EA000731B1

EA000731B1 - ПОЛУЧЕНИЕ (11β, 16β)-21-(3-КАРБОКСИ-3-ОКСОПРОПОКСИ)-11-ГИДРОКСИ-2'-МЕТИЛ-5'Н-ПРЕГНА-1,4-ДИЕНО[17,16-D]-ОКСАЗОЛ-3,20-ДИОНА

Info

Publication number: EA000731B1
Application number: EA199800551A
Authority: EA
Inventors: Луиджи Форте; Калоджеро Канчелльери
Original assignee: Группо Лепетит С.П.А.
Priority date: 1995-12-13
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 2000-02-28
Also published as: HU226668B1; PT879242E; JP2000503633A; EP0879242B1; CN1204340A; NO309094B1; JP4076097B2; EA199800551A1; KR100433566B1; KR19990072025A; NO982413D0; GR3033940T3; EP0879242A1; ZA9610413B; HUP9903535A2; WO1997021723A1; AU707406B2; CA2238692A1; DE69608134T2; AU1175797A

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы I

т.е. (11р,16в)-21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11 -гидрокси-2’-метил-5’Н-прегна-1,4-диено [17,16-d] оксазол-3,20-диона.

Вышеуказанное соединение является водорастворимым эфиром дефлазакорта (INNмеждународное тривиальное название), в котором ацетатный остаток в положении С-21 дефлазакорта замещен гемисукцинатным фрагментом.

Дефлазакорт представляет собой вещество, применяемое уже в течение ряда лет в терапии как кальцийсберегающее кортикоидное средство.

Эти соединения принадлежат к более широкому классу прегнено-оксазолинов, для которых, как известно, характерны противовоспалительная, глюкокортикоидная и гормоноподобная фармакологические активности. Примеры соединений вышеупомянутого класса, включая дефлазакорт, описаны в патенте US 3413286.

В ЕР-В-322630 описан ферментативный способ получения (11 β, 16β)-11,21-дигидрокси2’-метил-5’Н-прегна-1,4-диено[ 17,16^]оксазол3,20-диона, который соответствует соединению формулы I, несущему гидроксигруппу вместо гемисукцинатного фрагмента в положении 21 . В вышеупомянутом патенте это соединение названо 11 β -21 -дигидрокси-2'-метил-5'в Н-прегна1,4-диено[17,16^]оксазолин-3,20-дионом и может быть представлено следующей формулой II:

В патенте US 4440764 описано соединение формулы I, где оно названо 11 β-21 -дигидрокси2’-метил-5’в Н-прегна-1,4-диено[ 17,16^]оксазол3,20-дион 21-гемисукцикат, и способ его получения, который предусматривает взаимодействие соединения формулы II с молярным избытком янтарного, ангидрида (от 0,1 до 5-кратного) в органическом растворителе и в присутствии основного катализатора.

Среди упомянутых органических растворителей галогенированные низшие алифатические углеводороды, ацетон, этилацетат, диметилформамид и ацетонитрил; в качестве основного катализатора особо отмечается 4-(N,Nдиэтиламино) пиридин; органические растворители могут быть применены в качестве как реакционных растворителей, так и основных катализаторов, например, таковыми являются пиридин, коллидин, пиколин и их смеси.

Продукт может быть выделен промыванием реакционной смеси раствором кислоты с последующей кристаллизацией конечного продукта из подходящего растворителя.

В частности, в качестве органического растворителя может быть использован метиленхлорид, а в качестве катализатора 4-(N, Nдиэтиламино)пиридин; после того, как реакция была завершена, реакционную смесь промывают 1% водным раствором НШ и водой, затем разбавляют толуолом. Растворитель отгоняют и продукт получают кристаллизацией из толуола при охлаждении.

В настоящее время установлен неожиданный факт, заключающийся в том, что при использовании (Q-^алкилового эфира (C₁^карбоновой кислоты в качестве реакционного растворителя он же может быть использован и для кристаллизации конечного продукта. Основные преимущества этого заключаются в упрощении процесса получения и более высоких выходах по сравнению с предшествующим уровнем техники. Далее, эти растворители, особенно этилацетат, являются широко применяемыми в промышленном производстве, с чем связана безопасность и охрана здоровья в промышленности, а также защита окружающей среды.

Несмотря на то, что все остальные другие известные растворители являются хорошими реакционными растворителями, обеспечивающими количественное превращение соединения формулы II в соединение формулы I, ни один из них не пригоден также и для кристаллизации конечного продукта. Например, соединение формулы I является слишком хорошо растворимым в галогенированных низших алифатических углеводородах (таком, как метиленхлорид) и потому не может быть выкристаллизовано из этих растворителей. Аналогично, непосредственная кристаллизация из растворителей, таких как диметилформамид или ацетонитрил, невозможна вследствие высокой растворимости вышеуказанного соединения в этих растворителях. С другой стороны, непосредственная кристаллизация из ацетона дает очень скудные выходы, в то время как вместе с целевым продуктом одновременно кристаллизуется значительное количество примесей.

Таким образом, способ, согласно изобретению, включает взаимодействие соединения формулы II с янтарным ангидридом в (C1С₄)алкиловом эфире (^-^карбоновой кислоты в присутствии основного катализатора.

Исходное вещество формулы II получают в соответствии с известными процедурами, на3 пример, в результате ферментативного процесса, описанного в вышеупомянутой заявке ЕР-В-322630, указанной здесь в качестве ссылки. В указанном патентном документе описывается ферментативный процесс, для получения соединения формулы II, согласно которому 2'метил-4 -прегнен-21 -ол-[ 17α, 16a-d-] оксазолинил-3,20-дион вводится во взаимодействие с последовательно выращиваемой смешанной культурой, состоящей из штамма Curvularia и штамма Arthrobacter. В частности, в соответствии с предпочтительным вариантом, вышеуказанное соединение добавляют к культуре С. lunata NRRL 2380, растущей в подходящей для ферментации среде, спустя 1 2-24 ч после инокуляции, а по истечении 18-36 ч от момента засева к смеси добавляют растущую культуру A. simplex ATCC 6946, а далее продолжают культивирование в течение 40-55 ч; процесс ферментации ведут в условиях погружения, температуру поддерживают между 27°С и 32°С, а рН между 6 и 8; продукт культивирования формулы II выделяют в соответствии с известными методиками.

Примерами (Cl-C₄)алкиловых эфиров (C₁C₄) карбоновых кислот являются следующие: метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2метилпропил- или трет-бутилформиат; метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2метилпропил- или трет-бутилацетат; метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2метилпропил- или трет-бутилпропионат; метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2метилпропил- или трет-бутилбутират; метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, 2метилпропил- или трет-бутил-изобутират. Особенно предпочтительным является этилацетат.

Температура реакции может варьироваться от 0°С до 60°С; предпочтительно, она должна быть в пределах от 15°С до 35°С, особенно предпочтительна комнатная температура.

Янтарный ангидрид предпочтительно взаимодействует с соединением формулы II в молярном избытке (относительно стехиометрического соотношения), предпочтительно молярное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом от ~1-2 до ~1-5, особенно предпочтительным является молярное соотношение ~1,0-2,5.

Основные катализаторы, используемые в данном способе, представляют собой четвертичные органические алифатические или алициклические амины, например, триметиламин, триэтиламин (ТЭА), N-метилпирролидин или гетероциклические основания, такие как пиридин, 4-(Н^диметиламино)-пиридин. 4-(N,Nдиэтиламино)-пиридин, коллидин, пиколин и т.п. Предпочтительно, применяется ТЭА. Количество катализатора будет зависеть от конкретного используемого катализатора; в общем, оно составляет от 0,1 до 3-кратной величины по отношению к количеству соединения формулы II в молях. Предпочтительно, его количество в молях составляет от приблизительно эквимолярного до 2-кратного к количеству соединения формулы II в молях; в частности, когда мольное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет около 1,0-2,5 и в качестве катализатора выбран ТЭА, его количество в молях примерно в 1,5 раза превышает количество в молях соединения формулы II.

При комнатной температуре реакция заканчивается через приблизительно 18-30 ч. В любом случае за ходом реакции легко можно проследить с помощью стандартных методик, таких как ВЭЖХ или ТСХ, обычно путем контроля за образованием конечного продукта. Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, специалист способен определить, когда завершить реакцию и начать выделение целевого продукта.

Продукт реакции выделяют затем в соответствии со стандартными методами, известными в данной области, которые должны обеспечивать выделение продукта формулы I из того же растворителя, который использовался в реакции.

Например, реакционную смесь предпочтительно промывать водным раствором кислоты при рН приблизительно 2,0-3,5 (например, разбавленными минеральными кислотами, например, соляной, серной или фосфорной кислотой), органическую фазу отделяют, фильтруют и выделяют конечный продукт, предпочтительно осаждением после концентрирования отфильтрованного раствора до небольшого объема.

Для лучшего иллюстрирования изобретения приводятся следующие примеры.

Пример 1. Получение (11β, 16β)-21-(3карбокси-3 -оксопропокси)-11 -гидрокси-2'метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16^]оксазол3,20-диона.

К перемешиваемому раствору 11β-21дигидрокси-2 '-метил-5 'β Н -прегна-1,4-диено [17,16^]оксазол-3, 20-диона (10г, 0,025 моль) в 300 мл этилацетата, при комнатной температуре добавляют 6,2 г (0,062 моль) янтарного ангидрида и 5,3 мл (0,038 моль) ТЭА. Реакцию контролируют ТСХ на селикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/метанол 9/1. Спустя 24 ч реакция практически завершается.

Пример 2. Выделение и очистка (11β, 16β)21 -(3 -карбокси-3 -оксопропокси)-11 -гидрокси-2'метил-5'Н-прегна-1,4-диено[17,16^]оксазол3,20-диона.

По завершении реакции примера 1 добавляют 100мл воды и 10% (об./об.) серной кислотой доводят рН до величины ~3.

Водный слой отбрасывают, а органический слой фильтруют и доводят до малого объема. Суспензию выдерживают при 5°С в течение 2 ч; после фильтрации и сушки получают 11,2 г кри5 сталлического продукта. Дальнейшим концентрированием маточного раствора до малого объема получают дополнительные 0,8 г продукта, что составляет в общем 12,0 г - общий выход свыше 98%.

Вышеуказанный продукт (12,0 г) затем суспендируют в 240 мл апирогенной воды. Суспензию встряхивают при 35°С в течение около 2 ч, охлаждают до 5°С в течение 1 ч и фильтрацией собирают твердое вещество. После промывки апирогенной водой и сушки получают 11 ,1 г (11в,16р)-21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11гидрокси-2'-метил-5'Н-прегна-1,4-диено [17,16б]оксазол-3,20-диона (выход 91%, чистота >98%).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 . Способ получения соединения (11в,16р)-21-(3-карбокси-3-оксопропокси)-11гидрокси-2'-метил-5'Н-прегна-1,4-диено [17,16б]оксазол-3,20-диона формулы I который включает

а) взаимодействие соединения (11β, 16β)11,21 -дигидрокси-2'-метил-5'Н-прегна-1,4диено [17,16-б]оксазол-3,20-диона формулы II с янтарным ангидридом в среде (C₁-C₄)алкилового эфира (^-^-карбоновой кислоты в качестве растворителя в присутствии основного катализатора,

b) промывание полученной реакционной смеси водным раствором кислоты при рН приблизительно 2,0-3,5,

c) отделение органической фазы, фильтрацию и концентрирование ее для осаждения соединения формулы I и затем выделение его.
2. Способ по п.1, в котором растворитель представляет собой этилацетат.
3. Способ по п.1 или 2, в котором основный катализатор выбран из триметиламина, триэтиламина, N-метил-пирролидина, пиридина, 4-(Н^диметиламино)-пиридина, 4-(N,Nдиэтиламино)-пиридина, коллидина, пиколина.
4. Способ по п.1 или 2, в котором основный катализатор представляет собой триэтиламин.
5. Способ по п.1 , в котором температура реакции составляет от 0 до 60°С.
6. Способ по п.1 , в котором температура реакции составляет от 1 5 до 35°С.
7. Способ по п.1, в котором молярное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет от 1 -2 до 1 -5.
8. Способ по п.1, в котором молярное соотношение между соединением формулы II и янтарным ангидридом составляет 1 -2,5.
9. Способ по п.1, в котором количество основного катализатора составляет 0,1 -3-кратное относительно молярного количества соединения формулы II.
10. Способ по п.1, в котором количество основного катализатора находится в пределах от эквимолярного до 2-кратного относительно молярного количества соединения формулы II.
11 . Способ по п.1 , в котором водный раствор кислоты представляет собой разбавленный раствор минеральной кислоты.