JPS60105693A - 新規エストラン誘導体およびその製法 - Google Patents
新規エストラン誘導体およびその製法Info
- Publication number
- JPS60105693A JPS60105693A JP59176895A JP17689584A JPS60105693A JP S60105693 A JPS60105693 A JP S60105693A JP 59176895 A JP59176895 A JP 59176895A JP 17689584 A JP17689584 A JP 17689584A JP S60105693 A JPS60105693 A JP S60105693A
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- JP
- Japan
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- sion
- hydroxy
- substituents
- group
- estratriene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/12—Acting on D ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ニストラン誘導体およびその製法に関する
。
。
従来の技術
化学的方法での１５β−アルキルステロイドの製造が著
しく困難である争は公知である、ところで、４，９−エ
ストラジェン−６，１７−シオンは駕いた事に特許請求
の範囲第７項に挙げられた菌株を用い１５α−位でヒド
ロキシル化できる牛が見出された。本発明による方法の
この第１反応工程は、通常−Ｘ菌培養液を用いるステロ
イドの微生物的ヒドロキシル化の際に適用されるような
条件下に実施される。それで、まず一般に通常の予備試
験で、たとえは最も有利な培養基、適当な基質溶液才た
は懸濁剤、基質濃度の選択、温度、通気、ｐｋｉ値のよ
うな工業的条件の選択および微生物の酵素についての発
芽、基質泳方１および基質接触の最適時ｍＪの選択のよ
うな有利１な発酵条件を分析的に、殊に薄／ｍクロマト
グラフィーにより確かめる、基質乞培養基１ノあたり約
１００〜２０００■の濃度で使用１−るのが有利である
。２８価は、有利に５〜７の範囲に脚％ｊされる。発育
温度は２０〜４０℃、喘に２５〜６５℃の範囲内にある
。通気のためには、特に培養液１ノあたり毎分空気０．
５〜５ノを供給する。基質の変化は、有利に薄層クロマ
トグラフィー分析により追跡する。発酵時間は約１５〜
４０時間である。
しく困難である争は公知である、ところで、４，９−エ
ストラジェン−６，１７−シオンは駕いた事に特許請求
の範囲第７項に挙げられた菌株を用い１５α−位でヒド
ロキシル化できる牛が見出された。本発明による方法の
この第１反応工程は、通常−Ｘ菌培養液を用いるステロ
イドの微生物的ヒドロキシル化の際に適用されるような
条件下に実施される。それで、まず一般に通常の予備試
験で、たとえは最も有利な培養基、適当な基質溶液才た
は懸濁剤、基質濃度の選択、温度、通気、ｐｋｉ値のよ
うな工業的条件の選択および微生物の酵素についての発
芽、基質泳方１および基質接触の最適時ｍＪの選択のよ
うな有利１な発酵条件を分析的に、殊に薄／ｍクロマト
グラフィーにより確かめる、基質乞培養基１ノあたり約
１００〜２０００■の濃度で使用１−るのが有利である
。２８価は、有利に５〜７の範囲に脚％ｊされる。発育
温度は２０〜４０℃、喘に２５〜６５℃の範囲内にある
。通気のためには、特に培養液１ノあたり毎分空気０．
５〜５ノを供給する。基質の変化は、有利に薄層クロマ
トグラフィー分析により追跡する。発酵時間は約１５〜
４０時間である。
場合により引続く１５α−ヒドロキシ−４゜９−エスト
ラジェン−３，１７−シオンの脱水を通常使用された条
件下に実′ＭｆＡすると、４，９゜１４−および４，９
，１５−エストラトリエンｉ、１７−シオンの混合物が
得られる。１５β−ヒドロキシ化合物ヲ塩化フェニルス
ルフェニルでエステル化し、フェニルスルフェニル基を
塩基ン用いて脱離する場合、選択的に４，９゜１４−エ
ストラトリエン−６，１７−シオンビつくる事ができる
ｎ 込＋当な塩基は、たとえばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジンまたばＮ−メチルモルホリンである。
ラジェン−３，１７−シオンの脱水を通常使用された条
件下に実′ＭｆＡすると、４，９゜１４−および４，９
，１５−エストラトリエンｉ、１７−シオンの混合物が
得られる。１５β−ヒドロキシ化合物ヲ塩化フェニルス
ルフェニルでエステル化し、フェニルスルフェニル基を
塩基ン用いて脱離する場合、選択的に４，９゜１４−エ
ストラトリエン−６，１７−シオンビつくる事ができる
ｎ 込＋当な塩基は、たとえばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジンまたばＮ−メチルモルホリンである。
フェニルスルフェニルエステルを単離する孕は必要でな
く、直接に分解１−る吊ができる。
く、直接に分解１−る吊ができる。
１５α−ヒドロキシ−４，９−エストラトリエンとトリ
メチル酢酸無水物またはトリメチルアセチルクロリドと
を塩基、特に４−ジメチルアミノピリジンの存在で反応
させる場合、特に４．９．１５ − エ ス ト ラ
ト リ エ ン − ３．１７−シオンが得られる。こ
の場合でも、中間的に形成されたトリメチルアセチル化
合物を単離′１−る事は必要でない。
メチル酢酸無水物またはトリメチルアセチルクロリドと
を塩基、特に４−ジメチルアミノピリジンの存在で反応
させる場合、特に４．９．１５ − エ ス ト ラ
ト リ エ ン − ３．１７−シオンが得られる。こ
の場合でも、中間的に形成されたトリメチルアセチル化
合物を単離′１−る事は必要でない。
場合により引続＜４，９．１５−エストラトリエン−６
，１７−シオンのアルキル化は、当業者に公知であるよ
うな条件下に行なわれる〔Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ 、Ｌ、Ｆ
ｉｅｓｅｒ 、 Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａ
ｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＶＯｌ、 ２、第１５１〜
１５３ページ（Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、 １０３
．７６７２．１９８１年）参照〕。
，１７−シオンのアルキル化は、当業者に公知であるよ
うな条件下に行なわれる〔Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ 、Ｌ、Ｆ
ｉｅｓｅｒ 、 Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａ
ｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＶＯｌ、 ２、第１５１〜
１５３ページ（Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、 １０３
．７６７２．１９８１年）参照〕。
このように５して製造された１５β−アルキル−４，９
−エストラジェン−６，１フージオンは、薬理的に有効
なステロイドホルモンの製造のための重要な中間生成物
である。それで、たとえはこれらの化合物を、フランス
化学会誌（Ｂｕｌｌ、Ｂｏｃ、 、Ｏｈｅｍ、Ｆｒａｎ
ｃｅ）、１９７０年〜第２５４８ページ以降および第２
５５６ページ以降に記載された方法により式■： Ｒ′ または式■： で示されるオ目応１−る化合物に変える事ができる、上
記式中Ｒは６までの炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、Ｕは２〜乙の炭素原子を有するアルキレン基を表わ
し、Ｒ′はＪｌ離のヒドロキシ基、エステル化またはシ
リル化されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ“はシアノ基ま
たは１〜４の炭素原子ケ有−ヂる脂肪族炭化水素基を表
わす。
−エストラジェン−６，１フージオンは、薬理的に有効
なステロイドホルモンの製造のための重要な中間生成物
である。それで、たとえはこれらの化合物を、フランス
化学会誌（Ｂｕｌｌ、Ｂｏｃ、 、Ｏｈｅｍ、Ｆｒａｎ
ｃｅ）、１９７０年〜第２５４８ページ以降および第２
５５６ページ以降に記載された方法により式■： Ｒ′ または式■： で示されるオ目応１−る化合物に変える事ができる、上
記式中Ｒは６までの炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、Ｕは２〜乙の炭素原子を有するアルキレン基を表わ
し、Ｒ′はＪｌ離のヒドロキシ基、エステル化またはシ
リル化されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ“はシアノ基ま
たは１〜４の炭素原子ケ有−ヂる脂肪族炭化水素基を表
わす。
このようにして得られた一般式■の化合物は、西ドイツ
国特許出願公開第２９２０１８４号明細ダ）、ヨーロッ
パ％許出ＰＩ第５７１１５号明細諧、テトラヘトＣ２７
レタース（Ｔｅ１；ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ’ｔｅｒｓ
） ｍ ２２ ｆＪ、： １９７１ 年、第２００５
に一シ、テトラヘドロン Ｌ／タースｆｆ１２２巻１９
７９年、第２０５１ページに記載されたと同様の方法で
相応する１５β−アルキル化ステロイドに変えるオかで
き、このものはａ応する１６−アルキル１Ｅニステロイ
ドまたは１５位が非置捗のステロイドと同釉の薬理作用
乞有する。
国特許出願公開第２９２０１８４号明細ダ）、ヨーロッ
パ％許出ＰＩ第５７１１５号明細諧、テトラヘトＣ２７
レタース（Ｔｅ１；ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ’ｔｅｒｓ
） ｍ ２２ ｆＪ、： １９７１ 年、第２００５
に一シ、テトラヘドロン Ｌ／タースｆｆ１２２巻１９
７９年、第２０５１ページに記載されたと同様の方法で
相応する１５β−アルキル化ステロイドに変えるオかで
き、このものはａ応する１６−アルキル１Ｅニステロイ
ドまたは１５位が非置捗のステロイドと同釉の薬理作用
乞有する。
一般デ、５Ｉのニストランｄ導体の製造は、ｑ４許請求
の昭１）門弟７．ＬＪ１により、４，９−エストラツエ
ン−６，１７−シオンをフザリウム オキシスボルム（
Ｆｕｓａｒｉｕｎ＋ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、グロメレ
ラグリシンス（Ｇｌｏｍｅ：ｒｅｌｌａ ｇｌｙｃｉｎ
ｅｓ ）、グロメレラ フサロイデス（Ｇｌｏｍｅｒｅ
ｌｌｅ、 ｆｕｓａｒｏｉｄｅｓ） 。
の昭１）門弟７．ＬＪ１により、４，９−エストラツエ
ン−６，１７−シオンをフザリウム オキシスボルム（
Ｆｕｓａｒｉｕｎ＋ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、グロメレ
ラグリシンス（Ｇｌｏｍｅ：ｒｅｌｌａ ｇｌｙｃｉｎ
ｅｓ ）、グロメレラ フサロイデス（Ｇｌｏｍｅｒｅ
ｌｌｅ、 ｆｕｓａｒｏｉｄｅｓ） 。
アブシジア コエルレア（Ａ’ｂｓｉｄｉａ ｃｏｅｒ
ｕｌｅａ）の兵昆保株で多Ａ １Ｊｙ−させ、所望によ
りイ々ｔられた１５α−ヒドロキシ−４，９−エストラ
ジェン−６，１７−ジオン乞トリメチル酢酸エステルま
たはフェニルスルフェニルエステルに変え、トリメチル
ア士チルノ害寸たはンエニルスルフェニル基を塩基を用
いＣ＆！離し、ならびに場合により祷られた４、９，１
５−エストラトリエン−６，１７〜ジオン乞一般式ｎま
たは■：ｎ２０ｕＬｉ （１） ｆたはＲｚＯｕ（ＯＮ
）Ｌｉ２ （Ｌ）（式中１（２は６までの炭紫ｂＰ子を
■するアルキル基７表わ’Ｉ−’ ）の銅アルキル化合
物でアルキル化づる小により行なわれる。。
ｕｌｅａ）の兵昆保株で多Ａ １Ｊｙ−させ、所望によ
りイ々ｔられた１５α−ヒドロキシ−４，９−エストラ
ジェン−６，１７−ジオン乞トリメチル酢酸エステルま
たはフェニルスルフェニルエステルに変え、トリメチル
ア士チルノ害寸たはンエニルスルフェニル基を塩基を用
いＣ＆！離し、ならびに場合により祷られた４、９，１
５−エストラトリエン−６，１７〜ジオン乞一般式ｎま
たは■：ｎ２０ｕＬｉ （１） ｆたはＲｚＯｕ（ＯＮ
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■するアルキル基７表わ’Ｉ−’ ）の銅アルキル化合
物でアルキル化づる小により行なわれる。。
実施例
次の実施９ｉ１につき、本発明を詳述する、例１
次の組成の滅菌培養液５００ ｔｎｌ ニゲルコース３
％、コーンステイープ１ ％、 硝酸ナトリウムＵ、２
ダ、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウＡ、０
．１％、偏り酸マグネシラＡ ０．０５ ％、６ｆ ｔ
ｇ’、鉄（ＴＩ） ０．００２ ％、角化、ＦＩ ＩＪ
つｔ、０．０５乃Ｑテ′、１０日８いたフザリウム オ
キシスボ／ｌ／ ム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏ
ｒｕｍ）（ＡＴＯＣ７８０８）のｅ：面遮天叱址ン接社
し、３０℃で２−８振ど５１−る、こσノ前為へ陀９勿
を卯１、伽赴を九１１５ノの装入されている２０−ｅの
＠発酊槽の接棹のために佼用する。培地の組り丈は上述
と同挾である。
％、コーンステイープ１ ％、 硝酸ナトリウムＵ、２
ダ、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウＡ、０
．１％、偏り酸マグネシラＡ ０．０５ ％、６ｆ ｔ
ｇ’、鉄（ＴＩ） ０．００２ ％、角化、ＦＩ ＩＪ
つｔ、０．０５乃Ｑテ′、１０日８いたフザリウム オ
キシスボ／ｌ／ ム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏ
ｒｕｍ）（ＡＴＯＣ７８０８）のｅ：面遮天叱址ン接社
し、３０℃で２−８振ど５１−る、こσノ前為へ陀９勿
を卯１、伽赴を九１１５ノの装入されている２０−ｅの
＠発酊槽の接棹のために佼用する。培地の組り丈は上述
と同挾である。
ｐＨ１ｉｒは６．０である。
前培狂物をＭｉＪ発酵槽中で２４時間竹、゛拌（２２Ｑ
ｒ、ｐ、ｍ、 ）および通気（１５／／ｚｉｎ ）下
に１２９ ’Ｃでさらに育成する。
ｒ、ｐ、ｍ、 ）および通気（１５／／ｚｉｎ ）下
に１２９ ’Ｃでさらに育成する。
こうして得た前培養物９００．ｖ−４つを、その内容物
が鼾９白培：ｔｉ！＋１４．１ノから成る２０ｉの主発
…−４ｈそれぞれ１つに移す。
が鼾９白培：ｔｉ！＋１４．１ノから成る２０ｉの主発
…−４ｈそれぞれ１つに移す。
沼地組成：
クルコース６％、コーンステイープ１％、硝酸ナトリウ
ム０．２ ｑｂ、リン酸二水素カリウムＵ。
ム０．２ ｑｂ、リン酸二水素カリウムＵ。
１％、リン酸水素二カリウム０．２％、硫酸マグネシウ
ム０．０５％、（ＪＷｍｅ （Ｉｆ） ０．００２ ％
、塩化カリウム０．０５ ％。ｐＨ６６は６．１５であ
る、２２ Ｏｒ、ｐ、ｍ、で撹拌および２９℃で毎分を
気１５．４の通気下に、半発酵４’ｂｊ中で培養物をさ
らに発育させる。１２時１ｊ、＋後に基質添加を行なう
。
ム０．０５％、（ＪＷｍｅ （Ｉｆ） ０．００２ ％
、塩化カリウム０．０５ ％。ｐＨ６６は６．１５であ
る、２２ Ｏｒ、ｐ、ｍ、で撹拌および２９℃で毎分を
気１５．４の通気下に、半発酵４’ｂｊ中で培養物をさ
らに発育させる。１２時１ｊ、＋後に基質添加を行なう
。
４．９（１０ン−ごストラジエン−６，１７−ジオン７
．５ｙｙｐｔｙ、ｍ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１
！に溶解し、無菌ω遜し、培養物に検力ｒする、基質濃
度は５００ダ／）である。通気を５ノ空２／ ｍｉｎに
す４節し、さらに発ａｔさせる。
．５ｙｙｐｔｙ、ｍ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１
！に溶解し、無菌ω遜し、培養物に検力ｒする、基質濃
度は５００ダ／）である。通気を５ノ空２／ ｍｉｎに
す４節し、さらに発ａｔさせる。
反応の調節は、見金プレート（シリカゲル６０７２５４
Ｍｅｒｃｋ 、？＋製）上でＷ層りロマトグラフィー
を用いて行プ、ｆ、う。
Ｍｅｒｃｋ 、？＋製）上でＷ層りロマトグラフィー
を用いて行プ、ｆ、う。
出発物質の児全な変挨後（接触時間２４時間）発酵バッ
チから酌糸体を饅別する。命液および釦糸体ジメチルイ
ソブチルケトンン用いて抽出する。抽出物７合し、５０
〜６５℃で真空中で濃縮するＣ残渣を消泡剤（シリコー
ンＢＥ）を除去するためにヘキサンで洗浄する。相生放
物を、シリカゲルカラムで塩化メチレン／エタノールを
用いてクロマトク゛ラフイーにかける。
チから酌糸体を饅別する。命液および釦糸体ジメチルイ
ソブチルケトンン用いて抽出する。抽出物７合し、５０
〜６５℃で真空中で濃縮するＣ残渣を消泡剤（シリコー
ンＢＥ）を除去するためにヘキサンで洗浄する。相生放
物を、シリカゲルカラムで塩化メチレン／エタノールを
用いてクロマトク゛ラフイーにかける。
相比、する両分をまとめ、１摩エステルから再結晶子゛
る。
る。
出発物置６６ノの全使用の踪、１５６〜１５７°Ｑ ｔ
ｊ）融点を有する１５α−ヒドロキシ−４゜９（１０）
−エストラジェン−６，１フーシオン １ ９．５ ９
を旬７こ。
ｊ）融点を有する１５α−ヒドロキシ−４゜９（１０）
−エストラジェン−６，１フーシオン １ ９．５ ９
を旬７こ。
収率：理論価の２７．９％、
他の反応生成物としてジヒドロキシ化化合物１１β、１
５α−ジヒドロキシ−４、９（１０）−エストラジェン
−３，１７−ジオンを見出した。収ｉｔ８．４ター理論
イーの１１．６条。融点１４７／１４９〜１５１℃。
５α−ジヒドロキシ−４、９（１０）−エストラジェン
−３，１７−ジオンを見出した。収ｉｔ８．４ター理論
イーの１１．６条。融点１４７／１４９〜１５１℃。
例２
例１０条件下に、４．９（１０）−エストラジェン−３
，１７−ジオン３０．８２１を２５０岬／ノの基質濃度
で発酵さセる。接触時間は２２峙聞である。１５α−ヒ
ドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７
１オンの収量は１０Ｆ−理論価の３０．６ ％である。
，１７−ジオン３０．８２１を２５０岬／ノの基質濃度
で発酵さセる。接触時間は２２峙聞である。１５α−ヒ
ドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７
１オンの収量は１０Ｆ−理論価の３０．６ ％である。
融点１５７／１５８〜１６１℃。
ジヒドロキシ化化合物１１β、１５α−ジヒドロキシ−
４，９（１０）−エストラジエｙ−３，１７−シオン４
．６１−８！論値の１６．３％が生じる。ｍ廣１４６／
１４７〜１４９℃。
４，９（１０）−エストラジエｙ−３，１７−シオン４
．６１−８！論値の１６．３％が生じる。ｍ廣１４６／
１４７〜１４９℃。
例３
例１の条件下に、４，９（１０）−エストラシエｙ−３
，１７−ジオｙ３０ＦＹ、４０Ｌｌｖｆ／ノの基質濃度
で発酵させる。接触時間は２２時間である。１５α−ヒ
ドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７
−ジオンの収量は１０．３ Ｆ−理論値の６２．６％で
ある、融点１５８／１５９〜１６０℃。
，１７−ジオｙ３０ＦＹ、４０Ｌｌｖｆ／ノの基質濃度
で発酵させる。接触時間は２２時間である。１５α−ヒ
ドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７
−ジオンの収量は１０．３ Ｆ−理論値の６２．６％で
ある、融点１５８／１５９〜１６０℃。
ヒドロキシル化化合物に１１β、１５α−ジヒドロキシ
−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７−シオン
４．３Ｆ−理論値の１２．８％が生じる。融点１４６／
１４７〜１４９℃。
−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７−シオン
４．３Ｆ−理論値の１２．８％が生じる。融点１４６／
１４７〜１４９℃。
例４
例１の条件下に、４，７．９（１０）−エストラジェン
−３、１７，−ジオン２７Ｆを６５０”ｆ／ノの基質濃
度で発酵させる。、接触時間は２４一時間である。１５
α−ヒドロキシ−４゜９（１０）−エストラジェン−３
，１フージオンの収量は９Ｆ−理＃ｎ価の６１．４％で
ある。融点１５８／１５９〜１６０℃。
−３、１７，−ジオン２７Ｆを６５０”ｆ／ノの基質濃
度で発酵させる。、接触時間は２４一時間である。１５
α−ヒドロキシ−４゜９（１０）−エストラジェン−３
，１フージオンの収量は９Ｆ−理＃ｎ価の６１．４％で
ある。融点１５８／１５９〜１６０℃。
ジヒドロキジル化化合物として、１１β、１５α−ジヒ
ドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７
−ジオン６．４１−理論値め１１．２％が生じる。融点
１４６／１４７〜１４９℃。
ドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン−３，１７
−ジオン６．４１−理論値め１１．２％が生じる。融点
１４６／１４７〜１４９℃。
例５
例１の条件下に、４．９（１０）−エストラジェン−６
，１７−ジオン７．０５ Ｆを菌株グロメレラ フサロ
イデス（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ Ｆｕｓａｒｏｉｄｅｓ
）ＡＴＣＣ＋ ９５５２ン用い２５０町／ｊｌの基質濃
度で発酵させる。接触時間は１７一時間である。
，１７−ジオン７．０５ Ｆを菌株グロメレラ フサロ
イデス（Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ Ｆｕｓａｒｏｉｄｅｓ
）ＡＴＣＣ＋ ９５５２ン用い２５０町／ｊｌの基質濃
度で発酵させる。接触時間は１７一時間である。
１５α−ヒドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン
−３，１７−ジオンの収量は１．５９！−理論値の２１
．２％である。融膚１４６／１４８〜１５０℃。
−３，１７−ジオンの収量は１．５９！−理論値の２１
．２％である。融膚１４６／１４８〜１５０℃。
１１β、１５α−ジヒドロキシ−４，９（１０）−エス
トラジェン−６，１７−シオン０．０７Ｆ−理論値の０
．９チ、融点１４０／１４１〜１４２℃。
トラジェン−６，１７−シオン０．０７Ｆ−理論値の０
．９チ、融点１４０／１４１〜１４２℃。
例６
一シオン
トルオール３００ｇ／中の１５α−ヒドロキシ−４，９
−エストラジェン−６，１７−ジオン１９．５Ｆの懸濁
液に、氷水冷却下に順次に、無水ピバリン酸２６．５
Ｆおよび４−ジメチルアミノピリジン１８．６Ｆを加え
る。引続き、室温で７２時間攪拌し、反応溶液をその後
飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、室温でさらに３
０分曲攪拌し、酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル
抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩浴液
で洗浄し、（Ｉｉｌｔ酸す） ＩＪウム上で乾燥し、水
流真空中で鎖網する。このようにして得られた粗生成物
を６４とアルミニウム（Ｍｏｒｃｋ社製、中性、等級１
）にヘキサン／酢酸エステルを用いて展開する。主画分
を、酎・酸エステルから結晶する。融涜１８２〜１８３
℃の４，９゜１５−−エストラトリエン−３，１７−ジ
オン１４．４ＰＣ理論値の７９％）が得られる。
−エストラジェン−６，１７−ジオン１９．５Ｆの懸濁
液に、氷水冷却下に順次に、無水ピバリン酸２６．５
Ｆおよび４−ジメチルアミノピリジン１８．６Ｆを加え
る。引続き、室温で７２時間攪拌し、反応溶液をその後
飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、室温でさらに３
０分曲攪拌し、酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル
抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液および飽和食塩浴液
で洗浄し、（Ｉｉｌｔ酸す） ＩＪウム上で乾燥し、水
流真空中で鎖網する。このようにして得られた粗生成物
を６４とアルミニウム（Ｍｏｒｃｋ社製、中性、等級１
）にヘキサン／酢酸エステルを用いて展開する。主画分
を、酎・酸エステルから結晶する。融涜１８２〜１８３
℃の４，９゜１５−−エストラトリエン−３，１７−ジ
オン１４．４ＰＣ理論値の７９％）が得られる。
例７
１５β−メチル−４，９−エストラジェン−６，１７−
ジオン ジエチルエーテル中のメチルリチウムの５％溶液５．２
ｗｔ１に、−５℃でヨウ化銅（１１５７０１１９１ｆｌ
少しずつ加える。−５°〜０℃の温度で、ヨウ化銅が完
全に溶解するまで攪拌する。引続き、−２０℃に冷却し
、無水テトラヒドロ７ラン１５ ｔｘｌ中の４．９．１
５−エストラトリエン−６゜１７−ジオン１．１ｙの溶
液ン滴加する。−２０℃で２０分間撹拌し、引続き濃ア
ンモニア水中へ注ぎ、酢酸エステルで抽出する。シリカ
ゲルでヘキサン／酢酸エステルケ用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、主画分を酢酸エステル／ジイソゾロビルエ
ーテルから結晶させた後、融点１２５〜１２６℃の１５
β−メチル−４，９−エストラジェン−３，１７−ジオ
ン７２０〜が得られる。
ジオン ジエチルエーテル中のメチルリチウムの５％溶液５．２
ｗｔ１に、−５℃でヨウ化銅（１１５７０１１９１ｆｌ
少しずつ加える。−５°〜０℃の温度で、ヨウ化銅が完
全に溶解するまで攪拌する。引続き、−２０℃に冷却し
、無水テトラヒドロ７ラン１５ ｔｘｌ中の４．９．１
５−エストラトリエン−６゜１７−ジオン１．１ｙの溶
液ン滴加する。−２０℃で２０分間撹拌し、引続き濃ア
ンモニア水中へ注ぎ、酢酸エステルで抽出する。シリカ
ゲルでヘキサン／酢酸エステルケ用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、主画分を酢酸エステル／ジイソゾロビルエ
ーテルから結晶させた後、融点１２５〜１２６℃の１５
β−メチル−４，９−エストラジェン−３，１７−ジオ
ン７２０〜が得られる。
例８
票（水テトラヒト０フ２フ１０
ｆＰＪ＜Ｉ） ５ ０ ０〜の懸濁液に、−７８℃でヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウムの１５チ溶液６．２ ５
ｍを滴加する。添加した後、鼾水テトラヒドロフラン
２０ｍ／中の４．９．１５−エストラトリエン−６、１
７−シオン１．２１の溶液を滴加する前に、−７８℃で
さらに１５分間攪拌する。引続き、９０分間攪拌し、そ
の際反応溶液の温度な徐々にニー２０℃に上げる。後処
理のために、濃アンモニア水中へ注ぎ、酢酸エステルで
抽出する。酢酸エステル／ジインプロピルエーテルから
粗生成物の再結晶後、融点１５９〜１６１℃の１５β−
ｎ−ブチル−４，９−エストラジェン−３，１７−シメ
ン９４０町が得られる。
キサン中のｎ−ブチルリチウムの１５チ溶液６．２ ５
ｍを滴加する。添加した後、鼾水テトラヒドロフラン
２０ｍ／中の４．９．１５−エストラトリエン−６、１
７−シオン１．２１の溶液を滴加する前に、−７８℃で
さらに１５分間攪拌する。引続き、９０分間攪拌し、そ
の際反応溶液の温度な徐々にニー２０℃に上げる。後処
理のために、濃アンモニア水中へ注ぎ、酢酸エステルで
抽出する。酢酸エステル／ジインプロピルエーテルから
粗生成物の再結晶後、融点１５９〜１６１℃の１５β−
ｎ−ブチル−４，９−エストラジェン−３，１７−シメ
ン９４０町が得られる。
例９
一ジオン
塩化メチレン２ Ｑ ｄおよびトリエチルアミン１、２
薫Ｃ中の１５α−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン
−６、１７−ジオン１．５ｙの溶液に一２０℃で、塩化
メチレン５ 、１中の塩化フェニルスルフェニル０．８
５ ９の溶液を加える。性別した後、−２０℃で１０
分間撹拌し、ル応浴液を引続き＃Ｓ化メチレン１０ＤＷ
Ｌｌで希釈し、）ぎ１次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および飽和塩化アンモニウム溶液で洗汗し、位１；酊．
ナトリウム上で乾燥し、濃縮″１＝る。酢酸エステル／
ジインプロビルエーテルからの粗生成物の結晶化で、融
唐１４６〜１４４℃の４ 、９．１４−エストラトリエ
ン−３，１７−ジオン１．２４り（理論イＦｊの８８．
２チ）が生じる。
薫Ｃ中の１５α−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン
−６、１７−ジオン１．５ｙの溶液に一２０℃で、塩化
メチレン５ 、１中の塩化フェニルスルフェニル０．８
５ ９の溶液を加える。性別した後、−２０℃で１０
分間撹拌し、ル応浴液を引続き＃Ｓ化メチレン１０ＤＷ
Ｌｌで希釈し、）ぎ１次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および飽和塩化アンモニウム溶液で洗汗し、位１；酊．
ナトリウム上で乾燥し、濃縮″１＝る。酢酸エステル／
ジインプロビルエーテルからの粗生成物の結晶化で、融
唐１４６〜１４４℃の４ 、９．１４−エストラトリエ
ン−３，１７−ジオン１．２４り（理論イＦｊの８８．
２チ）が生じる。
手続補正書（方式）
昭和５９年１り月／υ日
特許庁長官殿
ｌ・事件の表示 昭和５９年ｌ侍許＃４第１７６１８９
５号２、発明の名称 期規ニストラン誘導体およびその製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 シエーリング・アクチェンゲゼルシャフト４、
代理人 ７ 補正の自答 （１）明細書第６ページ第１７行〜同第７ページ第１行
のＩ−（Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ 、 Ｌ、Ｆｉｅｓｅｒ 、
Ｒｅａｇｅ−ｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ 、 Ｖｏｌ、２、第１５１〜１５３ペ
ージ、（Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ：１０３．７
６７２．１９８１年）参照〕ＪをＦ〔Ｍ、フイ→’−（
Ｆｉｅｓｅｒ ）、Ｌ、フイーザー（ｐｉｅｓｅｒ ）
、リアゲンツ フォー オルガニック ンンテシス
（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ＱｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ）、Ｖｏｌ、２、第１５１〜１５３ページ
、（ジエイ、アム、ケム、ンック（Ｊ、 Ａｍ。
５号２、発明の名称 期規ニストラン誘導体およびその製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 シエーリング・アクチェンゲゼルシャフト４、
代理人 ７ 補正の自答 （１）明細書第６ページ第１７行〜同第７ページ第１行
のＩ−（Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒ 、 Ｌ、Ｆｉｅｓｅｒ 、
Ｒｅａｇｅ−ｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ 、 Ｖｏｌ、２、第１５１〜１５３ペ
ージ、（Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ：１０３．７
６７２．１９８１年）参照〕ＪをＦ〔Ｍ、フイ→’−（
Ｆｉｅｓｅｒ ）、Ｌ、フイーザー（ｐｉｅｓｅｒ ）
、リアゲンツ フォー オルガニック ンンテシス
（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ＱｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ）、Ｖｏｌ、２、第１５１〜１５３ページ
、（ジエイ、アム、ケム、ンック（Ｊ、 Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）ノ１０３．７６７２ 、 １９８
１年少参照〕Ｊと補正する。
１年少参照〕Ｊと補正する。
（２） 、 （３）共に別厭のとおシ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： 〔式中置換基Ｘまたは２の一方は水素原子を表わし、他
方はＹと一緒に炭素−炭素結合を表わすか、またはｆ換
基Ｘおよび２は水素原子を表わし、Ｙはα−位のヒドロ
キシ基または２〜６までの炭素原子を有するβ−位のア
ルキル基を表わす〕で示されるニストラン誘導体。 ２．１５α−ヒドロキシ−４，９−エストラジエｙ−３
，１７−シオンである、特許請求の範囲第１項記載のニ
ストラン誘導体。 ３．４，９．１４−エストラトリエン−６，１７−シオ
ンである、特許請求の範囲第１項記載のニストラン誘導
体。 ４．４，９．１５−エストラトリエン−６，１７−シオ
ンである、特Ｉ￥’ｆ請求の範囲第１項記載のニストラ
ン誘導体。 ５．１５β−メチル−４，９−エストラジェン−３，１
７−シオンである、特計ａＩＩ＋求の範囲第１項記載の
ニストラン誘導体。 ６、１５β−ｎ−ブチル−４，９−エストラジエｙ−３
，１７−シオンである、％ｉ’Ｔ−請求（’）範囲第１
項記載のニストラン誂導体。 ｌ 一般式■： 〔式中置換基Ｘまたは２の一方は水素原子を表わし、他
方はＹと一緒に戻索−炭素結合を表わすか、または置換
基Ｘおよび２は水素原子を表わし、Ｙはα−位のヒドロ
キシ基または２〜６までの炭素原子を有するβ−位のア
ルキル基を表わす〕で示されるニストラン誘導体の製法
において、４，９−エストラジェン−６，１７−シオン
ヲ菌株フサリウム オキシスボルム、グロメラ グリシ
シス、グロメラ フサロイデス、アブシジア コエルレ
アの真菌培養液を用いて発酵させ、所望により得られた
１５α−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン−６，１
フーシオンをトリメチル酢酸エステルまたはフェニルス
ルフェニルエステルに変え、トリメチルアセチル基筐た
はフェニルスルフェニル基を塩基を用いて脱離し、なら
びに場合により得られた４、９゜１５−エストラトリエ
ン−ろ、１７−シオンを一般式ＩｌオたはＮ： Ｒ２０ｕＬｉ （Ｉｔ）またはＲ２０ｕ（ＯＮ）Ｌｉ２
（Ｍｌ〔式中Ｒ２は６までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす〕の銅アルキル化合物を用いてアルキル化
する拳を％徴と１−る、ニストラン誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3331288A DE3331288A1 (de) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Neue estran-derivate |
| DE3331288.5 | 1983-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60105693A true JPS60105693A (ja) | 1985-06-11 |
| JPH0460480B2 JPH0460480B2 (ja) | 1992-09-28 |
Family
ID=6207824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59176895A Granted JPS60105693A (ja) | 1983-08-26 | 1984-08-27 | 新規エストラン誘導体およびその製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4603013A (ja) |
| EP (1) | EP0139907B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60105693A (ja) |
| AT (1) | ATE60785T1 (ja) |
| DE (2) | DE3331288A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3818747A1 (de) * | 1988-05-30 | 1989-12-14 | Schering Ag | 1(beta),15(alpha)-dihydroxy-1(alpha)-methyl-5(alpha)-androstan-3,17-dion seine herstellung und verwendung |
| WO1996015253A1 (de) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1.4-androstadien-3.17-dion |
| US6523261B1 (en) * | 1999-07-22 | 2003-02-25 | Mapress Gmbh & Co. Kg | Method of making a metallic press fitting element |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3179674A (en) * | 1962-01-22 | 1965-04-20 | Olin Mathieson | 15-oxygenated estrones and estradiols |
| DE1223372B (de) * | 1963-04-06 | 1966-08-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von in 15-Stellung substituierten Androstan- und Androsten-Derivaten |
| US3243355A (en) * | 1965-07-30 | 1966-03-29 | American Cyanamid Co | Method of hydroxylating 19-nor-androstenedione |
| US3766224A (en) * | 1971-06-03 | 1973-10-16 | Sandoz Ag | 15-methyl-substituted steroids |
| DE2920184A1 (de) * | 1979-05-17 | 1980-11-27 | Schering Ag | 16 alpha -alkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1983
- 1983-08-26 DE DE3331288A patent/DE3331288A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-08-01 AT AT84109136T patent/ATE60785T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 DE DE8484109136T patent/DE3484089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-01 EP EP84109136A patent/EP0139907B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-27 JP JP59176895A patent/JPS60105693A/ja active Granted
- 1984-08-27 US US06/644,465 patent/US4603013A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3331288A1 (de) | 1985-03-14 |
| EP0139907B1 (de) | 1991-02-06 |
| DE3484089D1 (de) | 1991-03-14 |
| EP0139907A2 (de) | 1985-05-08 |
| EP0139907A3 (en) | 1985-06-05 |
| ATE60785T1 (de) | 1991-02-15 |
| JPH0460480B2 (ja) | 1992-09-28 |
| US4603013A (en) | 1986-07-29 |
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