DE767726C - Verfahren des oxydativen Abbaus der Seitenkette von Sterinverbindungen - Google Patents

Description

Die bekannten Verfaliren des oxydativen Abbaus der Seitenkette von Sterinverbindungen werden im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß man das Ausgangsmaterial, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer etwaigen im Ringsystem befindlichen Hydroxylgruppe und Doppelbindung, mit Chromsäure in Eisessiglösung, die gewöhnlich etwas Wasser enthält, behandelt und aus dem Oxydationsgemisch die verschiedenen Reaktionsprodukte mit ganz oder teilweise abgebauter Seitenkette isoliert.

Die Ausbeuten, die man an den gewünschten Reaktionsprodukten bei dieser Arbeits'-

weise erhält, sind jedoch außerordentlich niedrig. Es gelingt zwar, die Ausbeuten etwas zu erhöhen, wenn man durch allmähliches Hinzufügen des Oxydationsmittels zu der Reaktionslösung dafür Sorge trägt, daß ein Überschuß an Oxydationsmitteln, der zu einem stärkeren Abbau, führen kann, vermieden wird. Doch ist hiermit der große Nachteil verbunden, daß das Abbauverfahren sich dann auf einen verhältnismäßig langen Zeitraum erstreckt.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß das Verfahren· des oxydativen Abbaus der Seitenkette von Sterinverbindungen beträcht-

lieh schneller und mit weit höherer Ausbeute, als es bisher möglich war, durchgeführt werden kann, wenn man die Oxydation unter Zusatz von freier Schwefelsäure vornimmt. Gleichzeitig kann man die Oxydation auch bei niedrigerer Temperatur, als bisher üblich, erfolgen lassen, wodurch die Ausbeute weiterhin erhöht wird.

Die Erhöhung der Ausbeute zeigt sich besonders in einem stärkeren Anfall an solchen Oxydationsprodukten, in denen die Seitenkette nur teilweise abgebaut ist; so erhält man dank dem erfindungsgemäßen Abbauverfahren z. B. bei der Verwendung von un-.gesättigten Sterinen als Ausgangsmaterialien ein Mehrfaches des Betrages an /\, -. ₀-Cholensäure, der bei den bekannten Arbeitsweisen anfällt, und ein großer Teil des Ketongemisches, ■ welches beim erfindungsgemäßen Abbau ungesättigter Sterinverbindungen gebildet wird, erweist sich als- Pregnenolon; beide Verbindungen sind sehr geeignete Aus¹-gangsmaterialien für die synthetische Darstellung des wertvollen Progesterons, des Corpus-luteum-Hormons.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei an Hand der folgenden Beispiele noch näher

erläutert. _, . . .

• Beispiel 1

2,46 kg Cholesterin werden in 1,81 Essigsäureanhydrid gelöst und während 2 Stunden mäßig gekocht. Dann gießt man die Lösung in einen großen Rührbehälter, in dem sich 125 1 Eisessig befinden. Die erhaltene Lösung

wird bis auf 15⁰ abgekühlt und mit der berechneten Menge Brom (1,04 kg), die in 4I Essigsäure gelöst ist, langsam unter Rühren versetzt. Wenn die Bromzugabe und somit • die Absättigung der Doppelbindung beendet

ist, wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde gerührt; dann wird eine Oxydationsmischung, die aus 5,4 kg Chromsäure, 6,1 1 Wasser, 2,5 1 konzentrierte Schwefelsäure und 25,1 1 Eisessig besteht, langsam, in Verlauf von J

6 Stunden, unter Rühren hinzugefügt. Die i Menge Wasser, die angewandt wird, beträgt vorzugsweise ungefähr nur so viel, wie zur Auflösung· der Chromsäure in der Mischung als Mindestmaß erforderlich ist. Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch weitere 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird das Brom durch Behandlung mit Zinkstaub abgespalten. Die Reaktionsmischung wird darauf mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther usw., extrahiert. Die Extraktionslösung wird gründlich gewaschen, zunächst mit Wasser, dann mit io%iger Natronlauge. Beim Schütteln der Extraktionslösung mit der Natronlauge werden die sauren Bestandteile in Form unlöslicher Natriumsalze abgeschieden. Die alkalische Lösung sowie die unlöslichen Natriunisalze werden von der Extraktionslösung abgetrennt und mittels Filtrieren für sich aufgearbeitet. Die unlöslichen Natriumsalze bestehen hauptsächlich aus dem schwer löslichen Xatriumsalz der Acetoxy-,/\ - ,,-Cholensäure. Hieraus kann die Acetoxy-/_- ,.-Cholensäure nach der Methode von SchoenheimerundBerlinerQ.Biol.Chem.115.19,1936) dargestellt werden. Die Ausbeute beträgt iSog.

Die Extraktionslösung wird nun zur Entfernung· des Alkalis mit Wasser gewaschen, dann von Wasser befreit und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylalkohol aufgenommen. Die Lösung wird gekühlt und das ausgeschiedene Cholesterinacetat abgetrennt. 1,0 kg des Acetats wird wiedergewonnen. Die methylalkoholische Lösung wird in üblicher Weise mit Semicarbazidacetat versetzt und nach 1- bis iV2Stündigem Kochen wird das ausgeschiedene Semicarbazon abfiltriert. Es besteht aus praktisch ■> reinem Semicarbazon des Dehydro-Androteronacetats. Die Ausbeute beträgt 0,135 kg. 85 s

Die Mutterlaugen werden nun zur Hälfte ihres Volumens eingeengt und für mehrere t Stunden stehengelassen. Das auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und aus einer * Mischung von Chloroform und Alkohol um- 90 J kristallisiert. Es werden 0,02 kg; Semicarbazon mit einem Schmelzpunkt, von ungefähr 230⁰ erhalten.

Dieses Produkt besteht hauptsächlich aus dem Semicarbazon des Pregnenolon-acetats. Spaltet man dieses in üblicher Weise, z. B. mittels Schwefelsäure und acetyl iert das Spaltprodukt nach, so erhält man durch Umkristallisieren aus Methanol 8 g reines Pregnenolon-acetat vom Schmelzpunkt 151 bis 152⁰.

Führt man dagegen die Chromsäureoxydation des Cholesterylacetat-dibromids ohne Zusatz von"Schwefelsäure unter sonst gleichen Bedingungen durch, so läßt sich aus dem Oxydationsgemisch nur schwierig etwa ig Pregnenolon-acetat isolieren.

Beispiel 2

175 g 3^!ethoxy-cholestan werden in 13,5 1 Essigsäure gelöst und im Verlauf von 6 Stunden mit einer Lösung oxydiert, die aus g Chromsäure, 295 ecm Wasser, 140 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 1475 ecm Essigsäure besteht. Man läßt das Reaktionsgemisch weitere 12 Stunden stehen, fügt dann ecm Methylalkohol hinzu, gießt die Lösung in Wasser und extrahiert das Ganze dreimal mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und mit 5°/oiger Alkalilösung gewaschen, anschließend wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, bis sie neutral

reagiert. Hierauf wird der Äther abdestilliert und der Rückstand einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Den verbleibenden Teil nimmt man· in Äther auf; hieraus erhält man nach dem Eindampfen zur Trockne 20 g neu¹-trale Anteile. Diese werden in Methylalkohol aufgenommen und in üblicher Weise mit Semicarbazid zur Ausfällung gebracht. Erhalten werden 5 g Semicarbazon mit einem

ίο Schmelzpunkt von 249⁰ nach Zersetzung bei 240⁰. Durch Behandlung mit Oxalsäure in Alkohol wird hieraus der bisher noch nicht bekannte Methyläther des Träns-Anidrosterons vom Schmelzpunkt 91 ° erhalten-. Die Ausbeute beträgt 3 g.

Beispiel 3

50 g Cholesterin werden in 360 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und 2 Stunden gekocht.

ao Diese Lösung wird mit 2V21 Eisessig verdünnt, auf 15⁰ gekühlt und mit der berechneten Brommenge in 200 ecm · Essigsäure bromiert. Hierauf wird die Oxydation mit einer Mischung von folgender Zusammenh Setzung ausgeführt: 120 g Chromylchlorid, 50 ecm konzentrierte Schwefelsäure und 1,25 1 Eisessig.

Diese Mischung wird im Laufe von 10 Stunden zugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Es werden 2V2 g Dehydroandrosteronacetat erhalten.

Die Chromsäure kann durch eine entsprechende Menge Chromylchlorid. oder Bichromat ersetzt werden. Im letzteren Fall muß der Betrag an Schwefelsäure so groß gewählt werden, daß neben der Menge, die zur Freisetzung der Chromsäure erforderlich ist, noch ein Überschuß von der Größenordnung vorhanden ist, wie sie in den obigen Beispielen angegeben ist.

Wie eingangs erwähnt, ist das erfindungsgemäße Verfahren der Verwendung einer Mischung von Chromsäure und Schwefelsäure bei der Oxydation aller derjenigen Verbindüngen brauchbar, für die bislang die Anwendung von Chromsäure allein oder dessen Anhydrids oder eines Bichromate vorgeschlagen ist. Die als Ausgangsmaterialien dienenden Sterine können gesättigt oder ungesättigt und substituiert oder nichtsubstituiert sein; außer den obengenannten Sterinen gehören hierher auch Verbindungen wie Koprosterin, Dihydrocholesterin, Phytoesterin, Stigmasterin, Ergosterin, Sitösterin, Cinchol usw.

Wenn ein ungesättigtes Sterin als Ausgangsmaterial vorliegt, kann es durch Hydrierung zunächst in den gesättigten Zustand übepgeführt werden·; oder aber die Doppelbindung katnn vor der Oxydation in bekannter Weise,

z. B. durch Halogenierung oder durch Anlagerung von Halogenwasserstoff, geschützt werden. Die Dopj>elbindung kann dann in bekannter Weise durch Abspaltung des angelagerten Halogens oder Halogenwasserstoffs wiederhergestellt werden. So kann man z. B. das Halogen mittels Zinkstaub, Natriumiodid od. dgl. entfernen, während der Halogenwasserstoff mit alkalischen Mitteln, wie Pyridin, Alkalihydroxyden und Alkaliacetaten od. dgl., abgespalten werden kann.

Falls die als Ausgangsmaterial dienende Sterinverbindung eine Hydroxylgruppe enthält, wird diese Gruppe zweckmäßigerweise geschützt, indem man sie durch eine in die Hydroxylgruppe zurückverwandelbare Gruppe ersetzt, z. B. durch eine O-Acyl-, O-Alkyl-, 0-Aryl- oder Äthoxygruppe oder durch Halogen oder eine andere geeignete Gruppe. So kann die Hydroxylgruppe zeitweilig ersetzt werden durch die O-Acetylgruppe, wie im Beispiel 1, oder duirch die O-BenzoyIhO-Succinyl-, O-Phthalyl-, O-Methyl gruppe (wie im Beispiel 2), durch die O-Äthylgruppe, durch Chlor usw. .

Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen benutzte Ausdruck Sterinverbindung bezeichnet! eine Verbindung der Cyclopentano-10, 13 - dimethyl - polyhydrophenanthrenreihe mit einer Seitenkette am Kohlenstoffatom 17.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zum oxydativen Abbau der Seitenkette von gesättigten oder ungesättigten Sterinverbindungen mittels Verbindungen des sechswertigen Chroms unter einem gegebenenfalls vorzunehmenden intermediären Schutz einer im Ausgangsmaterial vorhandenen Hydroxylgruppe und bzw. öder einer etwa vornandenen Doppelbindung in an sich bekannter Weise vor der Einwirkung des Oxydationsmittels und Wiederherstellung der Hydroxylgruppe und bzw. der der Doppelbindungen nach der Oxydation, sowie Abtrennung der sauren Bestandteile, vorzugsweise ihrer Alkalisalze, und der gebildeten Ketone, zweckmäßig mit Hilfe von Ketonreagenzien· aus der Oxydationsmischung in an sich bekannter \Veise, da- durch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in Gegenwart freier Schwefelsäure vornimmt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-Cholestan als Ausgangsmaterial verwendet.

   Zur Abgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungs¹-verfahren folgende Druckschrift in Betracht gezogen worden:

   Britische Patentschrift Nr. 449 379.

   0 5104 4.53