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Verfahren zur Herstellung von 17a'-Acyloxy-Gof-methyl-16-methylenpregn-4-en-3, 2 0-dionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die ursprünglich als 17a- Acyl- oxy-6a. 16-dimethyl-pregn-4-en-3. 20-dione bezeichnet wurden. von denen aber nun angenommen wird, dass es sich um 17a- Acyloxy-6a-methyl-16-methylen-pregn-4-en- 3. 20-dione der allgemeinen Formel I :
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handelt, worin R einen Carbonsäurerest mit bis zu 10 Kohlenstoffatome bedeutet.
In der österr.Patentschrift Nr. 232656 wird ein Verfahren zur Herstellung eines Hydroxydions beschrieben, das ursprünglich als 17alpha;-Hydroxy-6alpha;,16-dimethylpregn-4-en-3,20-dion bezeichnet wurde, von dem jedoch nunmehr angenommen wird, dass es sich um 17a-Hydroxy-6a-methyl-16-methylenpregn-4-en- -3, 20-don handelt.
Gemäss diesem Verfahren wird ein 3ss-Hydroxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien- - 20-on nach Oppenauer zum 6a, 16-Dimethylpregna-4, 16-dien-3, 20-dion oxydiert, das 6a, 16-Dime-
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sprünglich für ein 17alpha;-Hydroxy-6alpha;,16-dimethylpregn-4-en-3,20-dion gehalten wurde, von der aber nunmehr angenommen wird, dass es sich um 17alpha;-Hydroxy-6alpha;-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion handelt kann acyliert werden, wobei ein Produkt erhalten wird, das ursprünglich als 17 a- Acyloxy- 6a. 16- - dimethylpregn-4-en-3, 20-dion bezeichnet worden ist, von dem jedoch nunmehr angenommen wird, dass es sich um das 17alpha;-Acyloxy-6alpha;-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion der allgemeinen Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, handelt. Die Gründe für diese Annahme sind in der österr.
Patentschrift Nr. 232656 ausführlich behandelt. In dieser Patentschrift ist auch angegeben, dass 17a-Acyl- oxy-6a-methyl-16-methylenpregn-4-en-3. 20-dione der allgemeinen Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, eine neue Gruppe von gestagenen Mitteln ausserordentlicher Wirksamkeit darstellen.
Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen zu schaffen, die ursprünglich als 17alpha;-Hydroxy-6alpha;,16-dimethylpregn-4-en-3,20-dione bezeichnet wurden, von denen jedoch nunmehr angenommen wird, dass es sich um 17alpha;-Acyloxy-6alpha;-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-
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- dione der allgemeinen Formel I handelt, worin R einen Carbonsäurerest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die wegen ihrer gestagenen Eigenschaften von Wert sind.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 17a-Acyloxy-6a-methyl-16-methylen- pregn-4-en-3, 20-dionen der allgemeinen Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, besteht darin, dass man ein 3ss-Hydroxy-oder 3ss-Acyloxy-6, 16-dimethylpregna-5, 16-dien-20-on der allgemeinen Formel II :
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worin R'Wasserstoff oder einen Carbonsäurerest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, zum entsprechenden 16a, 17ct-Epoxydderivat der allgemeinen Formel III :
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worin R'die oben angegebene Bedeutung hat, oxydiert, das 16et, 17ct-Epoxydderivat, falls R'Wasser- stoff bedeutet, acyliert, das 16a, 17ot-Epoxydderivat mit einem Halogenwasserstoff oder mit Schwefelsäure oder Perchlorsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, unter Bildung eines 3ss-Acyloxy-17a-hy- droxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-ons der allgemeinen Formel IV :
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worin R'einen Carbonsäurerest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oxydiert, die 17ct-Hydroxyl- gruppe unter Bildung eines 3ss,17alpha;-Diacyloxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-ons der allgemeinen Formel V :
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worin R'einen Carbonsäurerest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert, anschliessend die 3 ss-Acyloxygruppe zu einem Acyloxy-hydroxyketon der allgemeinen Formel VI :
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Säuren ableiten, verwendet werden : Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Hexahydroxybenzoesäure, Toluylsäure, ss-Phenylpropionsäure, Nicotinsäure, Furancarbonsäure und Thiophencarbonsäure.
Die teilweise Hydrolyse der entstandenen 3ss-Acyloxy-17alpha;-acyloxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on- - Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R'und R Acyl bedeuten, kann am besten mit heisser äthanolischer oder methanolischer Salzsäure bewirkt werden, wobei 17a-Acyloxy-3ss-hydroxy-6-methyl-16- -methylenpregn-5-en-20-on der allgemeinenFormel VI. worin R Acyl bedeutet, erhalten wird. Die Umwandlung dieser zuletzt genannten Verbindung in das erforderliche 17alpha;-Acyloxy-6alpha;-methyl-16-methy- lenpregn-4-en-3, 20-dion der allgemeinen Formel I, worin R Acyl bedeutet, kann zweckmässigerweise durch Oxydation der Verbindung nach Oppenauer erreicht werden, wobei'beispielsweise Toluol als Lösungsmittel, Cyclohexanon als Wasserstoffacceptor und Aluminiumalkylat, wie z. B.
Aluminium-tert.- -butylat oder Isopropylat, in geeigneten Anteilen eingesetzt werden.
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in Chloroform) erhält.
3ss-Acetoxy-17alpha ;-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on.
8 g 3ss-Acetoxy-6,16-dimethyl-16alpha;,17alpha;-epoxypregn-5-en-20-on werden in 200 ml Dioxan gelöst, in einem Wasser-Eis-Bad abgekühltunddann mit 4 ml einer 500jaigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure 15 min behandelt. Das Dioxan wird mit Wasser verdünnt und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Der Rückstand wird nach Abdampfen des Äthers in 200 ml Aceton gelöst und unter kräftigem Rühren mit 20 g Raneynickel bei Zimmertemperatur 4 h lang behandelt. Das Raneynickel wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei 3ss-Acetoxy-17alpha;-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on in Na-
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[ct] - 20-on in 200 ml Dioxan gelöst, das 0, 5 ml konz. schwefelsäure enthält.
Die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht bei 20 C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und aie
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stehen gelassen. Die klare Lösung wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert. Der Rückstand aus den Ätherextrakten kristallisiert aus Hexan in Form von Plättchen. Dabei erhält man 3ss,17alpha;-Diacetoxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on mit dem Schmelzpunkt 166-168 C, [a] M = -17SO (c = 0, 882 in Chloroform).
17 alpha;-Acetoxy-3ss-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on.
1 g des vorstehend genannten Diacetoxyketons wird unter Rückfluss in 100 ml Methanol, das 1 ml konz. Salzsäure enthält, 1 h erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und die Fällung wird abge-
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; -6a-methyl-0, 334, in Chloroform) erhält.
17alpha ;-Acetoxy-6alpha;-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion.
1 g des vorstehend genannten Acetoxyhydroxyketons wirdin 24 ml Cyclohexanon mit 1 g Aluminium- - tert.-butylatin 16 ml trockenem Toluol 1 h erhitzt. Zur Mischung wird eine Kalium-Natriumtartratlösung gegeben, worauf 6 h wasserdampfdestilliert wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert, der Rückstand der Ätherextrakte wirdauswässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Acetoxy-6a- -methyl-16-methylenpregn-4-en-3. 20-dion in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 206-208 C, CHgOH [a] =-990 (c=0. 214in Chloroform), X m = 240 m t, log. e= 4, 19, erhält.
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ein Gummi.
17alpha ;-Caproyloxy-3ss-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on.
100 ml des vorstehend genannten Rohproduktes werden unter Rückfluss mit 200 ml Methanol und 1 ml konz. Salzsäure 1 h erhitzt ; das Produkt wird dann in Wasser gegossen und mit Äther isoliert.
17alpha;-Caproyloxy-6alpha;-methyl-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion.
20 ml des vorstehend genannten Rohproduktes werden in 20 ml trockenem Toluol 1 h unter Rückfluss- kühlung mit 1 g Aluminium-tert.-butylat erhitzt, worauf 20 g Kalium-Natriumtartrat zugesetzt werden und die Mischung 6 h einer Wasserdampfdestillation unterworfen wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und liefert einen Gummi, der nach Chromatographieren über 30 g Aluminiumoxyd 17a- -Caproyloxy-6alpha;-methyl-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion als niedrigschmelzendenFestkörper ergibt.
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