Verfahren zur Darstellung von 44-Pregnen-3,20-dion. Es wurde .gefunden, dass man zu d4-Preg- nen-.3,20-dion gelangen kann, wenn man auf Verbindungen, welche das Radikal der For mel
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enthalten, wie @Sterine oder Gallensäuren bezw. obiges Radikal enthaltende Derivate, Abbau- und Umwandlungsprodukte dersel ben, unter intermediärem Schutz der Kern doppelbindung, z. B. durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff; Oxyda tionsmittel, z. B.
Chromsäure, Permanganat, Peroxyde, Bleitetraacetat und dergl. oder Mittel zur elektrolytischen Oxydation, ein wirken lässt, gegebenenfalls in Gegenwart von Sauerstoff oder Sauerstoff übertragen- den Verbindungen wie Bleiperoxyd, das so erhaltene Oxydationsgemisch mit die Kern kohlenstoffdoppelbindung regenerierenden und in 4,5-.Stellung, verschiebenden Mitteln, beispielsweise mit Zink und Eisessig oder Alkalijodiden und Alkoholen,
behandelt und das so durch teilweisen Abbau der Seiten- kette entstandene nichtflüchtige d4-Pregnen- 3,20-dion isoliert.
Man kann .das 44-Pregnen-3,20- dion, z. B. nach Entfernung saurer und leicht- flüehtiger Bestandteile, von vorhandenen Monocarbonylverbindungen und andern Di- carbonylverbindungen mittels physikalischer und/oder ch.emischerTrennunbmsmethoden, wie z.
B. durch Verwendung von Ketonreagen- tien, durch Ausziehen der Polycarbonylver- bindungen mit konzentrierten Lösungen sau rer Mittel, durch fraktionierte Kristallisa tion, durch Hochvakuumsublimation und dergl. abtrennen.
Als saure Mittel verwendet man vorteilhaft starke Säuren, wie Salzsäure,
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Bromwasserstoffsä <SEP> tr <SEP> re <SEP> . <SEP> Perlialogensäuren <SEP> Wer eh@o@säurel, <SEP> Schwefelsäure. <SEP> Alkvlsc@wefel säuren, <SEP> Phosphorsäure, <SEP> Ameisensäure <SEP> und
<tb> dergl. <SEP> Mit <SEP> ihrer <SEP> Hilfe <SEP> gelingt <SEP> eine <SEP> Tren nung <SEP> der <SEP> Ausgantu:sstoffe <SEP> und <SEP> Nebenprodukte
<tb> von <SEP> denjen-igenVerbindungen, <SEP> die <SEP> eine <SEP> lZeto O;
ruPPe <SEP> und <SEP> ausserdem <SEP> wenigstens <SEP> eine <SEP> Wei tere <SEP> Sauerstoff <SEP> enthaltende <SEP> Gruppe <SEP> besitzen,
<tb> da. <SEP> sieh <SEP> in <SEP> den <SEP> erwähnten <SEP> sauren <SEP> Mitteln <SEP> nur
<tb> die <SEP> letzteren <SEP> Verbindungen <SEP> lesen. <SEP> Man <SEP> kann
<tb> sie <SEP> aus <SEP> diesen <SEP> Lösungen <SEP> in <SEP> reiner <SEP> bezw. <SEP> an gereicherter <SEP> Form <SEP> gewinnen, <SEP> indem <SEP> man
<tb> mit <SEP> Wasser <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> mit <SEP> mit <SEP> @Va:
ssei'
<tb> nicht <SEP> mischbaren <SEP> organischen <SEP> Lösitngsnii.t teln, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äther, <SEP> Isopropyliitlier, <SEP> Benzol,
<tb> Hexan, <SEP> Petrolä.ther <SEP> und <SEP> dergl., <SEP> extrahiert.
<tb> Als <SEP> Ketonreagentien <SEP> verwendet <SEP> mau <SEP> zweck mässig <SEP> 11ydrazin <SEP> oder <SEP> Hydroxylamin <SEP> hezw.
<tb> ihre <SEP> Derivate, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Semiearbazid, <SEP> Tliio seniiearbazid, <SEP> Aniinoguanidiii, <SEP> Pbeny@@yd@a zin, <SEP> neutral <SEP> oder <SEP> basisch <SEP> substituierte <SEP> Aeyl hydrazide, <SEP> beispielsweise <SEP> das <SEP> salzsaure <SEP> Salz
<tb> des <SEP> Trimethylaini.no-aeei,ylhydrazitls, <SEP> ferner
<tb> Bisulfit <SEP> usw.
<SEP> Die <SEP> erwällnlen <SEP> rr't'onunb, niethoden <SEP> können <SEP> ,sellstverstindlicli <SEP> attcli
<tb> kombiniert <SEP> angewandt <SEP> werden.
<tb> Geeignete <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> für <SEP> das <SEP> vorlie gende <SEP> Verfahren <SEP> sind <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Cholesterin, <SEP> 'Silo sterin, <SEP> Cinehol, <SEP> Sl.igmasterin, <SEP> 3-Oxy-eliolen säure, <SEP> ferner <SEP> aueli <SEP> Derivate <SEP> bezw. <SEP> L\mwand lllngsprodukte <SEP> der <SEP> letzteren, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> <B>B.</B> <SEP> Ver bindungen, <SEP> in <SEP> denen <SEP> die <SEP> C' < trboxyl;ruppe
<tb> durch <SEP> eine <SEP> Carbinolgruppe <SEP> ei@@et:
zi <SEP> ist. <SEP> Selbst verständlich <SEP> können <SEP> als <SEP> Ausgangsstoffe
<tb> auch <SEP> Gemische <SEP> verseliiedener <SEP> Sterine <SEP> bezw.
<tb> Clallensäuren <SEP> dienen, <SEP> wenn <SEP> sie <SEP> in <SEP> der <SEP> Struk tur <SEP> ihres <SEP> Kernes <SEP> der <SEP> an-egebenen <SEP> Radikal formel <SEP> entsprechen, <SEP> ferner <SEP> auch. <SEP> durch <SEP> teil weisen <SEP> Abbau <SEP> der <SEP> Seitenkette <SEP> erhaltene <SEP> Ab bauprodukte <SEP> solcher <SEP> Sierüie <SEP> und <SEP> Gallensäu ren, <SEP> sofern <SEP> sie <SEP> noeli <SEP> das <SEP> oben <SEP> angeäelienc <SEP> Ra dikal <SEP> enthalten.
<tb> Das <SEP> nach <SEP> dein <SEP> vorliegenden <SEP> Verfahren
<tb> herstellbare <SEP> J-r-Pi'egnen-3,20-dioii <SEP> ist <SEP> bereits
<tb> bekannt. <SEP> Es <SEP> findet:
<SEP> therapeutisebe <SEP> Verwen dung <SEP> oder <SEP> dient <SEP> als <SEP> Zwischenprodukt <SEP> zur
<tb> Herstellung <SEP> therapeutisch <SEP> wirksamer <SEP> Verbin dungen. <I>Beispiel:</I> Zu 1,5 Teilen Cholesterin-dibromid in 31) Teilen Eises,ig gibt man unter heftigem Rühren bei 20 im Laufe von 4 Stunden allmählich 1,4 Teile Chromtrioxyd, gelöst. in 90%iger Essigsäure.
Bei derselben Tempera tur wird noch 24 Stunden weiter gerührt, hierauf die überschüssige Chromsäure durch Zusatz von Nethanol zerstört und die Lö sung in bekannter Weise durch Erwärmen mit Zink und Natriumacetat während 10 Mi nuten atif 81)
eritbromt. Den Rückstand ver dünnt inan mit Wasser und unterwirft ihn während einer Stunde einer Vakuumwasser= danipfdestillation. Dann wird erschöpfend mit Äther ausgezogen und die Ätherlösung wiederholt mit,<B>10</B> % iger Schwefelsäure, n-Na- tronlange und Wasser gewaschen. Beim Aus- ziehen mit Lauge fallen seh"verlösliche Na tronsalze an.
Nach Abdampfen der Ätlierlösung wird der Rückstand mit Methylalkohol angerieben und so die Uatiptmenge des unveränderten Ausgangsnialeriak zurückgewonnen. Man dampft das alkoholische Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Petroläther auf. Die so erhaltene Lösung wird einige Male mit konzentrierter Salzsäure ausgezogen.
Nach dem Abtrennen verdünnt. man die Säurelösung mit viel Wasser und schüttelt mit Isopropylä Hier aus. Die ätherische Lö sung wird wie üblich gewaschen, getrocknet und von I:
@@sungsmittel vollständig befreit. Der die Polycarbonylverbindungen enthal tende Rückstand wird direkt oder nach vor hergehender Hoehvakuumdestillation in a.lko- holiseher Uisun.g unter Zusatz von etwas Eisessig mit einem Salz des Trimethylamino- acetylhydrazids umgesetzt.
Nach starkem Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Äther, versetzt .die wässerige Lösung mit Mineralsäure, äthert nach einigem Stehen aus, wäscht .die Ä.therlüsunb mit Wasser, dampft sie ein und kristallisiert den Rück stand mit wenig Tierkohle fraktioniert aus Hexan oder verdünntem Alkohol um.
Gege benenfalls in Kombination mit fraktionierter Hochvakuumsublimation gelingt es so .neben A4-Androsten-3,17-dion der Formel I vom F. 173-174' das gewünschte 44-Pregnen- 3,2,0-dion der Formel II vom F. 1'29 abzu trennen.
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Das d4-Pregnen-3,20--dion erweist sich als identisch mit dem Corpus luteum-Hormon.
An Stelle eines Salzes eines basisch sub stituierten Acetylhydrazids kann man eben sogut auch andere Ketonreagenzien verwen den, wie z. B. Semicarbazidaeetat. Man kann aber auch eine andere Reinigungs- bezw. Trennungsmethode, wie z. B. die fraktio- nierte Kristallisation oder .Sublimation, an wenden.
Oxydiert man z. B. Sitosterin-dibromid, Cinahol-dibromid oder Stigmasterin-hydro- chlorid in analoger Weise, so gelangt man zu demselben Endstoff.