CH221805A - Verfahren zur Darstellung von 4,5-Androsten-3,17-dion. - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Darstellung    von     d4,5-Androsten-3,17-dion.       Es wurde .gefunden, dass man zu     d4>s-          Androsten-3,17-dion    gelangen kann, wenn  man auf Verbindungen, welche     das        Radikal     der Formel  
EMI0001.0009     
    enthalten, wie     8terine    oder     Gallensäuren          bezw.    obiges Radikal     enthaltende    Derivate,  Abbau- und     Umwandlungsprodukte    der  ;

   selben,     unter    intermediärem Schutz .der     Kern-          ,doppelbindung,    z. B. durch Anlagerung von  Halogen oder Halogenwasserstoff,     Ogyda-          tionsmittel,    z. B.

   Chromsäure,     Permanganat,     Peroxyde,     Bleitetraaoetat    und     dergl.    oder  .Mittel zur elektrolytischen Oxydation, ein  wirken lässt, gegebenenfalls in Gegenwart  von Sauerstoff oder Sauerstoff übertragen  den Verbindungen., wie Bleiperoxyd, das so    erhaltene     Oxydationsgemisch    mit die Kern  kohlenstof     f        doppelbindung        regenerierendien     und in     4,5-iStellung        verschiebenden    Mitteln,  beispielsweise mit Zink und     Eisessig    oder       Alkalijodiden    und Alkoholen, behandelt und  das durch völligen Abbau -der :

  Seitenkette  entstandene     niehtflüchti,ge        44,5-Androsten-          dion-(3,17)    isoliert.  



  Man     kann,das    neutrale, nichtflüchtige     44,5-          Androstendion-(3,17),    z. B. nach     Entfernung     saurer und leichtflüchtiger     Bestandteile,    von  vorhandenen     Monocarbonylverbindungen    und  andern     Dicarbonylverbindungen        mittels    phy  sikalischer     und/oder        chemischer        Trennungs-          methoden,    wie z.

   B. durch     Verwendung    von       Betonreagenzien,    durch     Ausziehen    der     Poly-          carbonylverbindungen    mit     konzentrierten    Lö  sungen saurer Mittel,     durch        fraktionierte          Kristallisation,        durch        Ho-chvakuumsublima-          tion    und dergl. abtrennen.

   Als saure Mittel  verwendet man     vorteilhaft    starke Säuren,  wie     Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,        Per-          ha.logensäuren        (Perchlorsäure),    Schwefel-      säure,     Alkylschivefelsäuren.,        Phosphorsäure,     Ameisensäure und     dergl.    Mit ihrer Hilfe ge  lingt eine Trennung der     Ausgangsstoffe    und       Nebenprodukte    von denjenigen Verbindun  gen,

   die eine     Ketogruppe    und ausserdem     we-          nigstens    eine weitere Sauerstoff enthaltende  Gruppe besitzen, da sich in den erwähnten  sauren     Mitteln    nur die letzteren Verbindun  gen lösen.     Man    kann sie aus diesen Lösen  , gen in reiner     bezw.    angereicherter Form ge  winnen, indem man mit Wasser verdünnt  und mit mit Wasser nicht mischbaren orga  nischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther,       Isopropyläther,    Benzol,     Hexa.n,        Petroläther     und     dergl.,    extrahiert.

   Als     Ketonreagenzien          verwendet    man zweckmässig     Hydrazin    oder       1lydroxylamin        bezw.    ihre Derivate, wie z. B.       Semicarbazid,        Thiosemicarbazid,        Amino-          guanidin,        Phenylhydrazin,    neutral oder     ba-          siseh    substituierte     Acylhyd.razide,        beispiels-          ,

  veise    das salzsaure Salz des     Trimethvlamino-          acetylhydrazids,    ferner     Bisulfit    usw. Die er  wähnten Trennungsmethoden können selbst  verständlich auch     kombiniert    angewandt  werden.  



  Geeignete Ausgangsstoffe für das vorlie  gende Verfahren sind z. B.     Cholesterin,        Sito-          steidn,        Cincliol,        Stigmasterin,        3-Oxy-cholen-          säure,    ferner auch Derivate     bezw.        Umwand-          )        lungsprodukte        der        letzteren,        wie        z.        B.        Ver-          bindungen,    in :

  denen die     Ca.rboxylgruppe     durch eine     Ca.rbinolgruppe    ersetzt. ist. Selbst  verständlich können als Ausgangsstoffe auch  Gemische verschiedener     Sterine        bezw.        Gal-          5        lensä.uren    dienen, wenn :sie in der Struktur  ihres Kernes     der.angegebenen    Radikalformel  entsprechen, ferner auch durch nur teilweisen  Abbau der Seitenkette     erhaltene        Abbaupro-          dukte    solcher     Sterine    und Gallensäuren.  



  Das nach dem vorliegenden Verfahren       herstellbare        d4,5-Androsten-3,17-dion    ist be  reits bekannt. Es soll     tlierapeutisclie        -Verwen-          dung    finden oder als Zwischenprodukt zur  Herstellung     tlierapeuti"zeh        wirksamer        Verbin-          5        dun";en    dienen.  



       Beispiel:     Zu 1;5 Teilen     Cholesterin-dibromid    in  30 Teilen Eisessig gibt man     unter    heftigem    Rühren bei 20   im Laufe von 4     .Stunden     allmählich 1,4 Teile     Chromtrioxyd,    gelöst in  90 %     iger        Essigsäure.    Bei derselben Tempe  ratur wird noch 24 Stunden     weiter    gerührt,

    hierauf die überschüssige Chromsäure durch  Zusatz von Methanol zerstört und die Lö  sung in bekannter Weise durch Erwärmen  mit Zink- und     Natriumaeetat    während     1011Zi-          nuten    auf 80       entbromt.    Den Rücktand ver  dünnt man mit Wasser und unterwirft ihn  während einer Stunde einer Vakuumwasser  dampfdestillation.

   Dann wird erschöpfend  mit Äther ausgezogen und die Ätherlösung  wiederholt mit     1f)    %     igerSchwefelsäure,        n--Na-          tronlauge    und Wasser gewaschen.     Beim          Ausziehen    mit Lauge fallen     schwerlösliche          Natronsalze    an.  



  Nach Abdampfen der Ätherlösung wird  der     Rückstand    mit Methylalkohol angerieben  und so die Hauptmenge des     unveränderten          Ausgangsmaterials    zurückgewonnen. Man  dampft das alkoholische Filtrat ein und  nimmt den Rückstand in     Petroläther    auf.  Die so erhaltene     Lösung    wird einige Male  mit konzentrierter     Salzsäure    ausgezogen.       Naeli    dem Abtrennen verdünnt man die  Säurelösung mit viel     Wasser    und schüttelt  mit     Isopropyläther    aus.

   Die ätherische     Ijö-          sung    wird wie üblich     gewaschen,        .getrocknet     und von     Disungsmitteln        vollständig    befreit.

    Der die     Polycarbonylverbindungen    enthal  tende Rückstand wird direkt oder nach vor  hergeliender     Hoelivakuumdestillation    in alko  holischer Lösung unter Zusatz von etwas  Eisessig mit einem Salz des     Trimethylamino-          acetylhydrazids        umgesetzt.    Nach starkem  Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit       Xtlier,    versetzt die wässerige     Lösung    mit       Mineralsäure,        äthert    nach einigem Stehen  aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser,  dampft :

  sie ein und kristallisiert den Rück  stand mit wenig Tierkohle fraktioniert. aus       Hexan    oder verdünntem Alkohol um. Gege  benenfalls in Kombination mit fraktionierter       Hoclivakuumsublimation        gelingt        es    so, das  gewünschte     49,5-Androsten-3,17-dion    der For  mel I neben     d4-Pregnen-3,2()-dion    der For  mel<B>11</B> vom F. 129   abzutrennen.

      
EMI0003.0001     
    Das     Androstendion    erweist sich bei der  Prüfung auf männliche Wirkung im     Kamm-          wachstumstest    am Kapaun -als hochaktiv,  während das     d@-Pregnen-3,20-dion    mit dem  Corpus     luteum-Hormon    identisch ist.  



  An     Stelle    eines Salzes eines basisch     sub-          i        stituierten        Acetylhydrazids    kann man eben  sogat auch andere     Ketonreagenzien    verwen  den, wie z. B.     Semicarbazidacetat.    Man kann  aber auch eine andere     Reinigungs-        bezw.     Trennungsmethode, wie z. B. die     fraktio-          eierte        Kristallisation    oder Sublimation, an  wenden.  



       Oxydiert    man z. B.     Sitosterin-dibromid,          Cinchol-dibromid    oder     Stigmasterin-hydro-          chlorid    in analoger Weise, so gelangt man  zu demselben Endstoff.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von d4>5-An- drosten-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Verbindungen, welche das Ra dikal der Formel EMI0003.0026 EMI0003.0027 enthalten, unter intermediärem Schutz der gerndoppelbindung Oxydationsmittel ein wirken lässt, das eo erhaltene Oxydations gemisch und die Kernkohlenstoffdoppelbin- dung regenerierenden und in 4,

   5-Stellung verschiebenden Mitteln behandelt und das durch völligen Abbau der ,Seitenkette ent standene nichtflüchtige 44,5-Androstendion- (3,17) isoliert. UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man .das 44.5- Androstendio:n-(3,17) nach Entfernung sau rer und leichtflüchtiger Bestandteile von vorhandenen Monocarbonylverbindungen und andern Dicarbonylverbindungen. mittels phy- sikaliseher Trennungsmethoden trennt. 2.

   Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 44.5- Androstendion-(3,17) nach Entfernung sau rer und leichtflüchtiger Bestandteile von vorhandenen Monocarbonylverbindungen und andern Dicarbonylverbindungen mittels che mischer Trennungsmethoden trennt.