CN115466301A - 一种甾体化合物，其晶型a及它们的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甾体化合物，其晶型A及它们的制备方法和用途，该甾体化合物的结构如式(II)所示。使用Cu‑Kα辐射，该甾体化合物的晶型A的X‑射线粉末衍射图谱中包括以2θ角表示的衍射峰：9.9±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°和15.3±0.2°。该甾体化合物及其晶型A，适合用于制备Clascoterone，得到的产品易于纯化，最终纯度更高，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体，更具体地说，涉及甾体化合物，17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮，其晶型A及它们的制备方法和用途。
背景技术
Clascoterone化学名为21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮，主要用于治疗痤疮、脱发以及其他皮肤和皮肤附属物疾病。该小分子结构能够穿透皮肤，作用于皮脂腺和毛囊内的雄激素受体，抑制二氢睾酮(DHT)的局部作用，从而抑制皮脂腺细胞脂质的分泌，减轻痤疮患者的病情。2020年8月26日美国FDA批准Clascoterone乳膏剂用于治疗12岁及以上患者的痤疮。Clascoterone化学结构式如下(I)所示：
R.Gardi等人首先在Tetrahedron Letter,448,1961中公开了在酸催化剂存在下，17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮与原酸酯反应得到17α,21-原酸酯化产物，后者水解可得到17α-单酯，合成路线如下面的路线1所示：
Clascoterone可参考此方法制备得到。但此方法获得的单酯容易产生酯化酰基基团从17位迁移至21位的副反应，而17位单酯(目标产物，式(II)所示化合物)和21位单酯(副产物，式(IV)所示化合物)性质相近，分离困难，无法量产化。
为解决上述问题，WO2009019138和Tetrahedron Letters 49(2008)4610–4612提出了一种酶催化法，将17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮的17位α和21位双酯化产物进行酶法选择性水解得到Clascoterone，合成路线如下面的路线2所示。同时也提到化学合成的方法中21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)在3％左右，达不到药品的纯度要求(需要控制在0.15％以内)，而且纯化很困难，需要小心和精细的控制才能达到纯化的效果。
然而，由于受酶催化反应中反应底物投料量的限制，此方法仍不适用于工业化大生产。
CN112028956A描述了酶法的诸多弊端，认为还是化学法更适合工业化制备Clascoterone，其报道的合成路线如下面的路线3所示：
此方法的弊端一是步骤长，二是步骤一的选择性酰化重复性不好。
另外，现有技术均没有公开下面式(II)所示的具体化合物：
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明一方面的目的是提供一种Clascoterone的中间体化合物及其晶体，利用该中间体化合物或其晶体经一步反应可制得Clascoterone，最终产品易于纯化，尤其是21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)有很好的控制，符合药品纯度要求(控制在0.15％以内)，产率高。
为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
一种甾体化合物，其结构如下式(II)所示：
本发明另一方面的目的是提供式(II)所示的甾体化合物的制备方法，包括步骤：将式(III)所示化合物(17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮)和原丙酸三甲酯在反应溶剂中在酸催化剂的作用下进行反应，得到式(II)所示化合物，反应式如下：
优选地，上述反应溶剂选自含2～4个碳原子的腈类溶剂、含1～3个碳原子的醇类溶剂、含3～5碳原子的酯类溶剂和含4～5个碳原子的醚类溶剂中的一种或多种。
优选地，上述腈类溶剂选自乙腈、丙腈和丁腈中的一种或多种，更优选乙腈。
优选地，上述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种更优选甲醇。
优选地，上述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选乙酸乙酯。
优选地，上述醚类溶剂选自四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
优选地，上述酸催化剂选自吡啶对甲苯磺酸盐和/或对甲苯磺酸。
优选地，上述反应的温度为40～80℃，时间为2～5h。更优选45～55℃，时间为2～5h。
优选地，上述反应中，式(III)所示化合物和酸催化剂的摩尔比为1:0.01～0.03，更优选1:0.015～0.02。
优选地，上述反应中，式(III)所示化合物和原丙酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～3.0，更优选1:1.2～2.0。
本发明再一方面的目的是提供式(II)所示甾体化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，该晶型A的X-射线粉末衍射图谱中包括以2θ角表示的衍射峰：9.9±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°，
优选地，使用Cu-Kα辐射，上述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中还包括以2θ角表示的下列衍射峰中的一个或多个：
8.8±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.7±0.2°、15.7±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.2±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.7±0.2°、25.8±0.2°、26.2±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、29.0±0.2°、30.3±0.2°、31.0±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°、33.2±0.2°、34.2±0.2°、34.7±0.2°、35.5±0.2°、36.1±0.2°、36.7±0.2°、37.1±0.2°、37.9±0.2°、39.4±0.2°、39.8±0.2°。
优选地，使用Cu-Kα辐射，上述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中包括以2θ角表示的衍射峰：9.9±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°。
优选地，使用Cu-Kα辐射，上述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
优选地，上述晶型A的差示热分析图显示一个吸热峰，Onset值为191.99℃，为熔融吸热峰。
本发明再一方面的目的是提供式(II)所示甾体化合物的晶型A的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将式(II)所示甾体化合物或残留物形式的式(II)所示甾体化合物加入到有机溶剂中，加热至20～120℃，使得式(II)所示所述甾体化合物或残留物形式的式(II)所示甾体化合物完全溶解；
(2)将溶液降温至-5～-15℃，结晶并分离晶体，即得所述晶型A。
优选地，上述步骤(1)中，有机溶剂选自含1～3个碳原子的醇类溶剂和/或含3～5个碳原子的醚类溶剂。
优选地，上述步骤(1)中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选甲醇。
优选地，上述步骤(1)中，醚类溶剂选自异丙醚和/或甲基叔丁基醚。
优选地，上述步骤(1)中，有机溶剂与甾体化合物的体积重量比为3～30L/kg。
更优选地，上述步骤(2)中将溶液降温至-10～-15℃，更优选，-10℃。
优选地，步骤(2)中结晶过程是在-5～-15℃，搅拌条件下进行的。
更优选地，步骤(2)中，溶液降温至-5～-15℃过程中伴随搅拌，并且降温至目标温度以后在此温度下继续搅拌3～8个小时，更优选，继续搅拌4～6个小时，最优选，继续搅拌5个小时。
优选地，分离晶体的方式为过滤或离心。
优选地，上述制备方法还包括分离晶体之后对晶体进行干燥。
优选地，干燥为真空干燥，温度为40～70℃，时间为8～14小时。更优选真空干燥的温度为40～60℃，时间为10～12小时。
优选地，上述晶型A的制备方法还包括在分离晶体之后，在干燥晶体之前，对晶体进行洗涤，以除去晶体表面的杂质。
优选地，洗涤晶体的过程中使用结晶过程中所用的有机溶剂。
优选地，洗涤次数为2～5次。
优选地，残留物形式的式(II)所示甾体化合物是通过以下步骤(1)制备的：
将式(III)所示的17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮和原丙酸三甲酯在反应溶剂中在酸催化剂的作用下进行反应，将反应液进行浓缩，浓缩物中加入水，并利用有机溶剂提取，分层的有机相浓缩至干，即得到残留物形式的式(II)所示甾体化合物：
优选地，用于提取的有机溶剂选自二氯甲烷。
本发明再一方面的目的是提供上述式(II)所示甾体化合物用于制备式(I)所示化合物(21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮)的用途，
本发明再一方面的目的是提供上述式(II)所示甾体化合物的晶型A用于制备式(I)所示的21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的用途，
优选地，制备式(I)所示化合物的方法包括以下步骤：
(1)将式(II)所示甾体化合物或晶型A在酸性溶剂体系中进行水解，处理反应液得到式(I)所示化合物的残留物，反应式如下：
所述酸性溶剂体系的pH为2～6，更优选为3～5；
(2)将步骤(1)的残留物加入到有机溶剂中，加热至50～120℃，使得残留物形式的式(I)所示化合物完全溶解，将溶液降温至-5～-15℃，结晶并分离晶体，
其中所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚和/或异丙醚。
优选地，酸性溶剂体系中所用酸选自无机酸、有机酸，或酸与其盐形成的缓冲液，
优选地，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸，或其组合，
优选地，有机酸为中等强度酸，选自乙酸、甲酸、柠檬酸，或其组合；
优选地，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈，或其组合；和/或
优选地，进行水解的温度为50～100℃，更优选为55～90℃。
优选地，步骤(1)中处理反应液的过程为：减压浓缩反应物，然后加入水，利用有机溶剂提取，分层的有机相减压浓缩至干，得到残留物。
优选地，用于提取的有机溶剂选自4～6个碳原子的酯类、5～6个碳原子的醚类、6～8个碳原子的芳香烃类、1～3个碳原子的卤代烷烃类，或其组合。
优选地，酯类选自乙酸异丙酯。优选地，醚类溶剂选自甲基叔丁基醚。优选地，芳香烃类选自甲苯。优选地，卤代烷烃类选自二氯甲烷。
本发明的有益效果为：
本发明的式(II)所示甾体化合物，17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮，尤其是其晶型A，在酸性反应体系中，用于制备Clascoterone(化合物I)时，大幅减少了21位单酯(化合物IV)及其他杂质的产生，最终产品易于纯化，纯度更高，符合药品质量要求，适于工业生产。
本发明提供的(II)所示甾体化合物的晶型A的制备方法操作简单、方便，更适于工业生产。
本发明的式(II)所示甾体化合物的晶型A的纯度不低于99.5％，可达100(面积归一法)，收率不低于80％。
附图说明
图1是17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的XRPD图谱。
图2是17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的DSC图谱。
图3是17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的质谱。
图4是17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的氢谱。
图5是21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的质谱。
图6是21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的氢谱。
图7是21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的碳谱。
具体实施方式
针对现有技术的缺陷，本申请发明人经过深入的研究发现以式(II)所示甾体化合物(17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮)，尤其是其晶型A，做为中间体，理化性质稳定，保存过程中不易降解。在酸性溶剂体系中，制备得到的Clascoterone，最终产品纯度和产率比较高。并且申请人发现式(II)所示甾体化合物很容易在常规溶剂中结晶得到其晶型A，适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。
本发明的描述中，式(II)所示甾体化合物的制备方法包括步骤：将式(III)所示的17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮和原丙酸三甲酯在反应溶剂中在酸催化剂的作用下进行反应，得到所述甾体化合物。该制备方法还包括，反应完成之后(可通过本领域常规的检测手段(例如HPLC或TLC)检测，以(III)所示化合物的含量不再变化为反应终点)，将反应液浓缩，然后加入水，利用有机溶剂，例如二氯甲烷，提取，分层的有机相减压浓缩至干，得到残留物形式的(II)所示甾体化合物的步骤。该制备方法还包括，对残留物形式的(II)所示甾体化合物进行纯化的步骤，例如，结晶或通过柱色谱进行纯化。
本发明的描述中，式(II)所示甾体化合物的晶型A的制备方法，包括步骤：(1)将式(II)所示甾体化合物(无定型或者除晶型A以外的其它晶型)，或其残留物形式，加入到有机溶剂中，将溶液加热至20～120℃，使得甾体化合物完全溶解，得到澄清溶液；(2)将溶液降温至-5～-15℃，结晶并分离，即得式(II)所示甾体化合物的晶型A。该制备方法的结晶过程中，为了达到充分析晶的目的，除了将溶液降温至-5～-15℃，并在此温度下持续搅拌一段时间之外，还可以采取一系列本技术领域专业人员已知的其他措施，这都应涵盖在本发明的范围之内。结晶完成后，可采用通常的方式对结晶物进行分离，包括但不局限于过滤和离心。所述有机溶剂选自含1～3个碳原子的醇类溶剂和/或含3～5个碳原子的醚类溶剂。
本发明中，式(I)所示化合物的制备方法，包括将式(II)所示甾体化合物或其晶型A在pH为2～6，更优选为3～5的酸性溶剂体系中进行水解，水解完成后(可通过本领域常规的检测手段(例如HPLC或TLC)检测，以(III)所示化合物的含量不再变化为反应终点)，反应液经常规处理，得到含有目标产物的浓缩物，经过重结晶后，得到的目标产物经高效液相色谱法检测基本上没有21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)，纯度不低于99.2％，可达99.8％，产率不低于90％。因此本发明提供的利用式(II)所示甾体化合物的晶型A制备式(I)所示的21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法特别适合工业大规模生产。
本发明的描述中“多种”指两种或两种以上。
本发明中，干燥优选为真空干燥，真空干燥可在常规的市售真空干燥机中进行。真空度一般为-0.1～-0.08MPa。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解以下实例仅用于提供本发明的最佳实践模式，不应该被解释为限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规操作方法和条件，或按照制造厂商所建议的条件。
下列实施例中，产物的氢谱和碳谱是利用Bruker AV III 300核磁共振波谱仪检测得到的。
晶型A的X射线粉末衍射图谱是利用布鲁克，D2 PHASERX射线衍射仪检测得到的。
晶型A的DSC图谱是利用梅特勒托利多DSC 1差示扫描量热仪检测得到的。
实施例1：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml乙腈、7.7g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮和0.14g吡啶对甲苯磺酸盐，50℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.1g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL甲醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮11.8g晶型A，收率98％，纯度99.8％。
晶型A的XRPD图谱参见图1，包括以2θ角表示的下列衍射峰：
9.9±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°。
晶型A的DSC图谱参见图2，DSC图谱显示一个吸热峰，Onset值为191.99℃，为熔融吸热峰。
晶型A的质谱参见图3，HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C25H36O5[(M+H)+].417.57；found,417.20。
晶型A的氢谱参见图4，1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝0.66(s,3H,CH3),0.95～1.05(m,3H,CH3),1.10～1.16(m,3H,CH2),1.19(s,3H,CH3),1.24～1.30(m,2H,CH2),1.39～1.51(m,2H,CH2),1.58～1.64(m,1H,CH),1.68～1.72(m,2H,CH2),1.74～1.76(m,2H,CH2),1.78～1.81(m,2H,CH2),1.83～1.88(m,2H,CH2),1.95～2.08(m,2H,CH2),2.27～2.36(m,2H,CH2),2.38～2.44(m,2H,CH2),2.65～2.73(m,1H,CH),3.25(s,3H,CH3),3.92～4.19(m,2H,CH2),5.74(s,1H,CH)。
实施例2：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml丙腈、9.7g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮和0.15g吡啶对甲苯磺酸盐，50℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.0g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL乙醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌6小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A 11.2g，收率93％，纯度99.7％。
实施例3：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml丁腈、7.8g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.15g吡啶对甲苯磺酸盐，55℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.8g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL甲基叔丁基醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-12℃，搅拌6小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A 11.0g，收率92％，纯度99.8％。
实施例4：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、5.8g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.22g吡啶对甲苯磺酸盐，45℃保温搅拌5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL异丙醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-8℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A10.0g，收率83％，纯度100％。
实施例5：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入120ml乙醇、11.6g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.18g吡啶对甲苯磺酸盐，55℃保温搅拌2.5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.7g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A10.5g，收率87％，纯度100％。
实施例6：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入120ml异丙醇、6.5g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.12g吡啶对甲苯磺酸盐，55℃保温搅拌2.5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.4g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL甲醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-12℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A10.2g，收率85％，纯度100％。
实施例7：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入90ml异丙醇、10.0g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.18g吡啶对甲苯磺酸盐，42℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.1g浓缩物，将该浓缩物溶解于26mL异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-14℃，搅拌6小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A 9.7g，收率81％，纯度100％。
实施例8：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入150ml乙酸乙酯、8.0g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.15g吡啶对甲苯磺酸盐，45℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.0g浓缩物，将该浓缩物溶解于24mL甲醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-6℃，搅拌4小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A10.6g，收率88％，纯度100％。
实施例9：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入110ml乙酸甲酯、9.0g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.19g吡啶对甲苯磺酸盐，52℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.0g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL甲醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-9℃，搅拌4.5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A 10.3g，收率86％，纯度100％。
实施例10：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入95ml乙酸异丙酯、9.2g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.21g吡啶对甲苯磺酸盐，43℃保温搅拌5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.3g浓缩物，将该浓缩物溶解于40mL甲醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A10.1g，收率84％，纯度100％。
实施例11：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml四氢呋喃、7.7g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.14g吡啶对甲苯磺酸盐，49℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.7g浓缩物，将该浓缩物溶解于28mL乙醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-13℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A 9.9g，收率82％，纯度100％。
实施例12：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml 2-甲基四氢呋喃、8.8g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.16g吡啶对甲苯磺酸盐，55℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.2g浓缩物，将该浓缩物溶解于30mL乙醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-8℃，搅拌4小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A 10.2g，收率85％，纯度100％。
实施例13：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml 2-甲基四氢呋喃、10.5g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.1g对甲苯磺酸，50℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.8g浓缩物，将该浓缩物溶解于35mL异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A 10.3g，收率86％，纯度100％。
实施例14：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入130ml甲醇、9.0g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及对0.12对甲苯磺酸，53℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约13.2g浓缩物，将该浓缩物溶解于40mL乙醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A9.4g，收率78％，纯度99.8％。
实施例15：17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A的制备
1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、8.5g原丙酸三甲酯、10g 17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮及0.15g对甲苯磺酸，48℃保温搅拌3.5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约13.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于40mL异丙醇中，加热回流溶清，搅拌降温至-12℃，搅拌5.5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A9.6g，收率80％，纯度99.5％。
实施例16：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮(式(I)所示化合物)的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用甲酸/甲酸钠缓冲液调节反应体系pH约为4，64℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.9g浓缩物，将该浓缩物溶解于100mL甲基叔丁基醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮9.4g，收率97％，纯度99.5％。
式(I)所示化合物的质谱图参见图5。
HRMS(TOF ES+):m/z calcd for C24H34O5[(M+H)+].403.54；found,403.17。
化合物1的氢谱图参见图6，1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝0.69(s,3H,CH3),0.98～1.06(m,1H,CH),1.07～1.10(m,1H,CH),1.12～1.17(m,3H,CH3),1.20(s,3H,CH3),1.35～1.50(m,2H,CH2),1.54～1.61(m,1H,CH),1.65～1.70(m,2H,CH2),1.73～1.79(m,2H,CH2),1.82～1.88(m,2H,CH2),1.90～1.97(m,2H,CH2),2.02～2.09(m,1H,CH),2.28～2.33(m,2H,CH2),2.36～2.41(m,2H,CH2),2.43～2.45(m,2H,CH2),2.80～2.88(m,1H,CH),3.10～3.13(m,1H,CH),4.19～4.34(m,2H,CH2),5.75(s,1H,CH)。
化合物1的碳谱图参见图7。
13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ＝8.8，14.2，17.3，20.4，23.8，27.7，30.3，30.7，31.8，32.6，33.8，35.4，35.6，38.4，47.6，50.8，53.0，66.8，93.7，124.0，170.4，174.0，199.3，206.2。
实施例17：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml乙醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用乙酸/乙酸钠缓冲液调节反应体系pH约为5.5，78℃保温搅拌2.5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约13.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于100mL溶解于甲基叔丁基醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-15℃，搅拌6.5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮9.2g，收率95％，纯度99.7％。
实施例18：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮(化合物1)的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml异丙醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液调节反应体系pH约为4，82℃保温搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约13.0g浓缩物，将该浓缩物溶解于100mL溶解于甲基叔丁基醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-9℃，搅拌4小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.9g，收率92％，纯度99.8％。
实施例19：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀硫酸(例如，质量浓度为50％)调节反应体系pH约为3.5，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.6g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.7g，收率90％，纯度99.2％。
实施例20：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml乙醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀磷酸(例如，质量浓度为40％)调节反应体系pH约为3.5，78℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.6g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.6g，收率89％，纯度99.3％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.03％。
实施例21：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml异丙醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀盐酸(例如质量浓度为15％)调节反应体系pH约为3，83℃保温搅拌3.5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.3g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.5g，收率88％，纯度99.1％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.05％。
实施例22：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml异丙醇、及10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀盐酸(例如质量浓度为18％)调节反应体系pH约为2，83℃保温搅拌3.5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮7.5g，收率78％，纯度96.5％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为3.23％。
实施例23：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml异丙醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀盐酸(例如质量浓度为15％)调节反应体系pH约为2，83℃保温搅拌3小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮6.8g，收率70％，纯度95.5％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为4.26％。
实施例24：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml丙酮、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用柠檬酸溶液(例如质量浓度为48％)调节反应体系pH约为4，56℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.6g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.9g，收率92％，纯度99.2％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.06％。
实施例25：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml乙腈、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀硫酸(例如，质量浓度为30％)调节反应体系pH约为3，81℃保温搅拌4.5小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.8g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.5g，收率88％，纯度99.0％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.05％。
实施例26：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml四氢呋喃、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用磷酸/磷酸二氢钾缓冲液调节反应体系pH约为4，66℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.0g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.3g，收率86％，纯度99.4％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.03％。
实施例27：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入50ml甲醇、50ml乙腈、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀硫酸(例如，质量浓度为20％)调节反应体系pH约为2.3，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.6g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮7.1g，收率73％，纯度97.2％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为2.04％。
实施例28：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用甲酸/甲酸钠缓冲液调节反应体系pH约3.5，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用甲基叔丁基醚提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.0g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.7g，收率90％，纯度99.5％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.02％。
实施例29：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用甲酸调节反应体系pH约为6，64℃保温搅拌10小时，减压浓缩，然后加入水，利用乙酸异丙酯提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.4g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮9.3g，收率96％，纯度70.5％，其中21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.01％，原料约28％。
实施例30：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用稀盐酸(例如，质量浓度为20％)调节反应体系pH约为3.5，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用甲苯提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约11.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.4g，收率87％，纯度99.5％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.03％。
实施例31：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇，利用稀盐酸(例如，质量浓度为21％)调节体系pH约为3，再加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.3g，收率86％，纯度98.9％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.07％。
实施例32：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、利用浓盐酸溶液调节反应体系pH约为2.2，再加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.3g，收率86％，纯度93％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为6.5％。
实施例33：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇，利用稀硫酸(例如，质量浓度为30％)调节反应体系pH约为4.8，加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.2g，收率85％，纯度98.5％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.09％。
实施例34：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇，利用质量浓度约20％的磷酸调节反应体系pH约为4.8，加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.4g，收率87％，纯度99.0％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.05％。
实施例35：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇、10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，利用甲酸调节反应体系pH约为4.0，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮9.0g，收率93％，纯度99.1％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.05％。
实施例36：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇，利用柠檬酸(例如质量浓度为51％)调节反应体系pH约4.5，加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.7g，收率90％，纯度99.1％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.04％。
实施例37：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇，利用乙酸/乙酸钠缓冲液调节反应体系pH约4.8，加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.9g，收率92％，纯度99.6％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.02％。
实施例38：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇，利用乙酸/乙酸钾缓冲液调节反应提pH约5.0，再加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮9.0g，收率93％，纯度99.4％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.04％。
实施例39：21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备
向1000ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇，利用甲酸/甲酸钠缓冲液调节反应体系pH为约3.0，再加入10g17,21-[(1-甲氧基亚丙基)双(氧基)]孕甾-4-烯-3,20-二酮晶型A，64℃保温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，然后加入水，利用二氯甲烷提取，分层的有机相减压浓缩至干，得约12.5g浓缩物，将该浓缩物溶解于300mL溶解于异丙醚中，加热回流溶清，搅拌降温至-10℃，搅拌5小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮8.5g，收率88％，纯度99.3％，21位单酯副产物(式(IV)所示化合物)为0.03％。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，但是也并不仅限于实施例中所列，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (12)
1.一种甾体化合物，其特征在于，其结构如下式(II)所示：
2.权利要求1所述的甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤(1)：将式(III)所示化合物和原丙酸三甲酯在反应溶剂中在酸催化剂的作用下进行反应，得到式(II)所示甾体化合物，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有一个或多个选自下列的特征：
(i)所述反应溶剂选自含2～4个碳原子的腈类溶剂、含1～3个碳原子的醇类溶剂、含3～5碳原子的酯类溶剂和含4～5个碳原子的醚类溶剂中的一种或多种；
(ii)所述酸催化剂选自吡啶对甲苯磺酸盐和/或对甲苯磺酸；
(iii)式(III)所示化合物和酸催化剂的摩尔比为1:0.01～0.03，更优选1:0.015～0.02；
(iv)式(III)所示化合物和原丙酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～3.0，更优选1:1.2～2.0；
(v)反应温度为40～80℃，时间为2～5h。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈和丁腈中的一种或多种，和/或
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，和/或
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，和/或
所述醚类溶剂选自四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
5.式(II)所示甾体化合物的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中包括以2θ角表示的下列衍射峰：
9.9±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°，
6.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A还具有一个或多个选自下列的特征：
(i)使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱中还包括以2θ角表示的下列衍射峰中的一个或多个：
8.8±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.7±0.2°、15.7±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.2±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.7±0.2°、25.8±0.2°、26.2±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、29.0±0.2°、30.3±0.2°、31.0±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°、33.2±0.2°、34.2±0.2°、34.7±0.2°、35.5±0.2°、36.1±0.2°、36.7±0.2°、37.1±0.2°、37.9±0.2°、39.4±0.2°、39.8±0.2°；
(ii)其差示热分析图显示一个吸热峰，Onset值为191.99℃，为熔融吸热峰。
7.权利要求5-6任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式(II)所示甾体化合物或残留物形式的式(II)所示甾体化合物加入到有机溶剂中，加热至20～120℃，使得所述式(II)所示甾体化合物或残留物形式的式(II)所示甾体化合物完全溶解；
(2)将溶液降温至-5～-15℃，结晶并分离晶体，即得所述晶型A。
所述有机溶剂选自含1～3个碳原子的醇类溶剂和/或含3～5个碳原子的醚类溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，和/或
所述醚类溶剂选自异丙醚和/或甲基叔丁基醚，和/或
步骤(2)中，结晶过程是在-5～-15℃，搅拌条件下进行的。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，残留物形式的式(II)所示甾体化合物是通过以下步骤(1)制备的：
将式(III)所示化合物和原丙酸三甲酯在反应溶剂中在酸催化剂的作用下进行反应，将反应液进行浓缩，浓缩物加入水，并利用有机溶剂提取，分层的有机相浓缩至干，即得到残留物形式的式(II)所示甾体化合物：
10.权利要求1所述的式(II)所示甾体化合物或权利要求5-6任一项所述的晶型A用于制备式(I)所示化合物的用途，
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，制备式(I)所示化合物的方法包括以下步骤：
(1)将式(II)所示甾体化合物或晶型A在酸性溶剂体系中进行水解，处理反应液得到式(I)所示化合物的残留物，反应式如下：
所述酸性溶剂体系的pH为2～6，更优选为3～5；
(2)将步骤(1)的残留物加入到有机溶剂中，加热至50～120℃，使得残留物形式的式(I)所示化合物完全溶解，将溶液降温至-5～-15℃，结晶并分离晶体，
其中所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚和/或异丙醚。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，酸性溶剂体系中所用酸选自无机酸、有机酸，或酸与其盐形成的缓冲液，
所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸，或其组合，
所述有机酸为中等强度酸，选自乙酸、甲酸、柠檬酸，或其组合；和/或
酸性溶剂体系中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈，或其组合；和/或
进行水解的温度为50～100℃，更优选为55～90℃。
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