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Verfahren zur Herstellung von 6, 16 a-Dimethylpregnenolon und seinen Derivaten
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Grund seiner gestagenen Eigenschaften von Bedeutung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des 6, 16a-Dimethylpregnenolons der Formel I :
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besteht darin, dass man in ein 36-Hydroxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-on der allgemeinen Formel II :
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worin R = H bzw. eine Acyl- oder die Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einem Methylmagnesiumhalogenid eine 16-Methylgruppe einführt.
Das 6, 16a-Dimethylpregnenolon kann anschliessend zum 6, 16a-Dimethylpregn-5-en-3, 20-dion der Formel III :
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oxydiert werden, aus der durch Isomerisierung das 6a, 16a-Dimethylprogesteron der Formel IV :
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erhalten wird.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist es vorteilhaft, die Hydroxygruppe des 3ss-Hydroxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-ons der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, zu schützen, bevor das Methylmagnesiumhalogenid zugegeben wird. Dieser Schutz wird zweckmässig durch Acylierung bewirkt, wobei das 3B-Acyloxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-on der allgemeinen Formel II, worin R eine Acylgruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, gebildet wird.
Die Acylgruppe wird anschliessend durch Hydrolyse entfernt. Die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung der Verbindung der Formel II, worin R = H bedeutet, kann auch durch Umwandlung in einen Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel II, worin
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bedeutet, geschützt werden. Die 3-Hydroxylgruppe kann anschliessend durch Behandeln mit Mineralsäure regeneriert werden.
Die Umsetzung des 3B-Hydroxy-6-methylpregna-5, I6-dien-20-ons der Formel II, worin R Acyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, mit dem Methylmagnesiumhalogenid, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Auch die Isolierung der entstehenden 6, I6B-Dimethylpregnenolonderivate kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. So besteht, wenn 3 B-Acyloxy- 6-methylpregna-5, 16-dien-20-on als Ausgangsmaterial verwendet wird und ein Überschuss von Methylmagnesiumjodid oder-bromid in
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trum gebildet werden. Das Gesamtprodukt kann mit Semicarbazid behandelt und die entstehende Mischung mit Äther, in dem das Semicarbazon des gewünschten Additionsproduktes der Formel I unlöslich ist, extrahiert und dann in im wesentlich reinem Zustand isoliert werden.
Das Keton der Formel I kann aus dem Semicarbazon durch Spaltung des Semicarbazons unter Verwendung von beispielsweise Brenztraubensäure in Gegenwart von Natriumacetat/Essigsäure zurückgewonnen werden.
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Die Umwandlung des 6, 16a-Dimethylpregnenolons der Formel I in das 6a, 16a-Dimethylprogesteron der Formel IV kann vorteilhaft in einem Verfahrensschritt bewirkt werden, wenn das Oxydationsmittel nach Oppenauer [Aluminium-tert.-butoxyd/Cyclohexanon (oder-aceton) in Toluol als Lösungsmittel] verwendet wird. Die Oxydation des Alkohols der Formel I zu einem Keton der Formel III kann auch mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure in Aceton, bewirkt werden und das Keton der Formel III kann zum Produkt der Formel IV in geeigneter Weise, z. B. durch Behandeln mit Oxalsäure, isomerisiert werden.
Im Rahmen des Ausführungsbeispieles wird eine Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung näher erläutert.
Beispiel : Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, die aus 6 g Magnesium und 15 ml Methyljodid in 150 ml trockenem Äther hergestellt worden war, gibt man eine Lösung von 3ss-Acetoxy-6-me- thylpregna-5, 16-dien-20-on in 75 ml trockenem Toluol. Der Äther wird so lange abdestilliert, bis die Temperatur der Reaktionsmischung 800C erreicht ; dann wird die Mischung am Wasserbad unter Rückfluss 16 h unter Rühren erhitzt. Der. gebildete Komplex wird durch Eingiessen in Salzsäure enthaltendes EisWasser-Gemisch zersetzt und das Real ionsprodukt mit Äther extrahiert.
Der Rückstand des Ätherextraktes wird in 50 ml Methanol gelöst und 1 L unter Rückfluss mit einer Lösung von 5 gSemicarbazidhydrochlorid und 5 gNatriumacetat in 25 mIMethauol und 25 ml Wasser behandelt. Der beim Eingiessen der vorstehend genannten Mischung in Wasser ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und unter Rückfluss 1 h
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Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei 6, 16a-Dimethyl-3B-hydroxypregn-5-en-20-cm in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 170 bis
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3 g der in vorstehender Weise erhaltenen Verbindung werden in 35 ml Cyclohexanon gelöst und unter Rückfluss 45 min mit 3 g Aluminium-tert.-butylat in 25 ml trockenem Toluol erhitzt.
Eine Kalium-Natriumtartratlösung wird zugesetzt und die Mischung wird durch 4 h einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und nach Abtrennung der organischen Lösungsmittel wird der Rückstand in Benzol gelöst und durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne geleitet.
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16a-Dimethylpregn-4-en-3, 20-dion+132 (c = 0, 648, in Chloroform) erhalten wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 6, 16a-Dimethylpregnenolon und seinen Derivaten, dadurch ge-