AT239970B - Verfahren zur Herstellung von Δ<16>-20-Ketopregnen-derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   L 16-20-Ketopregnen-derivaten   
Die bei dem Abbau der Steroid-Sapogenine und der Solanum-Alkaloide entstehenden   .. 16-20-Keto-   pregnene sind wichtige Zwischenprodukte zur synthetischen Herstellung von verschiedenen Steroidhormonen, so in erster Linie von Sexualhormonen, wie z. B. von Progesteron, Testosteron und Oestron, ferner von corticoiden Hormonen, wie z. B. von Cortison, Prednisolon und Prednison. 



   Bei den bekannten Herstellungsmethoden der   Ll16-20-Ketopregnene   wird im Falle des Abbaues der Steroid-Sapogenine, z. B. des Diosgenins derart vorgegangen, dass der Ausgangsstoff, z. B. das Diosgeninacetat in Bombenrohr etwa 18 h lang bei 200   C erhitzt wird (Well etc., Am. Soc. 77,5665, 1955) oder dass man den Ausgangsstoff in Pyridin mit Essigsäureanhydrid acyliert und in Gegenwart von Katalysatoren einer Isomerisierung unterwirft (deutsche Patentschrift Nr. 957481). 



   Beim Abbau von Solanum-Alkaloiden, z. B. von Solasodin wird der Ausgangsstoff in Toluol, in Gegenwart von Triäthylamin mit Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid acyliert und unter Einwirkung von Eisessig isomerisiert (ungarische Patentschrift Nr. 147. 322). Die Acylierung kann auch mit Hilfe von Keten durchgeführt werden (ungarische Patentschrift Nr. 145. 440). 



   Das aus Steroid-Sapogeninen oder aus Solanum-Alkaloiden derart gewonnene Zwischenprodukt   (II)   wird dann bei sämtlichen erwähnten bekannten Verfahren oxydiert und aus dem Oxydationsprodukt (III) wird als letzter Schritt die 16-Estergruppe abgespalten. 
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 hydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkalihydrocarbonaten in wässerig-alkoholischer Lösung durchgeführt werden. Das   , 16-20-Ketopregnen   kann aber mit dieser Methode nur in schlechter Ausbeute und unter Bildung der entsprechenden Alkoxyverbindung als Nebenprodukt hergestellt werden. Um die Spaltung mit organischer Säure durchzuführen, muss eine grosse Menge von Eisessig angewendet werden (vgl. ungarische Patentschrift Nr. 144. 231). 



   Es wurde auch vorgeschlagen (Gould etc. ; J. Am. Soc.   74, 3685,   1952), diese Spaltung unter Verwendung eines Gemisches von 90% Methanol und 10%iger Salzsäure vorzunehmen. Bei diesem Verfahren wird der durch Oxydation gebildete Ester (III) mit Benzol extrahiert, das in trockener Form gewonnene Produkt in Methanol gelöst und mit   10% piger   Salzsäure warm behandelt. Das entstandene Produkt wird nach Abkühlen mit Äther extrahiert und die auch in der 3-Stellung hydrolysierte Verbindung reacyliert. Dieses Verfahren ist ziemlich umständlich und die Notwendigkeit der Reacylierung ist ebenfalls nachteilig. 
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 u. dgl. ) extrahiert und der Extrakt dann unter Zugabe einer 5 Gew.-% des zu spaltenden Materials nicht überschreitenden Menge einer Mineralsäure (zweckmässig Salzsäure) erwärmt wird.

   Auf diese Weise wird 
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 teln, in der Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Mineralsäure stattfindet, u. zw. derart, dass dabei die 3-Acyloxygruppe nicht hydrolysiert. 



   Die Anwendung von katalytischen Mengen der Mineralsäure bietet gegenüber der Spaltung mit Eisessig den Vorteil, dass unter solchen Bedingungen die Spaltung bei wesentlich niedrigeren Temperaturen, etwa beim Siedepunkt des Benzols durchgeführt werden kann. Bei der Spaltung mit Eisessig ist es unvermeidlich, dass zu einem gewissen Teil (etwa 5-6%) auch die 3-Acyloxygruppe hydrolytisch abgespalten wird, während beim erfindungsgemässen Verfahren eine solche Hydrolyse praktisch nicht zu befürchten ist. 



  Gegenüber dem Verfahren von Gould besteht hier der Vorteil, dass die Spaltung unmittelbar nach dem Trocknen der benzolischen Lösung vorgenommen werden kann und dass keine Reacylierung notwendig ist. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren bietet somit eine Möglichkeit dazu, dass die   , 16-20-Ketopregnen-   derivate unter Anwendung einer verhältnismässig kleinen Menge von Lösungsmitteln, in kurzer Zeit und mit guter Ausbeute, ohne die Hydrolyse der 3-Acyloxygruppe hergestellt werden können. 



   Beispiel l : 20 g Solasodin werden in einem Gemisch von 160 ml Toluol und 80 ml Triäthylamin gelöst, dann werden 20 g Essigsäureanhydrid tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird   2ì   h zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung vom 9, 2 g Chromsäure in wenig Wasser und 80 ml Eisessig langsam, innerhalb von 10 min versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann wird der Überschuss von Chromsäure mit Bisulfitlösung zersetzt, die Lösung in eine zweifache Menge von Wasser gegossen und über Nacht stehen gelassen.

   Die wässerige Lösung wird dann vom ausgeschiedenen öligen Produkt dekantiert, das ölige Produkt wird in 200-250 ml Benzol gelöst und die Lösung getrocknet. Nach kurzem Stehen wird die Lösung mit 0, 4 ml konz. Salzsäure versetzt und 2-3 h zum Sieden erhitzt. Die entstandene kleine Menge an harzigen Verunreinigungen wird abgetrennt und das Benzol im Vakuum verdampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird das   , 5, 16-Pregnadien-3ss-ol-20-on-acetat   mit einer Ausbeute von 55% erhalten ; Schmp.   170-172  C.   



   Beispiel 2 : 20 g Solasodin werden nach Beispiel   l   acyliert, es werden aber anstatt Essigsäureanhydrid 80 ml Propionsäureanhydrid verwendet. Das erhaltene rohe Oxydationsprodukt wird in Benzol gelöst und mit   0, 4, ml   konz. Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2-3 h zum Sieden erhitzt und nach Filtrieren zur Trockne eingedampft. Das   A-Pregnadienolon-propionat   wird mit einer Ausbeute von 58% erhalten, Schmp.   172-174  C.   



   Beispiel 3 : 20 g Tomatidin werden in einem Gemisch von 200 ml wasserfreiem Toluol und 80 ml Triäthylamin gelöst, die Lösung mit 20 ml Essigsäureanhydrid versetzt und auf dem Ölbad 3 h zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Eisessig kalt gelöst und die Lösung   zäh   lang zum Sieden erhitzt. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel l. Es wird   , 16-5oc-Pregnen-3ss-ol-20-on-acetat   mit einer Ausbeute von 55 bis 60% erhalten ; Schmp.   163-164  C.   



   Beispiel 4 : Es wird ähnlich wie im Beispiel 3 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid zur Acylierung verwendet wird.   A-5 (x-Pregnen-3ss-ol-20-on-pro-   pionat wird mit einer Ausbeute von 58 bis   60%   erhalten ; Schmp.   182-184'} C.   



   Beispiel5 :   5gDiosgenin werden mit Essigsäureanhydrid 18hlang im Bombenrohr bei 200 Cacety-   liert. Dann wird nach Beispiel 1 oxydiert, das rohe Oxydationsprodukt wird in Benzol mit 0, 1 ml konz. 
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    erhalten.Beispiel 6: 5 g   Diosgenin werden mit 25 g Propionsäureanhydrid 24 h lang zum Sieden erhitzt, dann wird die entstandene Propionsäure durch Destillation entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 24 h zum Sieden erhitzt. Der Überschuss an Propionsäureanhydrid wird abdestilliert, der Rückstand nach Beispiel   l   oxydiert und aufgearbeitet. Das in Benzol gelöste Oxydationsprodukt wird mit 0, 1 ml konz. Salzsäure versetzt und 2 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen wird das   A-Pregnadienolon-propionat   mit einer Ausbeute von 58% erhalten. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung   vonA-20-Ketopregnen-derivaten   aus Steroid-Sapogeninen oder SolanumAlkaloiden, bei welchem die Ausgangsverbindung acyliert, isomerisiert, oxydiert und dann die in der 16Stellung befindliche   (S-Acyloxy-bzw. S-AcyIamino)-isocaprolonatgruppe   mittels Erwärmen mit einer Mineralsäure abgespalten wird, dadurch gekennzeichnet, dass diese Spaltung in einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dichloräthylen u. dgl. in der Gegenwart von einer 5 Gew.-% des zu spaltenden Materials nicht überschreitenden Menge einer Mineralsäure vorgenommen wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Benzol verwendet und die Spaltung bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in der Gegenwart von 1 bis 3% konz. Salzsäure durchgeführt wird.