DE2234792B2 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 1 - testololakton - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von <d'-Testololakton, das in der Medizin tür Behandlung von Metastasen ausstreuendem Krebs der Milchdrüse, ohne virilisierende Wirkung und andere Änderungen der hormonalen Aktivität verwendet wird.

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von d'-Testololakton, das darin besteht, daß man Dehydrocpiandrosteronazetat mit Wasserstoff in einer alkoholischen Lösung über einem Palladiumkatalysator entweder bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur oder bei einem erhöhten Druck von 25 bis 50 atm und einer Temperatur von 50 bis 70⁰C in einem Autoklav zu 5a-Epiandrosteronazetat reduziert.

Bei der Durchführung der Reduktion bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck verläuft der Prozeß langwierig und in stark verdünnten Lösungen; in der zweiten Variante verläuft der Prozeß schneller und in höheren Konzentrationen, jedoch erfordert das erhaltene Produkt eine zusätzliche Oxydation. Die Ausbeute an 5«-Epiandrosteronazetat beträgt 50 bis 90 Gewichtsprozent.

Danach wird 5<%-Epiandrosteron mit 28%igem Wasserstoffperoxid in Essigsäurelösung im Thermostaten bei einer Temperatur von 35° C während 53 Stunden oxydiert. Bei dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser wird Epiandroloaktonazetat. das in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt werden kann, ausgeschieden. Die Ausbeute an Epiandrololaktonazetat macht 80 bis 90 Gewichtsprozent aus. Das erhaltene Epiandrololaktonazetai wird beim Kochen mit alkoholischer Lösung von Ätzkali verseift, wonach man wäßrige Schwefelsäurelösung bis zur sauren Reaktion hinzufügt. Alkohol abdestilliert und aus der wäßrigen Lösung bei Abkühlung Epiandrololaklon in einer Ausbeute von 88 bis 91 Gewichtsprozent abscheidet. Das ausgeschiedene Epiandrololakton wird mit Chromsäure in Azetonlösung bei 0⁰C zu Dihydrotestololakton oxydiert. Nach der Reduktion des Chromsäureüberschusses und dem Abscheiden von Chromsalzcn wird Dihydrotestololakinn mit der Ausbeute von 88 Gewichtsprozent aus der Azetonlösung auskrisiallisiert; dann wird das ausgeschiedene Dihydroiesiololakton in der Lösung von wasserfreiem tert.-Butylalkoho! beim Sieden wahrend 72 Stunden in Gegenwart von verschiedenen Zusätzen (Pyridin. Silbersalzen u. a. m.) mit Selendioxid dehydriert. Nach Abtrennen von dem reduzierten Selen wird das Lösungsmittel destilliert, der Rückstand in Äihylazeiat gelöst, die Äthylazetatlösung nach unterschiedlichen Methoden, z. B. durch Waschen mit Ammoniumsulfid, abgewaschen. Die Ausbeute an .d'-Tesiololakion auf dieser Stufe beträgt 15 bis 25 Gewichtsprozent und 10 bis 12 Gewichtsprozent, berechnet auf das Ausgangs-Dehydroepiandrosteronazetat (H. Le wy, R. P. Jucobson, J. biol. Chem. 171. 71 (1947), LN. WolGwezki. G.W. Knorisowa. M. Ja. Jak ο w ! e w a. Zeitschrift für allgemeine Chemie. 37 (6). 1952 (1967); L Knox,R. Villoty.F. Kinee. H. I. Ringold. J. Org. Chem.. 26, 501 (1961); Ch. Meystre, M. Frey, W. Voser, A. Wettstein. HeIv. Chim. Acta 39,734 (1956).

US-PS 30 53 866; Chimia Nr. 7. 77 123 (1964); ). M. Naseimento, M. H. Vond. Rev. portug. farmag. 1 3. 472(1963).

Aus Fieser & Fieser. Steroids, 1959, s. 475 bis 476. ist die Herstellung von Steroid-Ring-D-Lactonen durch Oxydation von Steroid-17-ketonen mit Peroxiden oder Persäuren bekannt.

Ferner ist auch Chemischer lnformationsdient. Teil B. 1971, Heft 23, Referat 338 bekannt, daß Verbindungen vom Typ östron bzw. Equilenin mit Persäuren in die entsprechenden Ring-D-Lactone überführt werden können.

Auch »Westerfeld« hat 1942 das Östron mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Alkali zu Östrolacton oxydiert (M; D. W e η d 1 e r u. a., »). Amor. Chem. Soc, 77, 3589 [1955]). Eine entsprechende Oxydation des Östrons mit Wasserstoffperoxid in essigsaurer Lösung zu Östrolacton wurde auch von Jacobson 1947 durchgeführt (R. P. Jacobson »|. Biol. Chem., 171, 61 [1947]). Ferner wurden noch östrolactone sowie Androlactone (Verbindungen, deren Steroidskelett einen D-Homolactonring enthält) durch Oxydation der entsprechenden Steroidketone mn Persäuren hergestellt (R. P. Jacob son »). Biol Chem., 171,71 [1947]).

Bei den bekannten Verfahren wird die Oxydation der Steroidketone zur Herstellung von D-Homolacionen mit Steroidketonen, die einen gesättigten Ring A (Androlactone) oder einen aromatischen Ring A (Östrolactone) aufweisen und mit Persäuren bzw. Wasserstoffperoxid durchgeführt. Bekannt ist ferner, daß die Herstellung von .d'-Testololacton, das im Ring A zwei mit der Carbonylgruppe am Cj-Atom konjugierte Doppelbindungen aufweist, die in der letzten Stufe des mehrstufigen Verfahrens eingeführt werden, nur eine einer niedrigen Ausbeute erfolgt. Da das angeführte Verfahren gewöhnlich mit Hilfe von Selenoxid durchgeführt wird, ist das Endprodukt immer durch schwer abtrennbare selen-organische Verbindungen verunreinigt.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von diesen bekannten Verfahren dadurch, daß man Zl'-Testololacton durch Oxydation des heute leicht zugänglichen /11,4-Androstadiendion-3,17 mit Wasserstoffperoxid herstellt.

Nachteile des bekannten Verfahrens sind die Mehrstufigkeit und Langwierigkeit des Prozesses, niedrige Ausbeute an Endprodukt (10 bis 12 Gewichts-

prozent, bezogen auf das Ausgangs-Dehydroepiandroiteronazetai).

Außerdem ist die Herstellung von 4^!-Testololakton »us Dihydrotestololakton durch Dehydrierung mit Selendioxid mit der Bildung giftiger selen-organischer Verbindungen verbunden, was die Reinigung des Endproduktes erschwert.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der genannten Nachteile.

Gemäß dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Änderung der Technologie des Prozesses die Ausbeute an Endprodukt und die Qualität desselben 2u erhöhen, die Technologie zu vereinfachen und die Anwendung giftiger Verbindungen auszuschließen.

Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man im Verfahren zur Herstellung von J'-Testololakton erfin

dungsgemäß Androst-l,4-dien-3,17-dion mit Wasserstoffperoxid im Essigsäuremedium oxydiert und anschließend das Endprodukt abtrennt.

Es ist zweckmäßig, die Oxydation bei einer Temperatur von 30 bis 40°C durchzuführen. Zur Oxydation wird vorzugsweise 25- bis 30%iges Wasserstoffperoxid verwendet. Zur Steigerung der Ausbeute wird die Oxydation im Laufe von 3t bis 50 Stunden durchgeführt. Die Abscheidung des Endproduktes führt man vorzugsweise durch Extraktion des Endproduktes aus dem Reaktiönsgemisch mit Benzol, Waschen des Benzolextraktes mit Wasser unter nachfolgender Abdestillation des Benzols und Umkristallisation von ^'-Testololakton aus Azeton, dann Äihylazetat aus.

Das vorgeschlagene Verfahren wird nach folgendem Schema durchgeführt.

Androsta-l,4-dien-3,17-dion wird bei Zimmertemperatur im Eisessig gelöst. Der Essigsäurelösung setzt man unter Rühren Wasserstoffperoxidlösung zu. Es wird vorzugsweise 25- bis 30°/biges Wasserstoffperoxid verwendet. Möglich ist auch die Verwendung von Wasserstoffperoxid mit einer niedrigen Konzentration.

Die erhaltene Lösung wird in einen Thermostat mit einer Temperatur von 30 bis 40⁰C für 36 bis 60 Stunden eingetragen. Den Prozeß kann man auch in anderen Temperatur- und Zeitbereichen durchführen. Die obengenannten Arbeitsbedingungen sind optimal und geben die beste Ausbeute an Endprodukt. Das erhaltene Gemisch wird mit Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird von Wasserstoffperoxid und Essigsäure mit Wasser gereinigt. Dann wird das Lösungsmittel destilliert. Man kann ,d'-Testololakton aus dem 'ileaktionsgemisch auch mit anderen hydrophoben Löüungsmitteln (Äther, Äthylazetat, Toluol u. a.) extrahieren. Benzol ist in Bezug auf sein Lösungsverrncgen gegenüber dem Endprodukt, seine leichte Reinigung von den Reaktionskomponenten, leichte Entwässerung und niedrige Siedetemperatur das günstigste Lösungs- so mittel. Das ausgeschiedene 4'-Testololakton wird aus Azeton, dann aus Äthylazetat kristallisiert. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 60 bis 70 Gewichtsprozent der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt.

Das vorgeschlagene Verfahren ist technologisch einfach, es verläuft in einer Stufe. Die Ausbeute an Endprodukt ist im Vergleich zu dem bekannten Verfahren 5mal so groß.

Das vorgeschlagene Verfahren schließt die Anwendung von giftigen Verbindungen aus und gibt die Möglichkeit, das Endprodukt von einer hohen Qualität ohne zusätzliche Reinigung zu erhalten.

Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung wird folgendes Beispiel der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von d'-Testololakton angerührt.

Beispiel

Die Lösung von 6 g Anclrosta-l,4-dien-3,17-dion in 60 ml Eisessig wird mit 36 ml 28- bis 30%igem Wasserstoffperoxid vermischt und im Thermostaten bei 37°C 53 Stunden stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 0.51 Benzol verdünnt und benzolische Lösung mit Wasser 4mal gewaschen. Das Waschwasser wird mit je 250 ml Benzol 3mal extrahiert, und aus den Benzolextrakten wird das Lösungsmittel vollkommen abdeslilliert. Nach Kristallisation scheidet man aus 12 bis 15 ml Azeton 3,7 g ^d'-Testololakton mit einer Schmelztemperatur von 206 bis 209°C aus. Nach wiederholter Kristallisation aus 11 ml Äthylazetat macht die Ausbeute an Endprodukt mit einer Schmelztemperatur von 212 bis 214°C 3,4 g aus. Aus den Mutterlaugen scheidet man nach der Kristallisation zusätzlich 0,5 g Endprodukt mit derselben Schmelztemperatur aus. Man erhält 3,9 g Endprodukt (65 Gewichtsprozent der Theorie).

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von J'-Testololakton. dadurch gekennzeichnet, daß man Androsta-l,4-dien-3,17-dion mit Wasserstoffperoxid im Essigsäuremedium oxydiert und das Endprodukt abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation bei einer Temperatur von 30 bis 40⁰C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Oxydation 25-bis 30%iges Wasserstoffperoxid verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation während 36 bis 60 Stunden durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen J bis 4. dadurch gekennzeichnet, daß man das Endprodukt durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit Benzol, Waschen des Benzolextraktes mit Wasser unter nachfolgende Abdestillation des Benzols und Umkristallisation von d'-Testololakton aus Aceton, dann aus Äthylacetat abtrennt.

25