent/NO178827C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-01 FI FI921426A patent/FI103204B/fi active
- 1992-04-01 BG BG96166A patent/BG61608B1/bg unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-858A patent/LV10283B/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1729A patent/LT3697B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-16 US US08/357,773 patent/US5556964A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52097A patent/HK52097A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-16 CY CY9802084A patent/CY2084B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61608B1 (bg) | Метод за получаване на будезонид | |
| CA1310009C (en) | Ester prodrugs of steroids | |
| US5502222A (en) | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids | |
| DE2715863A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern | |
| EA006231B1 (ru) | Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией | |
| SU890979A3 (ru) | Способ получени кортикоидов | |
| CH645110A5 (de) | Racemische oder optisch aktive oxyaminoeburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung. | |
| EP0576330B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation d'un composé stéroide delta 9(11) | |
| SU453833A3 (bg) | ||
| DD251356A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 17a-ethilnyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen ausgangsverbindungen fuer dieses verfahren | |
| US2873284A (en) | N, n-dialkyl acylamide solvate of 1, 4-pregnadiene-17alpha, 21-diol-3, 11, 20-trione-21-acylate and process of preparing such | |
| SU330627A1 (ru) | Способ получения нитростероидов | |
| US2953581A (en) | 3-oxygenated-20-keto-21-fluoro-pregnanes | |
| CH634081A5 (en) | Process for the preparation of novel androstadiene-17beta-carboxylic acid esters | |
| SU1711675A3 (ru) | Способ получени 22 /R, S/-11 @ , 21 - дигидрокси-16 @ , 17-бутилиденбисоксипрегна - 1,4-диен-3,20-диона | |
| US4058551A (en) | Substituted phenyl esters of PGA2 | |
| US3673179A (en) | C-21 lower alkylsulfinyl esters of certain 21-hydroxycorticosteroids | |
| ITMI982196A1 (it) | Processo stereoselettivo per la preparazione di budesonide nella forma di epimero 22-r. | |
| SU483830A3 (ru) | Способ получени 7-ациламиноцефалоспоринов | |
| CH627762A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeure-derivate. | |
| CH613711A5 (en) | Process for the preparation of 9,11beta-dihalo-(16alpha, 17-b)-1,4-dioxane steroids | |
| DE2309030A1 (de) | Neue pregnan-21-aldehyde und deren derivate und ein verfahren zu deren herstellung | |
| Suc | 21-chloro-21-deoxy Derivatives SABURO Suc-A1,*'” SANYA AK/\BosHi,“and Sumo IKEGAMlb | |
| JPS5948823B2 (ja) | Ｐｇｄ↓２のエステル及び製法 | |
| EP0502112A1 (en) | Process for dehydrating corticosteroid intermediates |