HU226668B1 - Preparation of (11beta,16beta)-21-(3-carboxy-3-oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'h-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-dione - Google Patents
Preparation of (11beta,16beta)-21-(3-carboxy-3-oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'h-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-dione Download PDFInfo
- Publication number
- HU226668B1 HU226668B1 HU9903535A HUP9903535A HU226668B1 HU 226668 B1 HU226668 B1 HU 226668B1 HU 9903535 A HU9903535 A HU 9903535A HU P9903535 A HUP9903535 A HU P9903535A HU 226668 B1 HU226668 B1 HU 226668B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- dieno
- dione
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 3-Carboxy-3-oxopropoxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 5
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000430521 Alyssum Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)(C)C KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)(C)C TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(11 β, 16β)-21 -(3-karboxi-3-oxo-propoxi)-11 -hidroxi-2’metil-5'H-pregna-1,4-dieno[17,16-c//oxazol-3,20-dion előállítási eljárására vonatkozik, amelynek során (11 β,16β)-11,21-dihidroxi-2'-metil-5’H-pregna-1,4dieno[17,16-c/Joxazol-3,20-diont oldószerként egy 1-4 szénatomos karbonsavnak egy 1-4 szénatomos alkil-észterében, bázikus katalizátor jelenlétében borostyánkősavanhidriddel reagáltatnak,
b) az így nyert reakciókeveréket egy körülbelül 2,0-3,5 pH-értékű vizes savoldattal mossák,
c) a szerves fázist elkülönítik, szűrik és az (I) képletű vegyület precipitálásához kis térfogatra töményítik, majd a terméket kinyerik.
A leírás terjedelme 4 oldal
HU 226 668 Β1
(I) azaz a (11p,16p)-21-(3-karboxi-3-oxo-propoxi)-11hidroxi-2'-metil-5'H-pregna-1,4-dieno[17,16-c(/oxazol· 3,20-dionnak egy új előállítási eljárására vonatkozik.
A fenti vegyület a deflazakortnak (INN - International Nonproprietary Name) egy vízoldható észtere, amelyben a deflazakort 21-es szénatomján lévő acetátcsoportot egy hemiszukcinátcsoport szubsztituálja.
A deflazakort a gyógyászatban évek óta alkalmazott kalciumtartalékoló kortikoid hatóanyag.
Ezek a vegyületek a pregnano-oxazolinok általánosabb osztályába tartoznak, amelyekkel kapcsolatban gyulladásellenes, glükokortikoid és hormonszerű farmakológiai hatásokról számoltak be. A deflazakortot is magában foglaló fenti osztályba tartozó vegyületeket ismertetnek a 3 413 286 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a deflazakortot is.
A 322 630 számú európai szabadalmi leírásban fermentációs eljárást ismertetnek a (11β,16β)-11,21dihidroxi-2’-metil-5’H-pregna-1,4-dieno[17,16-d/oxazol-3,20-dion előállítására, amely vegyület egy, a 21-es helyzetben lévő hemiszukcinátcsoport helyén hidroxicsoportot hordozó (I) képletű vegyületnek felel meg. Ezt a vegyületet a fenti szabadalmi leírásban 11 p-21-dihidroxi-2’-metil-5^H-pregna-1,4-dieno[17,16-d/oxazolin-3,20-dion néven hivatkozzák, és a (II) képlettel
A 4 440 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1^-21-dihidroxi-2'-metil-5^Hpregna-1,4-dieno[17,16-d/oxazolin-3,20-dion-21 -hemiszukcinát néven ismerteti az (I) képletű vegyületet. A szabadalmi leírás eljárást is ismertet a vegyület előállítására, amelynek során a (II) képletű vegyületet egy szerves oldószerben és egy bázikus katalizátor jelenlétében borostyánkősavanhidrid (0,1-5-szörös) moláris feleslegével reagáltatják.
A felsorolt szerves oldószerek között halogénezett rövid szénláncú alifás szénhidrogének, aceton, etilacetát, W,A/-dimetil-formamid és acetonitril található; bázikus katalizátorként név szerint a 4-(dietil-amino)piridint említik; egy másik megoldás értelmében olyan szerves oldószereket alkalmaznak, amelyek a reakció oldószereiként és bázikus katalizátorokként egyaránt kifejtik hatásukat, amilyen például a piridin, a kollidin, a pikolin és ezek keverékei. A termék kinyeréséhez a reakciókeveréket egy savas oldattal mossák, majd a végterméket egy alkalmas oldószerből kristályosítják.
Részletesebben, a reakcióban szerves oldószerként metilén-dikloridot, katalizátorként pedig 4-(dietilamino)-piridint alkalmaznak; miután a reakció lezajlott, a reakciókeveréket 1 tömeg%-os vizes sósavoldattal és vízzel mossák, majd toluollal hígítják. A reakció oldószerét kidesztillálják, és a terméket hűtés közben toluolbóí kristályosítják.
Felismertük, hogy a reakció oldószereként egy 1-4 szénatomos karbonsavnak egy 1-4 szénatomos alkil-észterét alkalmazva ugyanaz a reakció-oldószer meglepő módon felhasználható a végtermék kristályosítására is. Ennek legnagyobb előnye az, hogy egyszerűsödik az előállítási eljárás, ugyanakkor a technika állása szerinti kitermelésnél magasabb hozamok érhetők el. Ezenkívül az ilyen oldószerek, különösen az etilacetát, biztonsági, ipari egészségügyi és környezetvédelmi szempontból széles körben elfogadottak az ipari előállításokban.
Jóllehet a technika állása alapján ismert egyéb oldószerek kiváló reakció-oldószerek, azaz lehetővé teszik a (II) képletű vegyület (I) képletű vegyületté történő kvantitatív átalakulását, közülük egy sem alkalmas a végtermék kristályosítására is. Például az (I) képletű vegyület túlságosan jól oldódik halogénezett rövid szénláncú alifás szénhidrogénekben (például metiléndikloridban), így ezekből az oldószerekből nem kristályosítható. A közvetlen kristályosítás nem lehetséges az olyan oldószerekből sem, amilyen például az N,Ndimetil-formamid vagy az acetonitril, mivel a fenti vegyület ezekben az oldószerekben is nagyon jól oldódik. Az acetonból történő közvetlen kristályosítás viszont nagyon kis hozamokat eredményez, ugyanakkor a kívánt termékkel együtt jelentős mennyiségű szennyező anyag is kristályosodik.
A találmány szerinti eljárás során a (II) képletű vegyületet egy 1-4 szénatomos karbonsav 1-4 szénatomos alkil-észterében és egy bázikus katalizátor jelenlétében borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk.
A (II) képletű kiindulási anyagot a technika állása alapján ismert eljárásoknak megfelelően, például a fentiekben hivatkozott 322 630 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs eljárás szerint állít2
HU 226 668 Β1 juk elő. A (II) képletű vegyület előállítására a 322 630 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs eljárás során 2’-metil-4-pregnén-21ol-[17a,16a-d/oxazolinil-3,20-diont egy Curvularis törzsből és egy Arthtobacter törzsből álló, fokozatosan növekvő vegyes tenyészettel érintkeztetnek. Közelebbről az egyik előnyös megoldás értelmében a fenti vegyületet az inokulációtól számított 12-24 óra elteltével hozzáadják egy alkalmas fermentációs médiumban lévő, növekvő C. lunata NRRL 2380 tenyészethez, majd az inokulációtól számított 48-72 óra elteltével a keverékhez hozzáadnak egy növekvő A. simplex ATCC 6946 tenyészetet, majd a tenyésztést további 40-55 órán keresztül tovább folytatják. A fermentációt felszín alatti körülmények között hajtják végre, miközben a hőmérsékletet 27 °C és 32 °C között, a pH-t pedig 6 és 8 közötti értéken tartják. A (II) képletű fermentációs terméket a szakterületen ismert eljárásoknak megfelelően nyerik ki.
Az 1-4 szénatomos karbonsavak 1-4 szénatomos alkil-észterei közé - egyebek mellett - például a következők tartoznak: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy íerc-butil-formiát; metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy ferc-butil-acetát; metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy ferc-butilpropionát; metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy ferc-butil-butirát; metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy ferc-butil-izobutirát. Különösen előnyös az etil-acetát.
A reakció-hőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 60 °C között változhat: előnyösen a reakció-hőmérséklet 15 °C és 35 °C közötti értékű, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezzük a reakciót.
A borostyánkősavanhidridet a sztöchiometrikus arányhoz képest moláris feleslegben reagáltatjuk a (II) képletű vegyülettel. Előnyösen a (II) képletű vegyület és a borostyánkősavanhidrid közötti mólarány körülbelül 1:2 és körülbelül 1:5 közötti értékű, különösen előnyösen a mólarány 1,0:2,5.
A találmány szerinti eljárásban felhasználható bázikus katalizátorok szerves tercier alifás vagy aliciklusos aminok, például trimetil-amin, trietil-amin (TEA), W-metil-pirrolidon, vagy hetericiklusos bázisok, például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, 4-(dietil-amino)-piridin, kollidin, pikolin stb. Előnyösen trietil-amint alkalmazunk. A katalizátor mennyisége az alkalmazott konkrét katalizátortól függ. A katalizátor mennyisége általában a (II) képletű vegyület moláris mennyiségének körülbelül 0,1-3-szorosa. A katalizátor mennyisége előnyösen a (II) képletű vegyület moláris mennyiségének körülbelül 1-2-szerese. Amennyiben a (II) képletű vegyület és a borostyánkősavanhidrid közötti mólarány 1,0:2,5, és a választott katalizátor trietil-amin, a katalizátor moláris mennyisége a (II) képletű vegyület moláris mennyiségének körülbelül 1,5-szerese.
Szobahőmérsékleten a reakció körülbelül 18-30 alatt válik teljessé. A reakció lefutását bármely esetben könnyen nyomon követhetjük a szakterületen ismert standard módszerek, például HPLC vagy VRK alkalmazásával; szokásosan a végtermék képződését detektáljuk. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján az ezen a területen jártas szakember meg tudja állapítani, hogy mikor kell a reakciót befejezni, és mikor kell megkezdeni a kívánt termék kinyerését.
A reakcióterméket ezt követően olyan, a szakterületen ismert standard eljárások szerint nyerjük ki, amelyek lehetővé teszik az (I) képletű vegyületnek a reakció oldószereként alkalmazott oldószerből történő kinyerését.
Például a reakciókeveréket előnyösen egy körülbelül 2,0-3,5 közötti pH-értékű vizes savoldattal (például ásványi savak, így hidrogén-klorid, kénsav vagy foszforsav híg oldataival) mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, szűrjük, majd a végterméket előnyösen a szűrt oldat kis térfogatra töményítése során történő precipitációval kinyerjük.
A találmány részletesebb ismertetése érdekében mutatjuk be az alábbi példákat.
1. példa
A (11$,16$)-21-(3-karboxi-3-oxo-propoxi)-11hidroxi-2'-metll-5’H-pregna-1,4-dieno[ 17,16d]oxazol-3,20-dlon előállítása 10 g (0,025 mól) 11 β-21 -dihidroxi-2’-metil-5'pHpregna-1,4-dieno[17,16-cí/oxazolin-3,20-dion 300 ml etil-acetáttal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,2 g (0,062 mól) borostyánkősavanhidridet és 5,3 ml (0,038 mól) trietil-amint. A reakció előrehaladását szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegyet alkalmazunk. A reakció 24 óra elteltével teljessé válik.
2. példa
A (11$,16$)-21-(3-karboxi-3-oxopropoxi)-11-hidroxi-2’-metil-5’H-pregna-1,4dieno[17,16-d]oxazol-3,20-dion kinyerése és tisztítása
Amikor az 1. példa szerinti reakció teljessé válik, 100 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, majd 10 tömeg%-os kénsavoldattal körülbelül 3-ra állítjuk be a pH-értékét.
A vizes réteget félretesszük, a szerves fázist pedig szűrjük és kis térfogatra töményítjük. A szuszpenziót 2 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten tartjuk. Szűrés és szárítás után 11,2 g kristályos terméket nyerünk. Az anyalúg még kisebb térfogatra történő további töményítésével újabb 0,8 g terméket nyerünk, így a terméket összesen 12,0 g mennyiségben, 98% feletti összkitermeléssel állítjuk elő.
A fenti 12,0 g terméket 240 ml apirogén vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 2 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten kevertetjük, ezt követően egy órán át 5 °C-on hűtjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Apirogén vízzel végzett mosás és szárítás után 98%-nál nagyobb tisztasággal és 11,1 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyerjük a (11 β, 16β)-21 -(3-karboxi-3oxo-propoxi)-11 -hidroxi-2'-metil-5’H-pregna-1,4-dieno[ 17,16-d/oxazol-3,20-diont.
Claims (11)
- (11 β, 16β)-21 -(3-karboxi-3-oxo-propoxi)-11 -hidroxi-2’metil-5’H-pregna-1,4-dieno[17,16-c(/oxazol-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogya) (II) képletű (11 β, 16 β) -11,21 -dihidroxi-2’-metil-5’H-pregna-1,4dieno[17,16-d/oxazol-3,20-diont oldószerként egy1-4 szénatomos karbonsavnak egy 1-4 szénatomos alkil-észterében, bázikus katalizátor jelenlétében borostyánkősavanhidriddel reagáltatunk,b) az így nyert reakciókeveréket egy 2,0-3,5 pH-értékű vizes savoldattal mossuk,c) a szerves fázist elkülönítjük, szűrjük, és az (I) képletű vegyület precipitálásához kis térfogatra töményítjük, majd a terméket kinyerjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy az oldószer etil-acetát.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázikus katalizátort a következő vegyületek közül választjuk ki: trimetil-amin, trietil-amin, N-metil-pirrolidon, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin,15 4-(dietil-amino)-piridin, kollidin vagy pikolin.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázikus katalizátor trietil-amin.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció-hőmérséklet 0 °C és 60 °C közötti20 értékű.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció-hőmérséklet 15 °C és 35 °C közötti értékű.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 25 hogy a (II) képletű vegyület és a borostyánkősavanhidrid közötti mólarány 1:2 és 1:5 közötti értékű.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület és a borostyánkősavanhidrid közötti mólarány 1:2,5.30
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázikus katalizátor mennyisége a (II) képletű vegyület moláris mennyiségének 0,1-3-szorosa.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázikus katalizátor mennyisége a (II) képle35 tű vegyület moláris mennyiségének 1-2-szerese.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes savoldat egy ásványi sav híg oldata.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95119627 | 1995-12-13 | ||
| PCT/EP1996/005391 WO1997021723A1 (en) | 1995-12-13 | 1996-12-04 | PREPARATION OF (11β,16β)-21-(3-CARBOXY-3-OXOPROPOXY)-11-HYDROXY-2'-METHYL-5'H-PREGNA-1,4-DIENO[17,16-D]OXAZOLE-3,20-DIONE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903535A2 HUP9903535A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9903535A3 HUP9903535A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU226668B1 true HU226668B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=8219883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903535A HU226668B1 (en) | 1995-12-13 | 1996-12-04 | Preparation of (11beta,16beta)-21-(3-carboxy-3-oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'h-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-dione |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6417350B1 (hu) |
| EP (1) | EP0879242B1 (hu) |
| JP (1) | JP4076097B2 (hu) |
| KR (1) | KR100433566B1 (hu) |
| CN (1) | CN100351266C (hu) |
| AT (1) | ATE192454T1 (hu) |
| AU (1) | AU707406B2 (hu) |
| CA (1) | CA2238692C (hu) |
| DE (1) | DE69608134T2 (hu) |
| EA (1) | EA000731B1 (hu) |
| ES (1) | ES2145507T3 (hu) |
| GR (1) | GR3033940T3 (hu) |
| HK (1) | HK1017690A1 (hu) |
| HU (1) | HU226668B1 (hu) |
| MX (1) | MX9804574A (hu) |
| NO (1) | NO309094B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ324299A (hu) |
| PT (1) | PT879242E (hu) |
| SI (1) | SI0879242T1 (hu) |
| WO (1) | WO1997021723A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9610413B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2157476T3 (es) * | 1995-12-13 | 2001-08-16 | Lepetit Spa | Preparacion de (11beta,16beta)-21-(acetiloxi)-11-hidroxi-2'-metil-5'h-pregna-1,4-dien(17,16-d)oxazol-3,20-diona. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1141930B (it) * | 1980-04-28 | 1986-10-08 | Lepetit Spa | Esteri idrosolubili di steroido-ossazoli e loro composizioni farmaceutiche |
| GB8730216D0 (en) * | 1987-12-29 | 1988-02-03 | Lepetit Spa | Process for preparation of pregnenooxazolines |
| CN1092066A (zh) * | 1993-03-04 | 1994-09-14 | 商业部科学研究院 | 6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3h)-酮-2，2-二氧化物及其盐的合成方法 |
| ES2157476T3 (es) * | 1995-12-13 | 2001-08-16 | Lepetit Spa | Preparacion de (11beta,16beta)-21-(acetiloxi)-11-hidroxi-2'-metil-5'h-pregna-1,4-dien(17,16-d)oxazol-3,20-diona. |
-
1996
- 1996-12-04 NZ NZ324299A patent/NZ324299A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 WO PCT/EP1996/005391 patent/WO1997021723A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-04 KR KR10-1998-0704319A patent/KR100433566B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DE DE69608134T patent/DE69608134T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 AU AU11757/97A patent/AU707406B2/en not_active Expired
- 1996-12-04 AT AT96942324T patent/ATE192454T1/de active
- 1996-12-04 ES ES96942324T patent/ES2145507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CA CA002238692A patent/CA2238692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 CN CNB961990147A patent/CN100351266C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 SI SI9630178T patent/SI0879242T1/xx unknown
- 1996-12-04 HU HU9903535A patent/HU226668B1/hu unknown
- 1996-12-04 EP EP96942324A patent/EP0879242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 EA EA199800551A patent/EA000731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 PT PT96942324T patent/PT879242E/pt unknown
- 1996-12-04 JP JP52169897A patent/JP4076097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 ZA ZA9610413A patent/ZA9610413B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-27 NO NO982413A patent/NO309094B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 MX MX9804574A patent/MX9804574A/es unknown
-
1999
- 1999-06-29 HK HK99102752A patent/HK1017690A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-20 US US09/488,035 patent/US6417350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 GR GR20000401625T patent/GR3033940T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI0879242T1 (en) | 2000-08-31 |
| ZA9610413B (en) | 1997-09-09 |
| DE69608134D1 (de) | 2000-06-08 |
| KR19990072025A (ko) | 1999-09-27 |
| CA2238692C (en) | 2004-07-20 |
| NO982413D0 (no) | 1998-05-27 |
| WO1997021723A1 (en) | 1997-06-19 |
| CN100351266C (zh) | 2007-11-28 |
| JP4076097B2 (ja) | 2008-04-16 |
| US6417350B1 (en) | 2002-07-09 |
| ATE192454T1 (de) | 2000-05-15 |
| AU707406B2 (en) | 1999-07-08 |
| EA199800551A1 (ru) | 1998-12-24 |
| EP0879242B1 (en) | 2000-05-03 |
| ES2145507T3 (es) | 2000-07-01 |
| CN1204340A (zh) | 1999-01-06 |
| KR100433566B1 (ko) | 2004-07-16 |
| NO982413L (no) | 1998-05-27 |
| AU1175797A (en) | 1997-07-03 |
| NZ324299A (en) | 1999-04-29 |
| PT879242E (pt) | 2000-10-31 |
| GR3033940T3 (en) | 2000-11-30 |
| NO309094B1 (no) | 2000-12-11 |
| DE69608134T2 (de) | 2001-01-11 |
| MX9804574A (es) | 1998-09-30 |
| HK1017690A1 (en) | 1999-11-26 |
| CA2238692A1 (en) | 1997-06-19 |
| EP0879242A1 (en) | 1998-11-25 |
| HUP9903535A3 (en) | 2000-04-28 |
| HUP9903535A2 (hu) | 2000-03-28 |
| JP2000503633A (ja) | 2000-03-28 |
| EA000731B1 (ru) | 2000-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007298770B2 (en) | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form | |
| NO324836B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av mellomproduktet 6.alfa., 9.alfa.-difluor-11.beta., 17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-androst-1,4-dien-3-on 17.beta.-karboksylsyre | |
| HU226668B1 (en) | Preparation of (11beta,16beta)-21-(3-carboxy-3-oxopropoxy)-11-hydroxy-2'-methyl-5'h-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-dione | |
| US4163017A (en) | High purity chenodeoxycholic acid and method for obtaining same | |
| CN115466301A (zh) | 一种甾体化合物，其晶型a及它们的制备方法和用途 | |
| KR100453029B1 (ko) | (11β,16β)-21-(아세틸옥시)-11-히드록시-2'-메틸-5'H-프레그나-1,4-디에노[17,16-d]옥사졸-3,20-디온의제조방법 | |
| US20210261599A1 (en) | Process for the Preparation of Obeticholic Acid and Intermediates Used In the Process Thereof | |
| NO330859B1 (no) | Framgangsmate for esterifisering av karbothiotisk syre | |
| KR19990085814A (ko) | 결정성 세피롬 황산염의 제조 방법 | |
| HU204067B (en) | New process for producing steroid succinic acid esters | |
| WO1989000558A1 (en) | AMINE SALTS OF ALKANE-1,n-DICARBOXYLIC ACID MONO-(2-SULFATO-ETHYL)AMIDES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: SANOFI AVENTIS SPA, IT Free format text: FORMER OWNER(S): AVENTIS BULK S.P.A., IT; GRUPPO LEPETIT S.P.A., IT |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DERZSI KATALIN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: DERZSI KATALIN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKO, HU |