PL206731B1 - Sposób wytwarzania flumetazonu , 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz związek pośredni - Google Patents

Sposób wytwarzania flumetazonu , 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz związek pośredni

Info

Publication number
PL206731B1
PL206731B1 PL367843A PL36784302A PL206731B1 PL 206731 B1 PL206731 B1 PL 206731B1 PL 367843 A PL367843 A PL 367843A PL 36784302 A PL36784302 A PL 36784302A PL 206731 B1 PL206731 B1 PL 206731B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
flumethasone
compound
acetate
formula
reaction
Prior art date
Application number
PL367843A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367843A1 (pl
Inventor
Ivan Villax
Zita Mendes
Original Assignee
Hovione Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20086054&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL206731(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hovione Ltd filed Critical Hovione Ltd
Publication of PL367843A1 publication Critical patent/PL367843A1/pl
Publication of PL206731B1 publication Critical patent/PL206731B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Control Of Combustion (AREA)
  • Reduction Or Emphasis Of Bandwidth Of Signals (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 367843 (22) Data zgłoszenia: 11.06.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
11.06.2002, PCT/GB02/002644 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
19.12.2002,WO02/100878 (11) 206731 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07J 5/00 (2006.01) C07J 3/00 (2006.01) C07J 71/00 (2006.01)
Sposób wytwarzania flumetazonu, 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz związek pośredni
(30) Pierwszeństwo: 12.06.2001, PT, 102628 (73) Uprawniony z patentu: HOVIONE LIMITED, Hong Kong, CN
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 07.03.2005 BUP 05/05 (72) Twórca(y) wynalazku: IVAN VILLAX, Lizbona, PT ZITA MENDES, Lizbona, PT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.09.2010 WUP 09/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Szczepańska Zofia PATPOL spółka z ograniczoną odpowiedzialnością
PL 206 731 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania flumetazonu, 21-octanu flumetazonu i jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz niektórych materiałów wyjściowych dla tego sposobu.
Flumetazon, 6a,9a-difluoro-16a-metyloprednizolon, został opisany po raz pierwszy w 1962 roku. Chociaż ten kortykosteroid wykazuje wyraźne działanie przeciwzapalne, nie był szeroko stosowany klinicznie. Obecnie jego opłacalne wytwarzanie w skali przemysłowej jest coraz ważniejsze, gdyż okazał się on znakomitym materiałem wyjściowym dla otrzymywania nowych difluoro-17-karboksyloandrostenów, które z klinicznego punktu widzenia zyskują na znaczeniu.
Flumetazon i jego wytwarzanie są przedmiotem licznych patentów, w tym patentu USA 3499016 (1962) i patentu brytyjskiego 902292 (1970). Nowe techniki syntezy rozwijane od 1970 roku w sposób oczywisty umożliwiają bardziej efektywne wytwarzanie flumetazonu ze znacznie większymi wydajnościami w porównaniu z wydajnościami uzyskiwanymi w pierwszych patentach.
Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania flumetazonu a także 6a,9a-difluoro-11 β,17α-dihydroksy-16a-metylo-17e-karboksyandrosta-1,4-dien-3-onu nazywanego również „hydroksykwasem, stanowiącego znakomity materiał wyjściowy dla wytwarzania flutikazonu i innych związków przeciwzapalnych z serii androsta-1,4-dienu. „Hydroksykwas został po raz pierwszy opisany i zastrzeżony w opisie patentowym USA 3636010 (pierwszeństwo w 1968 r).
W europejskim opisie patentowym 0610138B1 (1994) opisano nową drogę syntezy dla wytwarzania tak zwanego „hydroksykwasu. Obecny wynalazek przedstawia jednak istotne nieoczekiwane zalety w stosunku do tego patentu dotyczącego wcześniejszego procesu, a mianowicie:
- sekwencja reakcji jest skrócona o jeden etap reakcji, a przez usunięcie etapu desolwatacji 6a,9a-difluoro-11e,17a-dihydroksy-16a-metylo-17e-metoksykarbonyloandrosta-1,4-dien-3-onu, o dodatkowy etap procesu produkcyjnego,
- niniejszy proces eliminuje stosowanie wysoce toksycznego reagenta, siarczanu dimetylu,
- umożliwia jednoczesną deacetylację i degradacyjne utlenienie bocznego łańcucha pregnanu z bezpośrednim utworzeniem odpowiedniej pochodnej androstanu,
- większa wydajność hydroksykwasu o doskonałej czystości.
Podczas gdy wszystkie etapy reakcji według wynalazku z wyjątkiem ostatniego są realizowane w szeregu pregnanowym, umożliwiając w ten sposób wydajne wytwarzanie flumetazonu, sekwencja reakcji z opisu EP 0610138B1 przeprowadza wspólny dla obydwu procesów materiał wyjściowy począwszy od pierwszego etapu w szeregu androstanowym.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania flumetazonu (6a,9a-difluoro-11e,17a,21-trihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu), 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego o wzorze:
(a) reakcję związku o wzorze (ll)
PL 206 731 B1
z chlorkiem benzolu dla utworzenia estru 3-enolowego o wzorze (llla):
(b) reakcję benzoesanu fenolu (llla) z elektrofilowym czynnikiem florującym dla wprowadzenia fluoru w pozycję 6α dla utworzenia związku o wzorze (lllb):
(c) odbezpieczenie związku (lllb) przy C3 dla utworzenia związku o wzorze (lV):
PL 206 731 B1
(d) fluorowanie grupy 9,11-epoksy związku (lV) przez jego reakcję z kwasem fluorowodorowym dla otrzymania 21-octanu flumetazonu; i (e) ewentualną hydrolizę 21-octanu flumetazonu, w obecności lub nieobecności środka utleniającego, dla otrzymania odpowiednio związku (l) lub flumetazonu.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze (V):
w którym X oznacza wodór lub fluor.
W etapie (d) procesu, utworzony 21-octan flumetazonu ma wzór:
tzn. 21-octan 6a,9a-difluoro-11 e,17a,21-trihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu. Jeśli ten związek poddaje się hydrolizie, korzystnie metanolowym roztworem wodorotlenku potasu, tworzy się flumetazon w postaci wolnego alkoholu.
Inaczej, jeśli hydrolizuje się octan flumetazonu, korzystnie metanolowym roztworem wodorotlenku potasu, a następnie utlenia, korzystnie roztworem nadtlenku wodoru, otrzymuje się tak zwany „hydroksykwas” o wzorze:
PL 206 731 B1
Obecny wynalazek umożliwia bezpośrednio przeprowadzenie octanu flumetazonu w związek l.
Dwa nowe związki (Illa) i (Illb) są przedstawione jako wzór ogólny (V) w zastrzeżeniu 8.
Związek (I) może być również otrzymany jak opisano w opisie patentowym USA 3636010 przez utlenienie flumetazonu jako wolnego alkoholu.
Materiał wyjściowy w obecnym procesie jest dostępny w handlu i szeroko stosowany przy otrzymywaniu kortykosteroidów takich jak deksametazon i ikometazon.
Dla wprowadzenia fluoru w pozycję C6 drogą elektrofilowego fluorowania potrzebne jest najpierw zaktywowanie pozycji C6. W tym celu grupę 3-keto enolizuje się za pomocą chlorku kwasu karboksylowego, tworząc enolowe ugrupowanie estrowe o wzorze -COR w którym R oznacza grupę arylową lub aralkilową. Zalecanym związkiem do enolizacji jest chlorek benzoilu, dający w obecności aminy trzeciorzędowej takiej jak pirydyna, związek o wzorze (Illa). Zalecanym rozpuszczalnikiem jest
N,N'-dimetyloacetamid, a reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 80 do 85°C, uzyskując benzoesan Δ3,5 enolu. Następnie związek (Illa) poddaje się reakcji z elektrofilowym środkiem fluorującym, co daje odpowiednią pochodną 6-fluorową. Zalecanym środkiem fluorującym jest bis(tetrafluoroboran) 1-(chlorometylo)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktanu, Selectfluor®. Zalecanym rozpuszczalnikiem do prowadzenia fluorowania w pozycji C6 jest acetonitryl w obecności wody, a zalecaną temperaturą -5°C ± 2°C. Po fluorowaniu pozycji C6 ester 3-enolowy można łatwo przekształcić w układ 3-keto-1,4-dienu z wytworzeniem związku (IV). Eliminację estru enolowego prowadzi się korzystnie przy użyciu wodnego roztworu pirosiarczynu sodu i amoniaku.
W następnym etapie grupę 9,11-epoksy związku (IV) poddaje się reakcji ze stężonym wodnym roztworem kwasu fluorowodorowego lub z roztworem fluorowodoru w N,N'-dimetyloformamidzie w znanym procesie, w temperaturze poniżej 25°C. Gdy związek (IV) ulegnie praktycznie całkowitemu przereagowaniu, mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny lodu i amoniaku w ilości wystarczającej do zobojętnienia kwasu fluorowodorowego i równoczesnego wytrącenia 21-octanu flumetazonu z bardzo dobrą wydajnością i czystością. Otrzymany produkt można przekrystalizować na przykład z metanolu. Otrzymany 21-octan można następnie poddać hydrolizie dowolnym znanym sposobem prowadzącym do flumetazonu jako wolnego alkoholu. Jeden z zalecanych procesów prowadzi się w odgazowanym metanolowym roztworze wodorotlenku potasu w temperaturze między -15°C i -5°C. Koniec reakcji potwierdza się po godzinie metodą HPLC i uważa się ją za zakończoną gdy ilość pozostałego materiału wyjściowego jest mniejsza niż 1%.
W celu przeprowadzenia degradacyjnego utleniania, zgodnie z dotychczasowym stanem wiedzy flumetazon zawiesza się w tetrahydrofuranie i wkrapla się roztwór środka utleniającego. Substrat najpierw zaczyna się rozpuszczać a następnie wytrąca się. Utlenianie prowadzi się korzystnie w temperaturze 20°C stosując, na przykład, kwas nadjodowy. Po jednej godzinie mieszania zakończenie reakcji sprawdza się za pomocą HPLC. Reakcję uważa się za zakończoną gdy ilość nieprzereagowanego flumetazonu jest mniejsza niż 0,3%. Następnie mieszaninę poreakcyjną zawierającą związek (I) wytrąca się przez dodanie mieszaniny reakcyjnej do wodnego roztworu pirosiarczynu sodu i lodu.
Według wynalazku, 21-octan flumetazonu może być jednocześnie deacetylowany i utleniany za pomocą metanolowego roztworu wodorotlenku potasu i wodnego roztworu nadtlenku wodoru, dając po zakończeniu reakcji i po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej rozcieńczonym kwasem solnym do pH 2 pożądany hydroksykwas, związek (I). Reakcję tę prowadzi się do jej zakończenia w temperaturze 10°C ± 2°C przy mieszaniu.
Łączna wydajność stechiometryczna procesu opisanego w opisie EP 0610138 B1 z otrzymaniem niekrystalizowanego związku (I) wynosi 48,9% w odniesieniu do 9,11e-epoksy-17a,21-dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dionu. Jednakże łączna wydajność według wynalazku wynosi 62,4% przy
PL 206 731 B1 postępowaniu według przykładów 1b, 2 i 4 i przy użyciu 21-octanu wymienionego wyżej materiału wyjściowego. Tak więc aby otrzymać sensowne porównanie wydajności, materiał wyjściowy z opisu EP 0610138 B1 był najpierw acetylowany z wydajnością 110% w/w a łączna wydajność stechiometryczna została obliczona na podstawie tej wartości i przykładów 1b), 2 i 4 i wyniosła 61,7%.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
21-Octan 9,11 e-epoksy-6a-fluoro-17a,21-dihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu (wzór IV)
a) W 25 ml dimetyloacetamidu (DMA) rozpuszcza się w atmosferze gazu obojętnego 50 g 21-octanu 9,1ie-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu.
Dodaje się 65 ml pirydyny i ogrzewa mieszaninę reakcyjną przy mieszaniu w temperaturze między 80°C i 85°C. Dodaje się 33 ml chlorku benzoilu i mieszaninę reakcyjną chroni od światła. Mieszaninę pozostawia się mieszając w tej temperaturze przez dwie do trzech godzin. Po zakończeniu reakcji w tym czasie, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 40°C. Następnie dodaje się 75 ml metanolu i kontynuuje mieszanie w temperaturze 40°C jeszcze przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 20-25°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie 1000 ml wody zawierającej 57,5 ml kwasu solnego i 100 ml dichlorometanu. Po ekstrakcji rozdziela się fazy i fazę wodną ponownie ekstrahuje się dodatkową ilością 100 ml dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się i przemywa wodą i wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Tak otrzymany roztwór w dichlorometanie odparowuje się pod próżnią do sucha, uzyskując olej, 21-octan 3-benzoiloksy-9,11e-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylopregna-1,3,5-trien-20-onu (wzór llla), który rozpuszcza się w 150 ml acetonitrylu oziębionego do temperatury między -5°C i 0°C. Następnie roztwór benzoesanu enolu dodaje się do zawiesiny 44,5 g bis(tetra-fluoroboranu) 1-chlorometylo-4-fluoro-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktanu (Selectfluor®) w 175 ml acetonitrylu zawierającego 5 ml wody. Po zakończeniu reakcji fluorowania przy C6 (wzór IIIb) mieszaninę reakcyjną wlewa się do roztworu 100 ml wody, 1,2 g pirosiarczynu sodu, 5 ml amoniaku (25%) i 200 ml dichlorometanu. pH roztworu doprowadza się do 7-8 i miesza go przez 30 minut, po czym rozdziela się fazy i fazę organiczną przemywa się amoniakiem (12,5%). Następnie fazę organiczną odparowuje się pod próżnią do sucha i dodaje metanol. Pożądany związek krystalizuje, po czym odsącza się go i suszy w temperaturze 40 do 45°C uzyskując 40 g produktu tytułowego o czystości metodą HPLC 90%, z powierzchni pików.
b) Powtarza się przykład 1a lecz omijając ekstrakcję i wyodrębnianie utworzonego 3-benzoesanu enolu. Do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w przykładzie 1a dodaje się powoli bezpośrednio w czterech porcjach 44,5 g kryształów Selectfluoru®. Gdy zawartość materiału wyjściowego jest mniejsza niż 1% mieszaninę reakcyjną wlewa się do 100 ml wody zawierającej 1,2 g pirosiarczynu sodu. Następnie doprowadza się pH do 7-7,5, roztwór miesza przez 30 minut, odsącza osad i przemywa. Tak otrzymany produkt przemywa się dalej przez zawieszenie go przy mieszaniu w 150 ml metanolu. Po 30 minutach mieszania osad odsącza się i suszy w temperaturze między 40 i 45°C, uzyskując 46 g 21-octanu 9,11 e-epoksy-6a-fluoro-17a,21-dihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu o czystości 91,6%.
P r z y k ł a d 2
-Octan 6a,9a-difluoro-11 β,17a,21-trihydroksy-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dionu (21-octan flumetazonu) g związku otrzymanego w przykładzie 1 rozpuszcza się w atmosferze gazu obojętnego w 360 ml kompleksu fluorowodoru i N,N-dimetyloformamidu (~64% w/w) w temperaturze 20°C ± 3°. Po mieszaniu w tej temperaturze przez trzy godziny mieszaninę wlewa się przy mieszaniu do mieszaniny 3000 ml wody, 1000 ml lodu i 800 ml amoniaku (25%), utrzymując temperaturę poniżej 25°C podczas całego wytrącania. Następnie, pH doprowadza się do 4,5-5 roztworem amoniaku i kontynuuje mieszanie przez jedną godzinę. Po tym czasie odsącza się osad i przemywa wodą aż do obojętnego pH. Związek suszy się, po czym rozpuszcza się w mieszaninie 333 ml dichlorometanu i 148 ml metanolu. Roztwór zatęża się do uzyskania objętości 89 ml i pożądany produkt krystalizuje. Po odsączeniu suszy się go w temperaturze między 40 i 45°C, uzyskując 29,2 g 21-octanu 6a,9a-difluoro-11e,17a,21-trihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu o czystości metodą HPLC 95%, z powierzchni pików.
P r z y k ł a d 3
6α, 9a-Difluoro-11 e,17a,21-trihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dion (flumetazon)
1,4 g wodorotlenku potasu rozpuszcza się w atmosferze gazu obojętnego w 140 ml odgazowanego metanolu i roztwór oziębia się do temperatury między 0°C i -5°C. Następnie roztwór dodaje się przy mieszaniu do zawiesiny 28 g związku otrzymanego w poprzednim przykładzie w 700 ml odgazowanego metanolu. Całość miesza się w ciągu 1 do 2 godzin w temperaturze -10°C ± 2°C. Po zakończeniu
PL 206 731 B1 reakcji stwierdzonym metodą HPLC dodaje się kwas octowy do pH 7. Następnie zmniejsza się objętość pod próżnią do ~224 ml, po czym oziębia do temperatury 10°C i dodaje 140 ml zimnej wody. Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze między 5°C i 10°C związek odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 45°C, uzyskując 22,4 g związku tytułowego o czystości metodą HPLC 96%, z powierzchni pików.
P r z y k ł a d 4
6a,9a-Difluoro-11 e,17a-dihydroksy-16a-metylo-17e-karboksy-androsta-1,4-dien-3-on (wzór I, „hydroksykwas) g wodorotlenku potasu rozpuszcza się w atmosferze gazu obojętnego w mieszaninie 100 ml metanolu i 100 ml wody. Następnie dodaje się 10 ml wodnego roztworu nadtlenku wodoru (130 obj.), po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 10°C ± 2°C i dodaje 5 g 21-octanu flumetazonu. Całość miesza się w tej temperaturze w ciągu nocy i po zakończeniu reakcji doprowadza się pH do 2 za pomocą kwasu solnego. Następnie mieszaninę sączy się, przemywa wodą do pH obojętnego i suszy w temperaturze 45°C. Wydajność związku tytułowego wynosi 80% w/w, co odpowiada 91,3% wydajności stechiometrycznej.
P r z y k ł a d 5
6a,9a-Difluoro-1ie,17a-dihydroksy-16a-metylo-17e-karboksy-androsta-1,4-dien-3-on g flumetazonu jako wolnego alkoholu otrzymanego w przykładzie 3 zawiesza się w atmosferze gazu obojętnego w 110 ml tetrahydrofuranu i oziębia do temperatury 20°C ± 2°C. Powoli dodaje się przy mieszaniu 17,6 g kwasu nadjodowego w 70 ml wody. Po mieszaniu w tej temperaturze, metodą HPLC stwierdza się zakończenie reakcji, co zazwyczaj ma miejsce po dwóch godzinach. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do roztworu 33 g pirosiarczynu sodu w 770 ml wody i 330 ml lodu. Wytrąca się produkt, który odsącza się, przemywa wodą do pH obojętnego i suszy w temperaturze 40°C do 45°C, uzyskując 21 g związku tytułowego o czystości określonej metodą HPLC 96%, z powierzchni pików. Po przekrystalizowaniu tak otrzymanego związku z etanolu otrzymuje się 6a,9a-difluoro-1ie,17a-dihydroksy-16a-metylo-17e-karboksyandrosta-1,4-dien-3-on o wysokiej czystości i o następujących wartościach analitycznych:
- skręcalność optyczna = +64,4° (c=1% DMF)
- KF - 0,09%
- czystość metodą HPLC = 99,2% z powierzchni pików
- główne pasma absorbcji w podczerwieni przy 1698-1660 cm-1 i 1614-1603 cm-1.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania flumetazonu (6a,9a-difluoro-11 e,17a,21-trihydroksy-16a-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu), 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego o wzorze:
    który to proces obejmuje (a) reakcję związku o wzorze (II)
    PL 206 731 B1 z chlorkiem benzoilu dla utworzenia estru 3-enolowego o wzorze (llla):
    (b) reakcję benzoesanu enolu (Illa) z elektrofilowym czynnikiem fluorującym dla wprowadzenia fluoru w pozycję C6 dla utworzenia związku o wzorze (Illb):
    (c) odbezpieczenie związku (Illb) przy C3 dla utworzenia związku o wzorze (IV):
    PL 206 731 B1
    Λ ο
    CH.
    '3 (IV)
    F (d) fluorowanie grupy 9,11-epoksy związku (IV) przez jego reakcję z kwasem fluorowodorowym dla otrzymania 21-octanu flumetazonu; i ewentualnie (e) hydrolizę 21-octanu flumetazonu, w obecności lub nieobecności środka utleniającego, dla otrzymania odpowiednio związku (I) lub flumetazonu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (e) 21-octan flumetazonu hydrolizuje się metanolowym wodorotlenkiem potasu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że w etapie (e) środkiem utleniającym jest wodny roztwór nadtlenku wodoru.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, 2 lub 3, znamienny tym, że elektrofilowym środkiem fluorującym jest bis(tetrafluoroboran) 1-(chlorometylo)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktanu.
  5. 5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że w etapie (c) odbezpieczanie w pozycji C3 przeprowadza się stosując wodny roztwór pirosiarczynu i amoniaku.
  6. 6. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że w etapie (a) środowiskiem reakcji jest N,N'-dimetyloacetamid i pirydyna; a w etapie (b) środowiskiem reakcji jest acetonitryl w obecności wody.
  7. 7. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że temperatura reakcji w etapie (a) wynosi od 80 do 85°C, a w etapie (b) wynosi -5°C ± 2°C.
PL367843A 2001-06-12 2002-06-11 Sposób wytwarzania flumetazonu , 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz związek pośredni PL206731B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT102628A PT102628B (pt) 2001-06-12 2001-06-12 Novo processo de preparação de flumetasona e do seu análogo 17-carboxilo androsteno

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367843A1 PL367843A1 (pl) 2005-03-07
PL206731B1 true PL206731B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=20086054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367843A PL206731B1 (pl) 2001-06-12 2002-06-11 Sposób wytwarzania flumetazonu , 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz związek pośredni

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6528666B1 (pl)
EP (1) EP1395603B1 (pl)
JP (1) JP4095018B2 (pl)
CN (1) CN1244593C (pl)
AT (1) ATE460422T1 (pl)
AU (1) AU2002310616B2 (pl)
CA (1) CA2450661C (pl)
CY (1) CY1109960T1 (pl)
DE (1) DE60235625D1 (pl)
DK (1) DK1395603T3 (pl)
ES (1) ES2338768T3 (pl)
IL (2) IL159343A0 (pl)
NO (1) NO326153B1 (pl)
NZ (1) NZ530536A (pl)
PL (1) PL206731B1 (pl)
PT (1) PT102628B (pl)
RU (1) RU2260596C1 (pl)
WO (1) WO2002100878A1 (pl)
ZA (1) ZA200309656B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2473471A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-12 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method for the preparation of 6-alpha-fluoro corticosteroids
DE60303687D1 (de) * 2002-12-09 2006-04-27 Sicor Inc Prozess zur herstellung von 6 alpa-fluorierten pregnanen
EP1526139A1 (en) * 2003-10-24 2005-04-27 S.N.I.F.F. Italia S.P.A. A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters
CN100429221C (zh) * 2005-10-31 2008-10-29 浙江仙琚制药股份有限公司 皮质激素的合成方法
CN101759761B (zh) * 2008-11-28 2012-08-08 天津金耀集团有限公司 含有6α-F的甾体化合物的制备方法
US20120178124A1 (en) 2009-01-07 2012-07-12 Mitsubishi Chemical Corporation Sterol side chain-cleaving enzyme protein and use thereof
CN101942002A (zh) * 2010-09-24 2011-01-12 岳阳环宇药业有限公司 一种甾体21位酯化物的精制工艺
ITMI20122200A1 (it) * 2012-12-20 2014-06-21 Trifarma Spa Processo per la preparazione di 6-alfa-fluoro pregnani
RU2532902C1 (ru) * 2013-07-12 2014-11-20 Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли Российской Федерации (Минпромторг России) Способ получения 11бета, 17альфа, 21-тригидрокси-16альфа-метил-9альфа-фторпрегна-1,4-диен-3,20-диона (дексаметазона) из фитостерина

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499016A (en) 1958-08-04 1970-03-03 Upjohn Co 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series
US3636010A (en) 1968-12-23 1972-01-18 Ciba Geigy Corp Esters of steroid-17-carboxylic acids
NL187577C (nl) * 1978-04-05 1991-11-18 Sibla Srl 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen.
US4188322A (en) * 1978-04-28 1980-02-12 Blasinachim S.P.A. Process for the preparation of 6-halo-pregnanes
FR2701262B1 (fr) 1993-02-05 1995-03-24 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires.
IT1319663B1 (it) * 2000-11-17 2003-10-23 Farmabios Srl Processo per la preparazione di fluoro-steroidi.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2338768T3 (es) 2010-05-12
CN1531544A (zh) 2004-09-22
PL367843A1 (pl) 2005-03-07
CA2450661A1 (en) 2002-12-19
RU2260596C1 (ru) 2005-09-20
ZA200309656B (en) 2004-06-22
RU2004100309A (ru) 2005-07-10
CY1109960T1 (el) 2014-09-10
WO2002100878A1 (en) 2002-12-19
PT102628B (pt) 2010-09-09
PT102628A (pt) 2002-12-31
JP2004534795A (ja) 2004-11-18
CN1244593C (zh) 2006-03-08
DK1395603T3 (da) 2010-05-10
EP1395603A1 (en) 2004-03-10
NO20035517D0 (no) 2003-12-11
IL159343A (en) 2010-11-30
CA2450661C (en) 2008-01-08
JP4095018B2 (ja) 2008-06-04
ATE460422T1 (de) 2010-03-15
DE60235625D1 (de) 2010-04-22
NO326153B1 (no) 2008-10-06
IL159343A0 (en) 2004-06-01
US6528666B1 (en) 2003-03-04
NZ530536A (en) 2005-05-27
AU2002310616A2 (en) 2002-12-23
AU2002310616B2 (en) 2007-08-30
EP1395603B1 (en) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4093721A (en) Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof
HU188769B (en) Process for preparing aromatic heterocyclic esters of 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alpha-ols
CS209916B2 (en) Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid
PL206731B1 (pl) Sposób wytwarzania flumetazonu , 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz związek pośredni
RU2208616C2 (ru) Способ получения фуроата мометазона
JP2004534795A5 (pl)
US4255331A (en) 3-Acetoxy-9β-11β-epoxy-dienes and the preparation of the corresponding 6α-halogen-4-ene-3-ones
AU2002310616A1 (en) Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue
HU228432B1 (hu) Eljárás 16,17-(ciklohexilmetilén)-bisz(oxi)-11,21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion elõállítására transz-ketálozással
JP4934249B2 (ja) フルオロステロイド類の製造方法
CN114478674B (zh) 一种二氟泼尼酯中间体的制备方法
CA2584052C (en) Process for the esterification of a carbothioic acid
JP7106773B1 (ja) ステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法
JP2004538294A (ja) ６α−フルオロプレグナンの立体選択的製造方法および中間体
CZ281275B6 (cs) Karbothioáty androstanu
PL143460B1 (en) Process for preparing novel 17-haloethynylsteroids
JPS6112698A (ja) １７‐（置換チオ）‐１７‐（置換ジチオ）アンドロステン類
JPS6228160B2 (pl)
NO791144L (no) 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling
HU189460B (en) Process for producing new 21,21-dihalogeno-17alpha-alkanoyloxy-steroide derivatives
CA2044973A1 (en) Process for the preparation of steroids bearing 17.alpha. hydroxy-20-oxopregnane side chain
IE43218B1 (en) New pregnanoic acid derivatives