DE1223372B - Verfahren zur Herstellung von in 15-Stellung substituierten Androstan- und Androsten-Derivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1 223 372

Aktenzeichen: F 39420IV b/12 ο

Anmeldetag: 6. April 1963

Auslegetag: 25. August 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 15-Stellung alkylierten, aralkylierten oder arylierten 17-Oxo-androstan- und -androsten-Derivaten aus lS-Dehydro-n-oxo-androstan- und -androsten-Derivaten.

Es wurde gefunden, daß man Androstan- und Androsten-Derivate der allgemeinen Formel I

CH₃

(I)

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 niedrigmolekulares Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aral- kyl oder Aryl bedeutet, in der Weise herstellen kann, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

CH₃

HO

(H)

in der R und Ri die obige Bedeutung besitzen, mit einem Magnesiumhalogenid der allgemeinen Formel Ra — Mg — Hal, worin R2 die obengenannte Bedeutung besitzt, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen an Schwermetallsalzen umsetzt und in den erhaltenen Androstan- oder Androsten-Derivaten der allgemeinen Formel III

CH₃

HO

(HI)

worin R, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, die 3-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise oxydiert.

Verfahren zur Herstellung von in
15-Stellung substituierten Androstan- und
Androsten-Derivaten

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:
Dr. Hans Herloff Inhoffen, Braunschweig;
Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus);
Dr. Hans Lessenich, Kriftel (Taunus)

Der in den Verbindungen der allgemeinen Formel I auftretende Rest R2 steht für eine niedrigmolekulare Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe. Als Substituenten am Benzolkern kommen beispielsweise niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder die Halogenatome in Betracht. R2 kann also z. B. die folgende Bedeutung haben: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl oder p-Fluorphenyl.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren dienen 15-Dehydro-17-oxo-Verbindungen der Androstan- und Androsten-Reihe der vorstehenden Formel II, beispielsweise zd⁵-¹⁵-Androstadien-3ß-ol-17 - on, 19 - nor -A⁵-¹⁵- Androstadien - 3ß - öl -17 - on, 7-Methyl-^⁵-¹⁵-androstadien-3^-ol-17-on, zl¹⁵-Androsten-3^-ol-17-on, 19-nor-zl¹⁵-Androsten-3/3-ol-17-on oder 7-Methyl-zl¹⁵-androsten-3ß-ol-17-on. Die Ausgangsstoffe können z. B. aus den entsprechenden 17-Ketalen von 16-Brom-17-oxo-androstenen erhalten werden (s. auch Czech. Chem. Communications, 23, S. 1564 [1958], und J. Am. Chem. Soc, 82, S. 3209 [I960]). Die als Ausgangsstoffe benötigten 15-Dehydro-17-oxo-androstane können auch nach dem in Bull. Soc. Chem. [1961], S. 1822, und ebenda [1962], S. 90, beschriebenen Verfahren durch Bromierung von 17-Ketalen der Androstan-Reihe mit Phenyl - trimethylammoniumbromid - dibromid, anschließende HBr-Abspaltung und darauffolgende Entketalisierung erhalten werden.

Der Ablauf der dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegenden Reaktion sei beispielsweise in folgendem Schema dargestellt:

609 657/423

CH₃

HO

CH₃

R₂-Mg-HaI .

HO

Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung verfährt man zweckmäßig in folgender Weise: Die in dem ersten Verfahrensschritt notwendige Umsetzung von A mit Magnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel Ra — Mg — Hai, worin R₂ die obengeannte Bedeutung hat* erfolgt unter den für Grignardierungen bekannten Bedingungen in einem hierzu geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder auch Methylenchlorid. Es können in Abhängigkeit von den Lösungseigenschaften der Ausgangskomponente auch Lösungsmittelgemische, wie beispielsweise Äther—Tetrahydrofuran, zur Anwendung kommen. Die Umsetzung wird zweckmäßig so ausgeführt, daß man die in bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel hergestellte Grignard-Verbindung zu dem vorteilhaft in dem gleichen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gelösten 15-Dehydro-androstan- oder -androsten-Derivat langsam zugibt. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen von Schwermetallsalzen, beispielsweise Kobalt- oder Kupfersalzen, vorzugsweise Kupfer(I)-chlorid, vorzunehmen. Das Reaktionsgemisch wird dann mehrere Stunden, vorzugsweise bis zu 12 Stunden, und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die. jeweiligen Reaktionsbedingungen sind, naturgemäß von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Komponenten abhängig, so daß auch gegebenenfalls, soweit die Eigenschaften der eingesetzten Komponenten es zulassen, das Reaktionsgemisch eine bis mehrere Stunden unter Rückfluß zum Sieden zu erhitzen ist, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erreichen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in an sich bekannter Weise beispielsweise dadurch, daß man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung einrührt, ausäthert und den Äther abdampft.

Die erste Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens (A —»· B) war nicht voraussehbar. Die in 15- und 17-Stellung befindlichen Doppelbindungen befinden sich bei den Ausgangsstoffen der Formel A in Trans-Stellung. In Fieser und Fieser, Steroide, 1959, S. 694, Formelschema, wird eine entsprechende. Umsetzung, ausgehend von 16-Dehydro-20-oxo-pregnenen beschrieben. Hier handelt es sich jedoch bei den entsprechenden Doppelbindungen in 16- und 20-Stellung um die Cis-Konfiguration. Die von Lutz und R e ν e 1 e y (J. Am. Chem. Soc, 63 [1941], S. 3184, linke Spalte) angegebene Deutung des Reaktionsmechanismus, der zur 1,4-Addition führt, basiert auf Cis-Konfiguration. Es war daher keineswegs zu erwarten, wie die Reaktion bei der hier vorliegenden Trans-Konfiguration verlaufen würde.

Zur Überführung der so erhaltenen, in 15-Stellung durch R₂ substituierten S-Hydroxy-n-oxo-androstan- bzw. -androsten-Derivate B in die physiologisch und pharmakologisch wirksamen 3-Oxo-Verbindungen C werden diese in an sich bekannter Weise einer Oxydation unterworfen. Als Oxydationsmittel kommen beispielsweise Chromtrioxyd—Schwefelsäure (vgl. auch J. Chem. Soc. [London], 1946, S. 39) in Gegenwart von Aceton oder Metallalkoholate, insbesondere Aluminiumalkoholate, in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclohexanon (Oppenauer-Verfahren), in Betracht.

Die Verfahrenserzeugnisse sind neuartige Verbindungen, die sich durch eine überraschend hohe androgene und zum Teil auch hohe anabole Wirksamkeit auszeichnen.

Beispiel 1
15-Methyl-androstan-3,17-dion

2 g 15 - Dehydro - androstan - 3/3 - öl -17 - on werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 30 ml absolutem Äther gelöst. Zu dieser Lösung tropft man die ätherische Lösung einer lOmolaren Menge an Methylmagnesiumjodid, der vorher 300 mg Kupfer(I)-chlorid zugesetzt worden war. Dabei scheidet sich ein farbloser Niederschlag aus. Nach dem Stehen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur über Nacht wird er in eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung eingerührt, mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumchlorid wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,18 g_t eines Rohproduktes, das sogleich der folgenden Oxydation unterworfen wird.

2,18 g rohes lS-Methyl-androstan-S/S-ol-lV-on werden in 250 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 13,36 g Chromsäure in 30 ml Wasser und 11,5 ml konzentrierter Schwefelsäure (Kiliani-Oxydationslösung) bis zur schwachen Braunfärbung bei 0⁰C titriert. Nach 3 Minuten langem Stehen wird das Reaktionsgemisch in 1,51 Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Destillationsrückstand (1,67 g öl) wird in 20 ml Benzol gelöst und an einer Säule aus 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II nach Brockmann) chromatographiert. Elution mit Benzol liefert eine Fraktion, die nach dem Umkristallisieren aus Äther 690 mg 15-Methyl-androstan-3,17-dion vom Schmelzpunkt 153 bis 154⁰C ergibt.

Beispiel 2
15-Methyl-zl⁴-androsten-3,17-dion

2 g 15-Dehydro-/l⁵-androsten-3jS-ol-17-on werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Äther gelöst und bei 10⁰C in die lOmolare Menge Methylmagnesiumjodid und 300 mg Kupfer(I)-chlorid, hergestellt in absolutem Äther, eingetropft. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung eingerührt, mit Äther extrahiert und die organische Phase nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,1 g eines Rohproduktes, das sogleich der folgenden Oxydation unterworfen wird.

1,75 g des oben erhaltenen rohen 15-Methyl-,d⁵-androsten-3ß-ol-17-ons werden in 100 ml absolutem Toluol gelöst und etwa 10 ml davon abdestilliert. Zu dieser Lösung gibt man 20 ml Cyclohexanon und 1,5 g Aluminiumisopropylat und kocht anschließend 8 Stunden unter Rückfluß. Bei der folgenden Wasserdampfdestillation des Reaktionsgemisches werden etwa 1,5 1 Wasser übergetrieben. Der Kolbenrückstand wird dreimal mit verdünnter Schwefelsäure und Chloroform ausgeschüttelt. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser neutral, trocknet sie mit Calciumchlorid und destilliert das Lösungsmittel aus dem siedenden Wasserbad im Vakuum ab. Als Rückstand verbleibt eine ölig kristalline Substanz (1,6 g), die chromatographiert wird. Die Lösung des Rohproduktes in 10 ml Benzol wird an einer Säule aus 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II nach Brockmann) chromatographiert. Elution mit Benzol ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äther 380 mg 15-Methykd⁴-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 140 bis 141°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von in 15-Stellung substituierten Androstan- und Androsten-Derivaten der allgemeinen Formel I

   CH₃

   (D

   in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 niedrigmolekulares Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder Aryl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

   CH₃

   HO

   (H)

   in der R und Ri die obige Bedeutung besitzen, mit einem Magnesiumhalogenid der allgemeinen Formel R2 — Mg — Hai, worin R2 die obengenannte Bedeutung besitzt, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen an Schwermetallsalzen umsetzt und in den erhaltenen Androstan- oder Androsten-Derivaten der allgemeinen Formel III

   (III)

   worin R, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, die 3-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise oxydiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Fieser und Fieser, Steroids, 1959, S. 694.