NO326153B1 - Fremgangsmate for fremstilling av flumetason og dens 17-karboksyl androsten-analoge - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av flumetason og dens 17-karboksyl androsten-analoge Download PDFInfo
- Publication number
- NO326153B1 NO326153B1 NO20035517A NO20035517A NO326153B1 NO 326153 B1 NO326153 B1 NO 326153B1 NO 20035517 A NO20035517 A NO 20035517A NO 20035517 A NO20035517 A NO 20035517A NO 326153 B1 NO326153 B1 NO 326153B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- flumetasone
- acetate
- formula
- accordance
- Prior art date
Links
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 enol benzoate Chemical class 0.000 claims description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEHFHSUFBJQCT-SCZYCMLPSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BJEHFHSUFBJQCT-SCZYCMLPSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- ISSQQUKLQJHHOR-OSNGSNEUSA-N [2-[(6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O ISSQQUKLQJHHOR-OSNGSNEUSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- MYRASQPOXGBBGW-PBGWTAQISA-N C[C@]12CCCC=C1CC[C@@H]3[C@@H]2CC[C@]4([C@H]3C(CC4C(=O)O)(F)F)C Chemical class C[C@]12CCCC=C1CC[C@@H]3[C@@H]2CC[C@]4([C@H]3C(CC4C(=O)O)(F)F)C MYRASQPOXGBBGW-PBGWTAQISA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- UEKBSBQGPKTRDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;yttrium Chemical compound [Y].CC(C)=O UEKBSBQGPKTRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Control Of Combustion (AREA)
- Reduction Or Emphasis Of Bandwidth Of Signals (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en framgangsmåte for framstilling av flumetason, flumetason-21-acetat og dens 17-karboksyl-androsten-analog, og enkelte utgangsmaterialer for framgangsmåten.
Bakgrunn
Flumetason, 6a,9a-difluor-16a-metylprednisolon ble beskrevet for første gang i 1962. Selv om dette kortikosteroidet har forbedret betennelseshindrende aktivitet, har det ikke blitt meget brukt klinisk. For nåværende, er dens økonomiske framstilling i industriell skala enda mer betydningsfull, ettersom det også er et utmerket utgangsmateriale for framstilling av nye difluor-17-karboksyl-androstener, som stadig blir viktigere fra et klinisk synspunkt.
Flumetason og dets produksjon er gjenstand for et antall patenter, inkludert US patent 3,499,016
(1962) og britisk patent 902,292 (1970). De nye syntetiske teknikkene utviklet siden 1970, muliggjør selvsagt en mer effektiv produksjon av flumetason med betydelige økte utbytter, sammenlignet med de som oppnås med de initiale patentene. Det er nå funnet en ny framgangsmåte for framstilling av flumetason, samt framstilling av 6a,9a-difluor-1 ip,17a-dihydroksy-16a-metyl-17p-karboksy-androsta-1,4-diene-3-on som også er kalt "hydroksysyre", et utmerket utgangsmateriale for framstilling av fluticason og andre nye betennelseshindrende forbindelser i androsta-1,4-diene seriene. "Hydroksysyren" ble først beskrevet og gjort krav på i US patent 3,636,010 (prioritet fra 1968). Europa-patent 0 610 138 B1 (1994) beskriver en ny syntetisk rute for framstilling av den såkalte "hydroksysyren". Den foreliggende oppfinnelsen representerer imidlertid betydelige uventete fordeler i forhold til denne kjente framgangsmåte i samsvar med patentet, nemlig: - reaksjonsforløpet er redusert med et reaksjonstrinn og ved elimineringen av trinnet for å løse 6a-9a-difluor-1ip,17a-dihydroksy-16a-metyl-17p-metoksykarbonyl-androsta-1,4-diene-3-on, et ytterligere produksjonstrinn,
- den foreliggende framgangsmåte unngår bruk av den svært giftige reagensen dimetylsulfat,
- tillater samtidig deacetylering og nedbrytnings-oksidering av pregnan-sidekjeden som dannes direkte på det tilsvarende androstan-derivatet,
- økt utbytte av hydroksysyren med utmerket renhet.
Mens alle reaksjonstrinnene i samsvar med foreliggende oppfinnelse er realisert i pregnan-seriene, med unntak av den siste, og dermed tillater en effektiv framstilling av flumetason, transformerer reaksjonsforløpet i EP 0 610 138 B1 det vanlige utgangsmaterialet av begge prosessene fra og med det første trinnet, til androstan-serier.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det framskaffet en framgangsmåte for framstilling av flumetason (6a,9a-difluor-1ip,17a,21-trihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-diene-3,20-dion), flumetason 21-acetat eller dets 17-karboksyl-androsten analog med formelen
hvilken prosess omfatter
a) reagere en forbindelse av formelen (II)
med benzoylklorid for å danne en 3-enolester av formelen (Illa): b) reagere enolbenzoat (Illa) med en elektrofil fluorinerings-forbindelse for å innføre fluor i C6-posisjonen for å danne en ny forbindelse av formelen (lllb):
c) avbeskytte forbindelsen (lllb) ved C3 for å danne en forbindelse av formelen (IV):
d) fluorinere 9,11-epoksygruppen av forbindelse IV ved å reagere den med hyrogenfluorsyre for å gi
flumetason 21-acetat, og
e) eventuelt hydrolysere flumetason 21-acetatet, i nærvær eller fravær av en oksiderende forbindelse, for å gi henholdsvis forbindelse (I) eller flumetason.
Oppfinnelsen framskaffer også forbindelser av formel (v):
hvor X er hydrogen eller fluor.
I trinn (d) av prosessen, har flumetason 21-acetatet som dannes denne formelen:
dvs. 6a,9a-difluor-1ip-17a,21-trihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat. Dersom denne forbindelsen hydrolyseres, fortrinnsvis med metanolholdig kaliumhydroksid, dannes flumetason fri alkohol.
Alternativt, dersom det frie flumetasonacetatet hydrolyseres, fortrinnsvis med metanolholdig kaliumhydroksid, og deretter oksideres, fortrinnsvis med hydrogenperoksid-løsning, vil den såkalte "hydroksysyren" dannes, med formelen:
Foreliggende oppfinnelse tillater direkte omforming av flumetasonacetat til forbindelse I.
De to nye forbindelsene Illa og lllb er skissert med den generelle formelen (V) i patentkrav 8.
Forbindelsen I kan også oppnås som beskrevet i US patent 3,636,010 ved å oksidere flumetason fri alkohol.
Utgangsmaterialet for den foreliggende prosessen er kommersielt tilgjengelig og meget benyttet ved framstillingen av kortikosteroider så som deksametason og icometason.
For å innføre fluor i C6-posisjonen ved elektrofil fluorinering, er det først nødvendig å aktivere C6-posisjonen. For det formålet er 3-keto gruppen enolisert ved et karboksylsyreklorid, hvilket danner en enolester-rest med formelen -COR, idet R er et aryl eller en aralkylgruppe. Den foretrukne forbindelsen for enolisering er benzoylklorid, hvilket gir forbindelsen med formelen Illa i nærvær av et tertiært amin, så som pyridin. Det foretrukne løsningsmidlet er N,N'-dimetylacetamid og reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur på 80 til 85°C, hvilket gir A3,5-enol-benzoat. Deretter blir forbindelsen Illa reagert med en elektrofil fluorinerings-forbindelse for å gi det tilsvarende C6-fluorderivatet. Den foretrunke fluorineringsforbindelsen er 1-(klormetyl)-4-fluor-1,4-diazoniabisyklo[2.2.2]oktan bis(tetfrafluorborat), Selectfluor7. For å utføre fluorinering ved C6, er det foretrunke løsningsmidlet acetonitril i nærvær av vann, ved en foretrukket temperatur på -5°C V 2°C. Etter C6-fluorineringen kan 3-enol-esteren lett transformeres inn i systemet av 3-keto-1,4-dien som gir forbindelse IV. Elimineringen av enol-syre blir fortrinnsvis påvirket av en vandig løsning av natrium-metabisulfat og ammoniakk.
I det neste trinnet blir en 9,11-epoksygruppe av forbindelsen IV, reagert med en konsentrert vandig løsning av hydrogenfluorsyre eller med en løsning av hydrogenfluorid i N,N'-dimetylformamid med i og for seg kjente prosesser, ved en temperatur under 25°C. Når forbindelsen IV er praktisk talt fullstendig reagert, blir reaksjonsblandingen tømt over en blanding av is og ammoniakk tilstrekkelig til å nøytralisere hydrogenfluorsyren og samtidig felle ut flumetason 21-acetåtet i høyt utytte og med høy renhet. Produktet som oppnås kan rekrystalliseres, for eksempel, fra metanol. 21-a ce ta tet som oppnås kan deretter hydrolyseres ved enhver av de kjente framgangsmåtene som gir flumetason fri alkohol. En av de foretrukne prosessene blir utført i avgasset metanolholdig kaliumhydroksid ved en temperatur mellom -15 og 5°C. Slutten av reaksjonen er bekreftet ved HPLC etter en time, og er antatt fullstendig når mengden av gjenværende startmateriale er mindre enn 1 %.
For å utføre den nedbrytende oksidasjonen, i samsvar med kjent teknikk, blir flumetason suspendert i tetrahydrofuran og en løsning av den oksiderende forbindelsen blir satt til dråpevis. Substratet begynner først å løses opp, etterfulgt av utfelling. Oksideringen blir fortrinnsvis utført ved 20°C ved å bruke for eksempel periodesyre. Når mengden ureagert flumetason er mindre enn 0,3 %, er reaksjonen ansett som fullstendig. Deretter blir reaksjonsblandingen som inneholder forbindelse I utfelt ved å sette reaksjonsblandingen til en vandig løsning av natrium-metabisulfitt og is.
I samsvar med foreliggende oppfinnelsen, kan flumetason 21-acetat samtidig deacetyleres og oksideres av metanol-kaliumhydroksid og vandig hydrogenperoksid som etter komplettering av reaksjonen gir den ønskete hydroksysyren, forbindelse I, ved å surgjøre reaksjonsblandingen med fortynnet saltsyre, til pH 2. Reaksjonen ble utført ved 10°C V 2°C under røring, inntil reaksjonen var fullstendig.
Det kumulative støkiometriske utbyttet av prosessen som beskrevet i EP 0 610 138 B1 for å oppnå ikke-rekrystallisert forbindelse I, er 48,9 % fra 9,11 P-epoksy-17a,21-dihydroksy-pregna-1,4-diene-3,20-dion. I samsvar med foreliggende prosess er imidlertid det kumulative støkiometriske utbytte 62,4 %, ifølge eksemplene 1b, 2 og 4, med 21-acetatet av utgangsmaterialet ovenfor. For å oppnå en ekte sammenligning av utbyttene, har utgangsmaterialet av EP 0 610 138 B1 først blitt acetylisert med et utbytte på 110 vekt %, og det kumulative støkiometriske utbytte ble beregnet på basis av denne verdien og av eksemplene 1 b, 2 og 4, hvilket resulterer i et utbytte på 61,7 %.
De følgende eksemplene er ment for å illustrere og ikke begrense foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
9,11 P-epoksy-6a-fluor-17a,21 -dihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-diene-3,20-dion, 21 -acetat (formel IV).
a) 50 g 9,11 P-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-diene-3,20-dion, 21-acetat ble plassert under inert atmosfære og løst i 25 ml N,N'-dimetylacetamid. 65 ml pyridin ble satt til, og
reaksjonsblandingen ble varmet med røring til en temperatur mellom 80°C og 85°C. 33 ml benzoylklorid ble satt til, og reaksjonsblandingen ble beskyttet mot lys. Reaksjonen ble rørt i to til tre timer ved denne temperaturen. For å fullføre reaksjonen etter denne tiden, ble den kjølt til 40°C, og 75 ml metanol ble satt til med kontinuerlig røring ved 40°C i ytterligere 30 minutter, etterfulgt av kjøling av reaksjonsblandingen til 20-25°C. Deretter ble 1000 ml vann inneholdende 57,5 ml saltsyre og 100 ml diklormetan satt til. Fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med ytterligere 100 ml diklormetan. De organiske fasene ble kombinert og vasket med vann og med en vandig løsning av natriumhydroksid. Diklormetanløsningen som ble oppnådd på denne måten ble dampet til tørrhet under vakuum, og ga en olje, 3-benzoyloksy-9,11 p-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-pregna-1,3,5-trien-20-on 21-acetat (Formel Illa). 3-Benzoyloksy-9,11 P-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-pregna-1,3,5-trien-20-on 21-acetat ble tatt opp av 150 ml acetonitriI og avkjølt til mellom -5°C og 0°C. Løsningen av enolbenzoat ble satt til en suspensjon av 44,5 g 1-(klormetyl)-4-fluor-1,4diazoniabisyklo[2.2.2]oktanbis(tetrafluorborat), Selectfluor<7>, i 175 ml aceton itri I inneholdende 5 ml vann.
Da fluorineringsreaksjonen ved C6 var fullstendig (formel lllb), ble reaksjonsblandingen tømt over en løsning av 100 ml vann, 1,2 g natriummetabisulfitt, 5 ml ammoniakk (25%) og 200 ml diklormetan. pH i løsningen ble justert til mellom 7-8 og rørt i 30 minutt, hvoretter fasene ble adskilt og den organiske fasen ble vasket med ammoniakkløsning (12,5 %). Den organiske fasen ble dampet til tørrhet under vakuum, og metanol ble satt til. Den ønskete forbindelsen krystalliserte og ble deretter filtrert og tørket ved 40 til 45°C, hvilket ga 40 g av tittelforbindelsen med en renhet i området 90 %, bestemt med HPLC.
b) Eksempel 1a ble gjentatt, men 3-enol-benzoatet som ble dannet, ble ikke ekstrahert og isolert. Til reaksjonsblandingen oppnådd i eksempel 1a, ble 44,5 g Selectfluor<7->krystaller tilsatt sakte og direkte i fire porsjoner. Da innholdet av utgangsmateriale ble bestemt til å være mindre enn 1 %, ble reaksjonsblandingen tømt over 100 ml vann inneholdende 1,2 g natriummetabisulfitt. pH ble justert til mellom 7 og 7,5, løsningen ble rørt i 30 minutt, og bunnfallet ble filtrert og vasket. Produktet som ble oppnådd på denne måten ble vasket ved å suspendere det i 150 ml metanol, under røring. Etter røring i 30 minutt, ble det filtrert og tørket ved en temperatur mellom 40 og 45 °C, hvilket ga et utbytte på 46 g 9,1ip-epoksy-6a-fluor-17a,21-dihydroksy-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat, med en renhet på 91,6 %.
Eksempel 2
6a,9a-difluor-1ip,17a,21-trihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat (flumetason 21-acetat). 36 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ble løst i 360 ml av en sammenstilling av hydrogenfluorid og N,N'-dimetylformamid (~64% vekt/vekt) under en inert atmosfære, og ved en temperatur på 20°C V 3°C. Etter røring i tre timer ved denne temperaturen ble den, under røring, tømt over i en blanding av 3000 ml vann, 1000 ml is og 800 ml ammoniakk (25%) hvor temperaturen ble holdt under 25°C under hele utfellingsprosessen. pH ble justert til mellom 4,5 og 5 med ammoniakkløsning og røringen fortsatte i en time. Etter denne tiden ble bunnfallet filtrert og vasket med vann inntil nøytral pH var oppnådd. Forbindelsen ble tørket, hvoretter den ble løst i en blanding av 333 ml diklormetan og 148 ml metanol. Løsningen ble konsentrert til et volum på 89 ml og den ønskete forbindelsen ble krystallisert. Etter filtrering ble den tørket ved en temperatur mellom 40 og 45°C, hvilket ga 29,2 g av en 6a,9a-difluor-1ip,17a,21-trihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20 dion, 21-acetat med en renhet på 95 % bestemt ved integrasjon, med HPLC.
Eksempel 3
6a,9a-difluor-1ip,17a,21-trihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Flumetason)
1,4 g kaliumhydroksid ble løst i 140 ml avgasset metanol under en inert atmosfære, og løsningen ble kjølt til mellom 0 og -5°C. Deretter ble løsningen satt til en suspensjon av 28 g av forbindelsen oppnådd i det forrige eksemplet, i 700 ml avgasset metanol, under røring. Reaksjonen ble rørt i en til to timer ved en temperatur på -10°C V 2°C. Da reaksjonen var fullstendig, bestemt ved HPLC, ble eddiksyre tilsatt inntil pH 7 var oppnådd. Volumet av reaksjonsblandingen ble redusert under vakuum, til ~224 ml. Den ble deretter kjølt til 10°C og 140 ml kaldt vann ble satt til. Etter røring i en time ved en temperatur mellom 5°C og 10°C, ble forbindelsen filtrert, vasket med vann og tørket ved 45°C, for å gi 22,4 g av tittelforbindelsen med en renhet på 96 %, bestemt ved integrasjon, med
HPLC.
Eksempel 4
6a,9a-difluor-11 p,17a-dihydroksy-16a-metyl-17P-karboksy-androsta-1,4-dien-3-on (formel I, "hydroksysyre"). 2 g kaliumhydroksid ble løst i en blanding av 100 metanol og 100 ml vann, under inert atmosfære. 10 ml av en vandig hydrogenperoksidløsning (130 vol) ble deretter satt til, og reaksjonsblandingen ble kjølt til 10°C V 2°C, hvorved 5 g flumetason 21-acetat ble tilsatt. Reaksjonen ble rørt over natta ved denne temperaturen, og ved komplettering av reaksjonen ble pH justert til 2 med saltsyre. Det oppnådde bunnfallet ble filtrert, vasket med vann inntil nøytral pH ble oppnådd og tørket ved 45°C. Utbyttet av tittelforbindelsen var 80 vekt %, tilsvarende et støkiometrisk utbytte på 91,3 %.
Eksempel 5
6a,9a-difluor-11 p,17a-dihydroksy-16a-metyl-17p-karboksy-androsta-1,4-dien-3-on
22 g flumetason fri alkohol, som oppnådd i eksempel 3, ble suspendert i 110 ml tetrahydrofuran under en inert atmosfære og avkjølt til 20°C V 2°C. 17,6 g periodesyre i 70 ml vann ble sakte tilsatt under omrøring. Etter omrøring ved denne temperaturen, ble slutten av reaksjonen bekreftet med HPLC. Generelt ble reaksjonen funnet å være fullstendig etter to timer. Deretter ble reaksjonsblandingen tømt i en løsning av 33 g natriumbisulfitt i 770 ml vann og 330 ml is. Ved utfelling av produktet, ble det filtrert, vasket med vann inntil nøytral pH, og tørket ved 40°C til 45°C for å gi 21 g av tittelforbindelsen med en renhet på 96 % bestemt ved integrasjon, med HPLC. Etter rekrystallisering av produktet som ble oppnådd på denne måten, fra etanol, ble 6a,9a-difluor-1ip,17a,21-dihydroksy-16a-metyl-17p-karboksy-androsta-1,4-dien-3-on oppnådd med høy renhet og hadde de følgende analytiske verdiene:
- optisk rotasjon = + 64,4° (c=1 % DMF)
- KF -0,09 %
- Renhet ved HPLC = 99,2 % ved integrasjon
- Prinsipielle absorpsjonstopper i infrarødt ved 1698 cm"<1>,1660 cm"<1>,1614 cm"<1>, og 1603 cm"<1>.
Claims (8)
1. Framgangsmåte for framstilling av flumetason (6a,9a-difluor-11 p,17a,21-trihydroksy-16a-
metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion), flumetason 21-acetat eller dets 17-
karboksyl-androsten-analog med formelen:karakterisert ved at den omfatter a) reaksjon av en forbindelse av formelen (II) med benzoylklorid for å danne en 3-enol-ester av formelen (Illa): b) reaksjon av enolbenzoatet (Illa) med en elektrofil fluorineringsforbindelse for å innføre fluor i C6-posisjonen for å danne en forbindelse av formelen (lllb) c) avbeskytting av forbindelsen (lllb) ved C3 for å danne en forbindelse med formelen (IV): d) fluorinering av 9,11-epoksygruppen av forbindelsen IV ved å reagere den med fluorsyre for å gi flumetason 21-acetat, og eventuelt e) hydrolysering av flumetason 21-a ce tåtet i nærvær eller fravær av en oksiderende forbindelse, for å gi henholdsvis forbindelse (I) eller flumetason.
2. Framgangsmåte i samsvar med krav 1,
karakterisert ved at i trinn (e) blir flumetason 21-acetatet hydrolysert med metanol-kaliumhydroksid.
3. Framgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2,
karakterisert ved at i trinn (e) er den oksiderende forbindelsen vandig hydrogenperoksid-løsning.
4. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-3,
karakterisert ved at den elektrofile fluorineringsforbindelsen er 1-(klormetyl)-4-fluor-1,4-diazoniabisyklo[2.2.2]oktan-bis(tetrafluorborat).
5. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-4,
karakterisert ved at i trinn (c) blir avbeskyttelsen i posisjon C3 utført ved å bruke en vandig løsning av metabisulfitt og ammoniakk.
6. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-5,
karakterisert ved at i trinn (a) er reaksjonsmediet N,N'-dimetylacetamid og pyridin, og i trinn (b) er reaksjonsmediet acetonitril i nærvær av vann.
7. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-6,
karakterisert ved at reaksjonstemperaturen i trinn (a) er fra 80 til 85°C, og i trinn (b) -5°C V 2°C.
8. Forbindelse med formelen (V),
karakterisert ved at X er hydrogen eller fluor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT102628A PT102628B (pt) | 2001-06-12 | 2001-06-12 | Novo processo de preparação de flumetasona e do seu análogo 17-carboxilo androsteno |
| PCT/GB2002/002644 WO2002100878A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-06-11 | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035517D0 NO20035517D0 (no) | 2003-12-11 |
| NO326153B1 true NO326153B1 (no) | 2008-10-06 |
Family
ID=20086054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035517A NO326153B1 (no) | 2001-06-12 | 2003-12-11 | Fremgangsmate for fremstilling av flumetason og dens 17-karboksyl androsten-analoge |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6528666B1 (no) |
| EP (1) | EP1395603B1 (no) |
| JP (1) | JP4095018B2 (no) |
| CN (1) | CN1244593C (no) |
| AT (1) | ATE460422T1 (no) |
| AU (1) | AU2002310616B2 (no) |
| CA (1) | CA2450661C (no) |
| CY (1) | CY1109960T1 (no) |
| DE (1) | DE60235625D1 (no) |
| DK (1) | DK1395603T3 (no) |
| ES (1) | ES2338768T3 (no) |
| IL (2) | IL159343A0 (no) |
| NO (1) | NO326153B1 (no) |
| NZ (1) | NZ530536A (no) |
| PL (1) | PL206731B1 (no) |
| PT (1) | PT102628B (no) |
| RU (1) | RU2260596C1 (no) |
| WO (1) | WO2002100878A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200309656B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2473471A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method for the preparation of 6-alpha-fluoro corticosteroids |
| DE60303687D1 (de) * | 2002-12-09 | 2006-04-27 | Sicor Inc | Prozess zur herstellung von 6 alpa-fluorierten pregnanen |
| EP1526139A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
| CN100429221C (zh) * | 2005-10-31 | 2008-10-29 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 皮质激素的合成方法 |
| CN101759761B (zh) * | 2008-11-28 | 2012-08-08 | 天津金耀集团有限公司 | 含有6α-F的甾体化合物的制备方法 |
| US20120178124A1 (en) | 2009-01-07 | 2012-07-12 | Mitsubishi Chemical Corporation | Sterol side chain-cleaving enzyme protein and use thereof |
| CN101942002A (zh) * | 2010-09-24 | 2011-01-12 | 岳阳环宇药业有限公司 | 一种甾体21位酯化物的精制工艺 |
| ITMI20122200A1 (it) * | 2012-12-20 | 2014-06-21 | Trifarma Spa | Processo per la preparazione di 6-alfa-fluoro pregnani |
| RU2532902C1 (ru) * | 2013-07-12 | 2014-11-20 | Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли Российской Федерации (Минпромторг России) | Способ получения 11бета, 17альфа, 21-тригидрокси-16альфа-метил-9альфа-фторпрегна-1,4-диен-3,20-диона (дексаметазона) из фитостерина |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499016A (en) | 1958-08-04 | 1970-03-03 | Upjohn Co | 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series |
| US3636010A (en) | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4188322A (en) * | 1978-04-28 | 1980-02-12 | Blasinachim S.P.A. | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes |
| FR2701262B1 (fr) | 1993-02-05 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires. |
| IT1319663B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-10-23 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di fluoro-steroidi. |
-
2001
- 2001-06-12 PT PT102628A patent/PT102628B/pt active IP Right Grant
-
2002
- 2002-06-06 US US10/162,862 patent/US6528666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-11 AT AT02735607T patent/ATE460422T1/de active
- 2002-06-11 DE DE60235625T patent/DE60235625D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-11 DK DK02735607.0T patent/DK1395603T3/da active
- 2002-06-11 JP JP2003503644A patent/JP4095018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-11 AU AU2002310616A patent/AU2002310616B2/en not_active Ceased
- 2002-06-11 CA CA002450661A patent/CA2450661C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-11 NZ NZ530536A patent/NZ530536A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-11 ES ES02735607T patent/ES2338768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-11 WO PCT/GB2002/002644 patent/WO2002100878A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-11 IL IL15934302A patent/IL159343A0/xx unknown
- 2002-06-11 EP EP02735607A patent/EP1395603B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-11 RU RU2004100309/04A patent/RU2260596C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-11 PL PL367843A patent/PL206731B1/pl unknown
- 2002-06-11 CN CNB028117662A patent/CN1244593C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-11 NO NO20035517A patent/NO326153B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 IL IL159343A patent/IL159343A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 ZA ZA200309656A patent/ZA200309656B/xx unknown
-
2010
- 2010-04-07 CY CY20101100318T patent/CY1109960T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2338768T3 (es) | 2010-05-12 |
| CN1531544A (zh) | 2004-09-22 |
| PL367843A1 (en) | 2005-03-07 |
| CA2450661A1 (en) | 2002-12-19 |
| RU2260596C1 (ru) | 2005-09-20 |
| ZA200309656B (en) | 2004-06-22 |
| RU2004100309A (ru) | 2005-07-10 |
| CY1109960T1 (el) | 2014-09-10 |
| WO2002100878A1 (en) | 2002-12-19 |
| PT102628B (pt) | 2010-09-09 |
| PT102628A (pt) | 2002-12-31 |
| JP2004534795A (ja) | 2004-11-18 |
| CN1244593C (zh) | 2006-03-08 |
| DK1395603T3 (da) | 2010-05-10 |
| EP1395603A1 (en) | 2004-03-10 |
| NO20035517D0 (no) | 2003-12-11 |
| IL159343A (en) | 2010-11-30 |
| CA2450661C (en) | 2008-01-08 |
| JP4095018B2 (ja) | 2008-06-04 |
| ATE460422T1 (de) | 2010-03-15 |
| DE60235625D1 (de) | 2010-04-22 |
| IL159343A0 (en) | 2004-06-01 |
| US6528666B1 (en) | 2003-03-04 |
| NZ530536A (en) | 2005-05-27 |
| AU2002310616A2 (en) | 2002-12-23 |
| AU2002310616B2 (en) | 2007-08-30 |
| PL206731B1 (pl) | 2010-09-30 |
| EP1395603B1 (en) | 2010-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| CS209916B2 (en) | Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid | |
| NO326153B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av flumetason og dens 17-karboksyl androsten-analoge | |
| US4255331A (en) | 3-Acetoxy-9β-11β-epoxy-dienes and the preparation of the corresponding 6α-halogen-4-ene-3-ones | |
| JP2004534795A5 (no) | ||
| AU2002310616A1 (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| US4525303A (en) | Process for preparation of steroids | |
| NO153431B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6alfa-halogen-3-keto-delta1,4-pregnadiener. | |
| US20050090675A1 (en) | Process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters thereof | |
| DK146017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| US4102907A (en) | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione | |
| US2694079A (en) | Dehydrohalogenation process | |
| EP0027192B1 (en) | A process for the preparation of 4,6-dien-3-one steroids | |
| US4198336A (en) | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids | |
| EP0705273B1 (en) | 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof | |
| CA1220468A (en) | Process for the production of 17-esters of clobetasol | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| JPS5910799B2 (ja) | プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法 | |
| US4440690A (en) | Process for the synthesis of 6-bromo-17,21-dihydroxy 3,11,20-trioxo-1,4-pregnadienes 17,21-diesters | |
| AU2004324237B2 (en) | Process for the esterification of a carbothioic acid | |
| NO132391B (no) | ||
| US5670676A (en) | Process for preparation of 9α -chloro-11β formyloxypregna-3.20-diones | |
| JP2004538294A (ja) | ６α−フルオロプレグナンの立体選択的製造方法および中間体 | |
| JPS6227076B2 (no) | ||
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |