KR100433566B1 - (11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'H-프레그나-1,4-디에노[17,16d]옥사졸-3,20-디온의제조방법 - Google Patents
(11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'H-프레그나-1,4-디에노[17,16d]옥사졸-3,20-디온의제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
화합물 (11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온의 제조 방법에 있어서, 염기성 촉매의 존재하에, 화합물 (11β,16β)-11,21-디히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온을, 숙신산 무수물과, 용매로서 (C1-C4) 카르복실산의 (C1-C4)알킬 에스테르 내에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 즉 (11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
상기 화합물은 데플라자코르트 [(deflazacort, INN (International Nonproprietary Name)] 의 수용성 에스테르로서, 데플라자코르트의 C-21 위치의 아세테이트 부분이 헤미숙시네이트 부분에 의해 치환된 것이다.
데플라자코르트는 칼슘-결핍 코르티코이드 (corticoid) 제로서 수년간 치료약으로 사용된 화합물이다.
이 화합물들은 항염증, 글루코르티코이드 및 호르몬성 약리학적 작용이 보고된 프레그네노-옥사졸린의 더욱 일반적인 부류에 속한다. 데플라자코르트를 포함하는 상기 부류의 화합물의 예들은 US 3413286 에 개시되었다.
EP-B-322630 은 21 위치에 에미숙시네이트 부분 대신 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 해당되는 (11β,16β)-11,21-디히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온의 제조를 위한 발효 방법을 개시하고 있다. 이 화합물은 11β-21-디히드록시-2'-메틸-5'βＨ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ-]옥사졸린-3,20-디온으로서 상기 특허에서 인용되고, 하기 화학식 II로 표시될 수 있다:
US 4440764 는 11β-21-디히드록시-2'-메틸-5'βＨ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온 21-헤미숙시네이트 라는 이름의 화학식 I의 화합물, 및 화학식 II의 화합물을, 염기성 촉매의 존재 하에 유기 용매 내에서 과량의 몰의 숙식산 무수물 (0.1 내지5 배) 과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 개시하고 있다.
인용된 유기 용매들 중 할로겐화된 저급 지방족 탄화수소, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴; 염기성 촉매로서 4-(N,N-디에틸아미노)피리딘을 특히 언급할 수 있고; 또는, 반응 용매 및 염기성 촉매로 모두 다 작용하는 유기 용매, 예를 들면 피리딘, 콜리딘, 피콜린 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 생성물은 반응 혼합물을 산성 용액으로 세척한 후, 그 최종 생성물을 적당한 용매로 결정화하여 회수할 수 있다.
구체적으로는, 메틸렌 클로라이드를 유기 용매로서, 4-(N,N-디에틸아미노)피리딘을 촉매로서 사용할 수 있다; 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 1 % 의 수성 HCl 및 물로 세척하고 톨루엔으로 희석시킨다. 반응 용매는 증류 제거하고, 생성물은 톨루엔 중에서 냉각함에 따라 결정화된다.
반응 용매로 (C1-C4) 카르복실산의 (C1-C4)알킬 에스테르를 사용함으로써, 동일한 반응 용매가 또한 놀랍게도 최종 생성물의 결정화를 위해서도 사용될 수 있음이 발견되었다. 선행 기술과 비교하여 주된 잇점은 제조 방법의 단순화 및 수율이 더욱 높다는 것이다. 또한 이들 용매, 특히 에틸 아세테이트는 안전성, 산업 위생 및 환경 보호를 고려하는 공업적 처리에서 널리 받아들여지고 있다.
선행 기술에 공지된 다른 모든 용매가 화학식 II의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 양적 전환을 허용하는 양호한 반응 용매일지라도, 이들 중 어느 것도 최종 생성물의 결정화에 적합하지는 않다. 예를 들면 화학식 I의 화합물은 할로겐화된 저급 지방족 탄화수소 (예를 들면 메틸렌 클로라이드) 에 지나치게 가용성이므로, 그 용매로부터는 결정화될 수 없다. 마찬가지로, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매들로부터의 직접 결정화는 상기 화합물의 이들 용매에의 높은 용해도 때문에 가능하지 않다. 반면, 아세톤으로부터의 직접 결정화는 상당한 양의 불순물이 목적하는 생성물과 함께 공-결정화 (co-crystallize) 되면서 매우 낮은 수율을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 방법은 염기성 촉매의 존재 하에 화학식 II의 화합물을, 숙신산 무수물과 (C1-C4) 카르복실산의 (C1-C4)알킬 에스테르 내에서 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 II의 출발 물질은 선행 기술에 공지된 방법, 참고예로서 상기 인용한 EP-B-322630 에 개시된 발효 방법에 따라 수득한다. 상기 특허는 2'-메틸-4-프레그넨-21-올-[17a,16a-ｄ-]옥사졸리닐-3,20-디온이, 커르불라리아 (Curvularia) 균주 또는 아르트로박터 (Arthrobacter) 균주의 연속 생장 혼합 배지와 접촉하여 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 발효 방법을 개시한다. 더욱 구체적으로는, 바람직한 구현예에 따르면 상기 화합물은, 접종으로부터 12 내지 24 시간 후 적합한 발효 배지 내의 C. 루나타 (lunata) NRRL 2380 의 생장 배지에 첨가되고, 접종으로부터 48 내지 72 시간 후, 18 내지 36 시간의 A. 심플렉스 (simplex) ATCC 6946 의 생장하는 배지를 혼합물에 첨가한 후 40 내지 55 시간 동안 더 배양한다;발효는 온도가 27 ℃ 내지 32 ℃, pH 가 6 내지 8 로 유지되는 침적 환경에서 수행된다; 화학식 II의 발효 생성물은 선행 기술에 공지된 과정에 따라 회수된다.
(C1-C4) 카르복실산의 (C1-C4)알킬 에스테르의 예는 하기와 같다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2-메틸프로필 또는 t-부틸 프로피오네이트; 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2-메틸프로필 또는 t-부틸 아세테이트; 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2-메틸프로필 또는 t-부틸 프로피오네이트; 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2-메틸프로필 또는 t-부틸 부티레이트; 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2-메틸프로필 또는 t-부틸 이소-부티레이트. 에틸 아세테이트가 특히 바람직하다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위 내에서 변할 수 있다; 이것은 바람직하게는 15 ℃ 내지 35 ℃ 의 범위, 특히 바람직하게는 실온일 것이다.
숙신산 무수물은 바람직하게는 화학양론적 비율로 과량의 몰의 화학식 II의 화합물과 반응한다; 바람직하게는 화학식 II의 화합물과 숙신산 무수물 사이의 몰비는 약 1:2 내지 약 1:5, 특히 바람직하게는 약 1.0:2.5 이다.
본 방법의 유용한 염기성 촉매는 지방족 또는 지환족 3차 유기 아민, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 (TEA), N-메틸-피롤리딘, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-(N,N-디에틸아미노)피리딘, 콜리딘, 피콜린 등이 있다. TEA 가 바람직하다. 촉매의 양은 사용되는 특정한 촉매에 의존할 것이다; 일반적으로 이것은 화학식 II의 화합물 몰 양의 약0.1 내지 약 3 배 일 것이다. 바람직하게는 그 몰 양은 화학식 II의 화합물 몰 양의 약 1 내지 2 배 일 것이다; 특히 화학식 II의 화합물과 숙신산 무수물 사이의 몰비가 1.0:2.5 이고 TEA 가 촉매로 선택된 경우, 몰 양은 화학식 II의 화합물 몰 양의 약 1.5 배 이다.
실온에서 반응은 약 18 내지 30 시간 내에 완성된다. 어떤 경우라도 반응 과정은 최종 생성물의 생성이 쉽게 뒤따르는 선행 기술에 공지된 표준 기술, 예를 들면 HPLC 또는 TLC 에 따라 쉽게 실행될 수 있다. 그러므로, 이들의 평가 결과를 기준으로 당업자는 반응 중지 및 목적하는 생성물 회수 시작 시기를 추정할 수 있다.
반응 생성물은 그러므로, 반응에 사용된 용매와 동일한 용매로부터 화학식 I의 화합물의 회수를 허용하는 선행 기술에 공지된 표준 과정에 따라 회수된다.
예를 들면 반응 혼합물은 바람직하게는 pH 가 약 2.0 내지 3.5 인 산 수용액 (예: 희석된 무기산 예를 들면 염산, 황산 또는 인산) 으로 세척하고, 유기상을 분리, 여과한 후, 최종 생성물을 바람직하게는 여과된 용액을 소량으로 농축하여 침전시킴으로써 회수한다.
본 발명을 더욱 잘 설명하기 위하여 하기 실시예들이 제공되었다.
실시예 1
(11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온의 제조
300 ㎖ 에틸 아세테이트 중 교반된 11β,21-디히드록시-2'-메틸-5'βＨ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ-]옥사졸린-3,20-디온 (10 g, 0.025 몰) 의 용액에, 6.2 g (0.062 몰) 의 숙신산 무수물 및 5.3 ㎖ (0.038 몰) 의 TEA 를 실온에서 첨가한다. 클로로포름/메탄올 9/1 의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔에 TLC 를 하여 반응을 진행한다. 24 시간 후, 반응이 완결된 것으로 간주한다.
실시예 2
(11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온의 회수 및 정제
실시예 1 의 반응이 완결되었을 때, 100 ㎖ 의 물을 첨가하고, 10 % (w/w) 의 황산으로 pH 를 약 3 으로 조정한다.
수성층을 제거하고 유기층을 여과한 후 소량으로 농축한다. 현탁액을 2 시간 동안 5 ℃ 로 유지한다; 여과 및 건조 후, 11.2 g 의 결정성 생성물을 수득한다. 총 12.0 g 의 생성물 및 총 수율 98 % 이상을 위하여, 모액을 더욱 소량으로 더 농축한 후, 0.8 g 의 생성물을 더 수득한다.
상기 생성물 (12.0 g) 을 그 후 240 ㎖ 의 아피로겐수에 현탁시킨다. 현탁액을 약 2 시간 동안 교반하며 35 ℃ 로 유지시키고, 5 ℃ 에서 약 1 시간 동안 냉각시킨 다음, 고체를 여과에 의해 회수한다. 아피로겐수로 세척 및 건조한 후, 11.1 g 의 (11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온을 수득한다 (수율 91 %, 순도 > 98 %).
Claims (11)
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물 (11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온의 제조 방법;a) 염기성 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물 (11β,16β)-11,21-디히드록시-2'-메틸-5'Ｈ-프레그나-1,4-디에노[17,16-ｄ]옥사졸-3,20-디온을,용매로서 (C1-C4) 카르복실산의 (C1-C4)알킬 에스테르 내에서, 숙신산 무수물과 반응시키는 단계,b) 수득된 반응 혼합물을 pH 가 약 2.0 내지 3.5 인 산 수용액으로 세척하는 단계,c) 유기상을 분리하고 이것을 여과한 후 소량으로 농축하여 화학식 I의 화합물을 침전시킨 다음, 그로부터 회수하는 단계:[화학식 I][화학식 II]
- 제 1 항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 염기성 촉매가 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-피롤리딘, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘, 4-(N,N-디에틸아미노)피리딘, 콜리딘, 피콜린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 염기성 촉매가 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응 온도가 0 ℃ 내지 60 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응 온도가 15 ℃ 내지 35 ℃ 인 것을 특징으로 하는방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 숙신산 무수물 사이의 몰비가 1:2 내지 1:5 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 숙신산 무수물 사이의 몰비가 약 1:2.5 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 염기성 촉매의 양이 화학식 II의 화합물 몰 양의 0.1 내지 3 배 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 염기성 촉매의 양이 화학식 II의 화합물 몰 양의 1 내지 2 배 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 산 수용액이 희석된 무기산의 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
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