DE2234792C3 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 1 - Testololakton - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 1 - TestololaktonInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Testololakton, das in der Medizin
zur Behandlung von Metastasen ausstreuendem Krebs der Milchdrüse, ohne virilisierende Wirkung und andere
Änderungen der hormonalen Aktivität verwendet wird.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von 4l-Testololakton, das darin besteht, daß man DeLydroepiandrosteronazetat
mit Wasserstoff in einer alkoholischen Lösung über einem Palladiumkatalysator entweder
bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur oder bei einem erhöhten Druck von 25 bis 50 atm und
einer Temperatur von 50 bis 700C in einem Autoklav zu
5«-Epiandrosteronazetat reduziert.
Bei der Durchführung der Reduktion bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck verläuft der Prozeß
langwierig und in stark verdünnten Lösungen; in der zweiten Variante verläuft der Prozeß schneller und in
höheren Konzentrationen, jedoch erfordert das erhaltene Produkt eine zusätzliche Oxydation. Die Ausbeute an
5«-Epiandrosteronazetat beträgt 50 bis 90 Gewichtsprozent.
Danach wird 5<x-Epiandrosteron mit 28%igem
Wasserstoffperoxid in Essigsäurelösung im Thermostaten bei einer Temperatur von 35° C während 53 Stunden
oxydiert. Bei dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser wird Epiandroloaktonazetat, das in der
nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt werden kann. ausgeschieden. Die Ausbeute an Epiandrololaktonazetat
macht 80 bis 90 Gewichtsprozent aus. Das erhaltene Epiandrololaktonazetat wird beim Kochen mit alkoholischer
Lösung von Ätzkali verseift, wonach man wäßrige Schwefelsäurelösung bis zur sauren Reaktion hinzufügt,
Alkohol abdestilliert und aus der wäßrigen Lösung bei Abkühlung Epiandrololakton in einer Ausbeute von 88
bis 9i Gewichtsprozent abscheidet. Das ausgeschiedene Epiandrololakton wird mit Chromsäure in Azetonlösung
bei 00C zu Dihydrotestololakton oxydiert. Nach
der Reduktion des Chromsäureüberschusses und dem Abscheiden von Chromsalzen wird Dihydrotestololakton
mit der Ausbeute von 88 Gewichtsprozent aus der 792
Azetonlösung «BferistaJBsiert; dann wird das ausgeschieden^
Cfihydr#?stolol,akton in der Lösung von
'wasserfreiem: tertfltutyJälkohol beim Sieden während
■72 Stunden in Gegenwart von verschiedenen Zusätzen (Pyridin, Silbersalzen u.a.m.) mit Selendioxid dehydriert
Nach Abtrennen von dem reduzierten Selen wird das Lösungsmittel destilliert, der Rückstand in Äthyl-
«jzetat gelöst, die Äthylazetatlösung nach unterschiedlichen
Methoden, z.B. durch Waschen mit Ammopiumsulfid,
abgewaschen. Die Ausbeute an d'-Testololakton
auf dieser Stufe beträgt 15 bis 25 Gewichtsprozent und 10 bis 12 GewieJBsprozent, berechnet auf das Ausgangs-Dehydroepiandrosteronazetat
(H. Lewy, R.P. Jacobson,
J. bioL Chem. 171, 71 (1947), LN. Wolowezki, G-W. Knorisowa, M.Ja. Jakowlewa.
Zeitschrift für allgemeine Chemie. 37 (6X
1952(1967);L Knox. R. Villoty, F. Kinee, H.l. Ringold, J. Org. Chem. 26, 501 (1961); Ch.
Meystre, M. Frey, W. Voser. A. Wettstein. HeIv. Chim. Acta 39,734(1956).
US-PS 30 53866: Chimia Nr. 7, 77 123 (1964); J. M.
Naseimento, M. H. Vond. Rev. portug. farmag. 13.
472(1963).
Aus Fieser & Fieser, Steroids. 1959, s.475 bis 476, ist die Herstellung von Steroid-Ring-D-Lactonen durch
Oxydation von Steroid- 17-ketonen mit Peroxiden oder
Persäuren bekannt.
Ferner ist auch Chemischer Informationsdient, Teil B.
1971. Heft 23, Referat 338 bekannt, daß Verbindungen vom Typ östron bzw. Equilenin mit Persäuren in die
entsprechenden Ring-D-Lactone überführt werden können.
Auch »Westerfeld« hat 1942 das Östron mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Alkali zu
östrolacton oxydiert (M: D. W e η d I e r u. a, »). Amer.
Chem. Soc 77, 3589 [1955]). Eine entsprechende Oxydation des östrons mit Wasserstoffperoxid in
essigsaurer Lösung zu Östrolacton wurde auch von Jacobson 1947 durchgeführt (R. P. Jacobson »|.
Biol. Chem.. 171, 61 [1947]). Ferner wurden noch östrolactone sowie Androlactone (Verbindungen, deren
Steroidskelett einen D-Homolactonring enthält) durch Oxydation der entsprechenden Steroidketone mit
Persäuren hergestellt (R. P. lacobson »). Biol.
Chem, 171,71 [1947]).
Bei den bekannten Verfahren wird die Oxydation der Steroidketone zur Herstellung von D-Homolactonen
mit Steroidketonen, die einen gesättigten Ring A (Androlactone) oder einen aromatischen Ring A (östrolactone)
aufweisen und mit Persäuren bzw. Wasserstoffperoxid durchgeführt. Bekannt ist ferner, daß die
Herstellung von d'-Testololacton. das im Ring A zwei
mit der Carbonylgruppe am C3-Atom konjugierte Doppelbindungen aufweist, die in der letzten Stufe des
mehrstufigen Verfahrens eingeführt werden, nur eine einer niedrigen Ausbeute erfolgt. Da das angeführte
Verfahren gewöhnlich mit Hilfe von Selenoxid durchgeführt wird, ist das Endprodukt immer durch schwer
abtrennbare selen-organische Verbindungen verunreinigt.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von diesen bekannten Verfahren dadurch, daß man
<4'-Testololacton durch Oxydation des heute leicht
zugänglichen 4l,4-Androstadiendion-3,17 mit Wässerstoffperoxid
herstellt
Nachteile des bekannten Verfahrens sind die Mehrstufigkeit und Langwierigkeit des Prozesses,
niedrige Ausbeute an Endprodukt (10 bis 12 Gewichts-
'prozent* bezogen auf das Ausgangs-Dehydroepiandrosteronazetat).
Außerdem ist die Herstellung vOtt^TEestoloIakton
aus Dihydrotestololaktpn ^durck Dehydrierung mit
Selendioxid mit der Bildung giftiger selen-organischer
Verbindungen verbunden, was die Reinigung des Endproduktes ersehwert
Ziel der vorliegenden Erfindung Ist die Beseitigung
der genannten Nachteile.
Gernzß dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch
die Änderung der Technologie des Prozesses die Ausbeute an Endprodukt und die Qualität desselben zu
erhöhen, die Technologie zu vereinfachen und die Anwendung giftige? Verbindungen auszuschließen.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man im
Verfahren zur Herstellung von 4l-Testololakton erfin-
«5 dungsgemäß Androst-l.^dlenrS.li-cEcm nut Wasserstoffperoxid
im Essigsäuremedium oxydiert und anschließend das Endprodukt abtrennt
. Es ist zweckmäßig, die Oxydation bei einer Temperatur von 3Q bis 4Q9C durchzuführen. Ziir Oxydation wird vorzugsweise 25- bis 30%iges Wassemoflperoxid verwendet Zur Steigerung der Ausbeute wird die Oxydation im Laufe von 3t bis 50 Stunden durchgeführt Die Abscheidung des Endproduktes führt man vorzugsweise durch Extraktion des Endproduktes aus dem Reaktionsgemisch mit Benzol, Waschen des Benzolextraktes mit Wasser unter nachfolgender Abdestillation des Benzols und Umkxistallisation von ^l'-Testololakton aus Azeton, dann Äthylazetat aus.
. Es ist zweckmäßig, die Oxydation bei einer Temperatur von 3Q bis 4Q9C durchzuführen. Ziir Oxydation wird vorzugsweise 25- bis 30%iges Wassemoflperoxid verwendet Zur Steigerung der Ausbeute wird die Oxydation im Laufe von 3t bis 50 Stunden durchgeführt Die Abscheidung des Endproduktes führt man vorzugsweise durch Extraktion des Endproduktes aus dem Reaktionsgemisch mit Benzol, Waschen des Benzolextraktes mit Wasser unter nachfolgender Abdestillation des Benzols und Umkxistallisation von ^l'-Testololakton aus Azeton, dann Äthylazetat aus.
Das vorgeschlagene Verfahren wird nach folgendem Schema durchgeführt
H3C
CH
Androsta-l,4-dien-3,17-dion wird bei Zimmertemperatur im Eisessig gelöst. Der Essigsäurelösung setzt man
unter Rühren Wasserstoffperoxidlösung zu. Es wird vorzugsweise 25- bis 30%iges Wasserstoffperoxid
verwendet Möglich ist auch die Verwendung von Wasserstoffperoxid mit einer niedrigen Konzentration.
Die erhaltene Lösung wird in einen Thermostat mit einer Temperatur von 30 bis 400C für 36 bis 60 Stunden
eingetragen. Den Prozeß kann man auch in anderen Temperatur- und Zeitbereichen durchführen. Die
obengenannten Arbeitsbedingungen sind optimal und geben die beste Ausbeute an Endprodukt. Das erhaltene
Gemisch wird mit Benzol verdünnt Die Benzollösung wird von Wasserstoffperoxid und Essigsäure mit
Wasser gereinigt Dann wird das Lösungsmittel destilliert Man kann d'-Testololakton aus dem Reaktionsgemisch
auch mit anderen hydrophoben Lösungsmitteln (Äther, Äthylazetat, Toluol u.a.) extrahieren.
Benzol ist in Bezug auf sein Lösungsvermögen gegenüber dem Endprodukt, seine leichte Reinigung
von den Reaktionskomponenten, leichte Entwässerung und niedrige Siedetemperatur das günstigste Lösungs· so
mittel. Das ausgeschiedene zl'-Testololakton wird aus
Azeton, dann aus Äthylazetat kristallisiert Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 60 bis 70 Gewichtsprozent der
Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt.
Das vorgeschlagene Verfahren ist technologisch einfach, es verläuft in einer Stufe. Die Ausbeute an
Endprodukt ist im Vergleich zu dem bekannten Verfahren 5mal so groß.
Das vorgeschlagene Verfahren schließt die Anwendung von giftigen Verbindungen aus und gibt die
Möglichkeit das Endprodukt von einer hohen Qualität ohne zusätzliche Reinigung zu erhalten.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung wird folgendes Beispiel der Durchführung des Verfahrens
zur Herstellung von 4'-Testolo5akton angerührt
Die Lösung von 6 g Androsta-l,4-dien-3,17-dion in 60 ml Eisessig wird mit 36 ml 28- bis 30%igem
Wasserstoffperoxid vermischt und im Thermostaten bei 370C 53 Stunden stehengelassen. Dann wird das
Gemisch mit 0,51 Benzol verdünnt und benzolische Lösung mit Wasser 4mal gewaschen. Das Waschwasser
wird mit je 250 ml Benzol 3mal extrahiert, und aus den Benzolextrakten wird das Lösungsmittel vollkommen
abdestilliert. Nach Kristallisation scheidet man aus 12 bis 15 ml Azeton 3,7 g d'-Testololakton mit einer
Schmelztemperatur von 206 bis 2090C aus. Nach wiederholter Kristallisation aus 11 ml Äthylazetat
macht die Ausbeute an Endprodukt mit einer Schmelztemperatur von 212 bis 214°C 3,4 g aus. Aus den
Mutterlaugen scheidet man nach der Kristallisation zusätzlich 0,5 g Endprodukt mit derselben Schmelztemperatur
aus. Man erhält 3,9 g Endprodukt (65 Gewichtsprozent der Theorie).
Claims (1)
- Patentansprüche:22" ' L Verfahren zur Hersteliung νο,η il'-Testololakton^ dadurch gekennzeichnet, daß man Androsa-l,4-d3en-3,17-dion mit Wasserstoffperoxid Im Essigsäuremedium oxydiert und das Endprodukt abtrennt.-* Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation bei einer Temperatur ι ο von 30 bis 40° C durchgeführt wird.3. VerfaKren nach' den Ansprüchen. Ί und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Oxydation 25-bis 30%iges Wasserstoffperoxid verwendet4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation während 36 bis 60 Stunden durchgeführt wird.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Endprodukt durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit Benzol. Waschen des Benzolextraktes mit Wasser unter nachfolgende Abdestillation des Benzols und Umkristallisation von /l'-Testololakton aus Aceton, dann aus Äthylacetat abtrennt.
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| US00272662A US3824254A (en) | 1972-07-13 | 1972-07-17 | Method of producing delta1-testololactone |
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