Verfahren zur Darstellung eines Oxydationsproduktes von ungesättigten Sterinen oder Gallensäuren. Es ist bekannt, dass man zu gesättigten bezw. ungesättigten mehrkernigen substituier ten Ringketonen gelangen kann, wenn man im Kerne gesättigte bezw. ungesättigte Sterine oder Gallensäuren bezw. ihre Derivate und Abbauprodukte,
deren Kernhydroxy lgruppen durch Substitution und deren gegebenenfalls vorhandene Kerndoppelbindungen durch vor übergehenden Schutz der" Oxydationswirkung entzogen sind, mit Oxydationsmitteln behan delt, aus den neutralen, nichtflüchtigen Oxy dationsprodukten die darin enthaltenen mehr kernigen Ringketone abscheidet, und gegebe nenfalls vorhandene Estergruppen oder der gleichen wieder in die Hyäroxylgruppen über führt.
bran hat auch schon Sterine oder Gallen säuren mit ungeschützter Hydroxylgruppe oxydiert, aus den Oxydationsprodukten jedoch keine Verbindungen mit unverändertem Sterin kerngerüst und teilweise oder gänzlich ab gebauter Seitenkette isoliert. Überraschenderweise zeigte sich nun, dass man zum d4,5-Androstendion-(3,17) gelangen kann, wenn man auf Verbindungen, welche das Radikal der Formel
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enthalten, wie Sterine oder Gallensäuren bezw. ihre Derivate, Abbau- und Umwand lungsprodukte, Oxydationsmittel einwirken lässt, z.
B. Chromsäure, Permanganat, Per oxyde, Bleitetraacetat usw. oder auf elek trolytischem Wege oxydiert, gegebenenfalls in Gegenwart von Sauerstoff oder Sauerstoff übertragenden Verbindungen wie Bleiperoxy d, und aus dem Oxydationsgemisch das durch völligen Abbau der Seitenkette entstan dene nichtflüchtige d4,5-Androstendion-(3,17) abtrennt. Das durch gänzlichen Abbau der Seiten kette der Sterine oder Gallensäuren entstan dene neutrale, nichtflüchtige d4,5-Androsten- dion-(3,17) trennt man z.
B. nach Entfer nung saurer und leichtflüchtiger Bestandteile von vorhandenen Monoca.rbon@Iverbindungen und andern Dicarbonylverbindungen mittels physikalischer und, oder chemischer Tren nungsmethoden wie z. B. durch Verwendung von Ketonreagenzien, durch Ausziehen der Polycarbonylverbindungen mit konzentrierten Lösungen saurer Mittel, durch fraktionierte Kristallisation, durch Hochvakuumsublimation und dergleichen.
Als saure -Mittel verwendet man insbesondere starke Säuren wie Salz säure, Bromwasserstoffsäure, Perhalogensä uzen (Perchlorsäure), Schwefelsäure, Alkylscliwe- felsäuren, Phosphorsäure, Ameisensäure und dergleichen. Mit ihrer Hilfe gelingt eine Trennung der Ausgangsstoffe und Neben produkte von denjenigen Verbindungen, die eine Ketogruppe und ausserdem wenigstens eine weitere Sauerstoff enthaltende Gruppe besitzen, da sich in den erwähnten sauren Mitteln nur die letzteren Verbindungen lösen.
Man kann sie aus diesen Lösungen in reiner bezw. angereicherter Form zurückgewinnen, indem man mit Wasser verdünnt wid mit mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Isopropyl- äther, Benzol, Hexan, Petroläther und der gleichen, extrahiert. Als Ketonreagenzien ver wendet man zweckmässig Hydrazin oder Hy- droxy lamin bezw. ihre Derivate, wie z. B.
Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Aminoguaiii- din, Phenylhydrazin, neutral oder basisch substituierte Ac@-lhy-drazide, beispielsweise das salzsaure Salz des Trimeth@-lamino-acetylliy- drazids, ferner Bisulfit usw. Die erwähnten Trennungsmethoden können selbstverständlich auch kombiniert angewandt werden.
Geeignete Ausgangsstoffe für den oxy da- tiven Abbau sind z. B. Cholestenon, Sitostenon, Cinchon, Stigmasta-dien.on, 3.Keto.cholensäure, ferner auch Derivate bezw. Lmwandlungspro- dukte derselben, wie z. B. Ester oderAmide, oder Verbindungen, in denen die Carboxylgruppe durch eine Carbinolgruppe ersetzt ist.
Selbst- verständlich können als Ausgangsstoffe auch Gemische verschiedener Sterine bezw. Gallen säuren dienen, wenn sie nur in der Struktur ihres Kerns übereinstimmen, ferner Abbau produkte von Sterinen und Gallensäuren, wie z. B. durch nur teilweisen Abbau der Seiten ketten erhalten werden.
Das nach dem vorliegenden Verfahren herstellbare d4"' Androstendion-(3,17) ist be reits bekannt. Es findet therapeutische Ver wendung oder dient als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbin dungen.
<I>Beispiel:</I> Zu 1 Teil Cholestenon in 30 Teilen Eis essig gibt man unter heftigem Rühren bei 20 " im Laufe von 4 Stunden allmählich 1,4 Teile C'hromtriox"; d, gelöst in 90 " "iger Essig säure. Bei derselben Temperatur wird noch 24 Stunden weiter gerührt, hierauf die über schüssige Chromsäure durch Zusatz von Me thanol zerstört und die Lösung im Vakuum stark eingeengt.
Den Rückstand verdünnt man mit Wasser und unterwirft ihn während einer Stunde einer Vakuumwasserdampfdestil- lation. Dann wird erschöpfend mit Äther aus gezogen und die Ätherlösung wiederholt mit 10'niger Schwefelsäure, n-Natronlauge und Wasser gewaschen. Beim Ausziehen mit Lauge fallen schwerlösliche N atronsalze an.
Nach Abdampfen der Ätherlösung wird der Rückstand mit Meth\-lalkohol angerieben und so die Hauptmenge des unveränderten Aus gangsmaterials zurückgewonnen. Man dampft das alkoholische Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Petroläther auf. Die so erhal tene Lösung wird einige Male mit konzen trierter Salzsäure ausgezogen. Nach dem Ab trennen verdünnt man die Säurelösung mit viel Wasser und schüttelt mit Isopropyläther aus. Die ätherische Lösung wird wie üblich gewaschen, getrocknet und vom Lösungs mittel vollständig befreit.
Der die Polycar bonylverbindungen enthaltende Rückstand wird direkt oder nach vorhergehender Hoch vakuumdestillation in alkoholischer Lösung unter Zusatz von etwas Eisessig mit einem Salz des Trimeth3#laminoacetylhydrazids um gesetzt. Nach starkem Verdünnen mit Wasser, extrahiert man mit Äther, versetzt die wässe rige Lösung mit Mineralsäure, äthert nach einigem Stehen aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, dampft sie ein und kristallisiert den Rückstand mit wenig Tierkohle, fraktio niert aus Heran oder verdünntem Alkohol um.
Gegebenenfalls in Kombination mit frak tionierter Hochvakuumsublimation gelingt es so aus dem Diketongemisch, das Androsten- dion folgenden der Formel vom F. 173 bis 174 abzutrennen.
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Das so erhaltene Androstendion erweist sich bei der Prüfung auf männliche Wirkung im Kammwachstumstest am Kapaun als hoch aktiv.
An Stelle eines Salzes eines basisch sub stituierten Acetylhydrazids kann man eben sogut auch andere Ketonreagenzien verwen den, wie z. B. Semicarbazidacetat. Man kann aber auch eine andere Reinigungs- bezw. Trennungsmethode, wie z. B. die fraktionierte Kristallisation oder Sublimation, anwenden.
Oxydiert man z. B. Sitostenon, Cinchon oder Stigmastadien-on in analoger Weise, so gelangt man zu denselben Endstoffen.
Die beschriebene Oxydation kann auch nach Zugabe von Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom, vorgenommen werden, wobei sich besonders günstige Ausbeuten erzielen lassen.