HU189460B - Process for producing new 21,21-dihalogeno-17alpha-alkanoyloxy-steroide derivatives - Google Patents
Process for producing new 21,21-dihalogeno-17alpha-alkanoyloxy-steroide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU189460B HU189460B HU821743A HU174385A HU189460B HU 189460 B HU189460 B HU 189460B HU 821743 A HU821743 A HU 821743A HU 174385 A HU174385 A HU 174385A HU 189460 B HU189460 B HU 189460B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acetate
- formula
- alkanoyloxy
- dione
- diene
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 21,21 -dihalogén-17a-alkanoiloxi-szteroidszármazékok előállítására, amelyek köztitermékként alkalmazhatók kortikoszteroid hormonok, pl. hidrokortizon vagy prednizolon előállításánál. A képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, A jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxicsoport és Y jelentése dijódmetilcsoport vagy dibróm-metilcsoport. Az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű 173-etinil-l 7a-alkanoiloxi-szteroidszármazékot egy pozitív jódion vagy pozitív brómion felszabadítására képes reagenssel reagáltatjuk, amely előnyösen egy N-bróm-imid, N-bróm-amid, N-jód-imid, N-jód-amid vagy jódozás esetében oxidáló reagens és elemi jód. -1-The present invention relates to a novel 21,21-dihalo-17α-alkanoyloxy steroid derivative of formula (I), which may be used as an intermediate for the treatment of corticosteroid hormones, e.g. hydrocortisone or prednisolone. In the formula, the dotted line represents an optional double bond, A is a C 1-4 alkanoyloxy group and Y is a diiodomethyl group or a dibromomethyl group. The novel compounds are prepared by reacting the corresponding 173-ethynyl-17a-alkanoyloxy steroid of formula (II) with a reagent capable of liberating a positive iodine or positive bromine ion, preferably an N-bromide, N-bromide. , N-iodo-imide, N-iodo-amide or iodine oxidizing reagent and elemental iodine. -1-
Description
A találmány tárgya eljárás új 21,21-dihalogén17a-alkanoiloxi-szteroid-származékok előállítására, amelyek (I) általános képletében a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, A jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxicsoport és Y jelentése dijód-metilcsport vagy dibróm-metilcsoport. Az (I) általános képletü új vegyületek köztitermékként alkalmazhatók kortikoszteroid hormonok, pl. hidrokortizon, prednizolon stb. előálvitásánál.The present invention relates to novel 21,21-dihalo-17α-alkanoyloxy steroid derivatives, wherein the dotted line in formula (I) represents an optional double bond, A represents a C 1-4 alkanoyloxy group and Y represents a diiodomethyl group or dibromomethyl group. The novel compounds of formula I are useful as intermediates in corticosteroid hormones, e.g. hydrocortisone, prednisolone, etc. előálvitásánál.
A közelmúltban ismertté vált egy eljárás, amely lehetővé teszi androszt-4-én-3,l 7-dion és androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok kis költséggel és nagy mennyiségben való előállítását úgy, hogy valamely szterint pl. koleszterint, szitoszterint, stb. a Mycobacterium nemzetséghez tartozó mikroorganizmussal reagáltatnak. Az így kapott vegyület különböző szteroidalapú gyógyszerek hatóanyagának előállításánál használható, köztitermékként alkalmazzák pl. ösztron, tesztoszteron, spironolakton előállítására.Recently, a process has been known which allows the production of androst-4-ene-3,7-dione and androst-1,4-diene-3,17-dione at low cost and in large quantities, by . cholesterol, sitosterol, etc. react with a microorganism belonging to the genus Mycobacterium. The compound thus obtained can be used as an intermediate in the preparation of various steroid-based drugs, e.g. estrone, testosterone, spironolactone.
A szteroidalapú gyógyszerek nagyobb részénél hatóanyagként alkalmazott kortikoszteroidok előállításánál viszont még mindig soklépéses a szintézis; olyan pregnánszármazék-köztitermékeket alkalmaznak, amelyek csak jóval kedvezőtlenebb feltételek között állíthatók elő, pl. a sztigmaszterinböl előállítható progeszteront, a dioszgeninből előállítható 16-dehidro-pregnenolont, vagy a hatóanyagot soklépéses eljárásban valamely epesavból szintetizálják.However, the synthesis of corticosteroids used as active ingredients in most steroid-based drugs is still a step-by-step process; using pregnane derivatives that can only be prepared under much less favorable conditions, e.g. progesterone from stigmasterol, 16-dehydro-pregnenolone from diosgenin, or the active ingredient is synthesized from a bile acid in a multistep process.
Kerestük annak lehetőségét, hogy a kortikoszteroidokat is a fent említett olcsó kiindulási anyagok alkalmazásával, gazdaságosabban állítsuk elő és azt találtuk, hogy az említett, 17-helyzetű oxocsoporttal rendelkező androsztánszármazékokból olyan új közti termékek nyerhetők, amelyek kedvező feltételek között alkalmazhatók a kortikoszteroidok szintézisében.We also sought to make corticosteroids using the aforementioned inexpensive starting materials more economically and have found that said 17-oxo-androstane derivatives provide novel intermediates useful in the synthesis of corticosteroids.
Már javasolták a kortikoid-oldallánc 17-oxocsoportból való leszármaztatását más szerkezetű kiindulási anyagok alkalmazásával [pl. J.C.S Chem. Comm., 1981, 774; Tetrahedron Lett., 1971, 22. sz. 2005], Az ilyen ismert eljárásokban azonbar a 3-oxo-csoportot védeni kell és így nem alkalmazhatók pl. androszta-l,4-dién-3,l7-dion konvertálására, mert a 3-oxo-csoport szelektív megvédése itt problematikus.Derivation of the corticoid side chain from 17-oxo has already been suggested using other structured starting materials [e.g. J.C.S. Chem. Comm., 774, 1981; Tetrahedron Lett., 1971, No. 22. In such known processes, however, the 3-oxo group must be protected and thus not applicable to e.g. for conversion of androst-1,4-diene-3, 17-dione because the selective protection of the 3-oxo group is problematic here.
A találmány olyan kortikoszteroid-szintézist tesz lehetővé, amelyben nem szükséges megvédeni a kiindulási anyag 3-oxo-csoportját, így egyebek között az androszta-l,4-dién-3,17-dion-származék is alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. A találmány jelentőségét növeli, hogy a szintetizálandó végtermékek, a gyógyászatilag hatásos kortikoszteroidok egyrésze is Á1,4-szerkezetű másrészt a találmány alkalmazása folytán a Á4-szerkezetű kortikoszteroidok szintézisében előnyösen alkalmazhatjuk a találmány szerint előállítható A4-szerkezetű új köztitermékeket, a A1,4-szerkezetű kortikoszteroidok, pl. a prednizolon szintézisében pedig a találmány szerint előállítható A1,4-szerkezetű köztitermékeket; így az olcsón beszerezhető vagy előállítható androsztán-származékokból mint kiindulási anyagokból minimális számú lépésben és jó kiter2 meléssel kaphatjuk a fontos gyógyászati hatóanyagokat. A továbbiakban tárgyalandó B folyamatábra pedig szemlélteti, hogy felismerésünk alapján a 3,17-dion-androsztánszármazékok ezen túlmenő változatosságban is alkalmazhatók a kortikoszteroidok szintézisében.The present invention allows for the synthesis of corticosteroids without the need to protect the 3-oxo group of the starting material, including the androstal-1,4-diene-3,17-dione derivative. Increases the importance of the invention is that the synthesized end products, the therapeutically effective corticosteroids part also due 1,4 -szerkezetű other hand, the including of the invention, the 4 -szerkezetű corticosteroids synthesis can be advantageously used can be prepared according to the invention The 4 -szerkezetű new intermediates of the 1 , 4- structure corticosteroids, e.g. and in the synthesis of prednisolone, intermediates of structure A 1,4 according to the invention; Thus, androstane derivatives, which are inexpensively obtainable or obtainable, can be used as starting materials in a minimal number of steps and with good coverage to provide important pharmaceutical agents. The flow chart B discussed below illustrates that, according to our discovery, 3,17-dione-androstane derivatives may also be used in a variety of corticosteroids synthesis.
Az androsztánszármazék kiindulási anyagok tehát a találmány szerinti eljárásban (I) általános képletü dihalogén-köztitermékekké konvertálhatók, s egy további lépésben a megfelelő monohalogén-köztitermékké, amely köztitermékből további lépésekben szintetizálható a kívánt kortikoszteroid hormon.The androstane derivative starting materials can thus be converted into the dihalo intermediates of formula (I) in the process of the invention and, in a further step, into the corresponding monohalogen intermediate, which intermediate can be further synthesized into the desired corticosteroid hormone.
A találmány szerinti eljárásban kapott (I) általános képletü dihalogén-köztitermékből előállítható monohalogén-köztitermékek szintén új vegyületek, az előbbiekben kifejtett felismerésen alapuló szintézisüket a T/27873 számon közzétett 2331/82 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük részletesebben. A jobb áttekinthetőség kedvéért a találmány szerint előállítható új köztitermékeket és a belőlük közvelenül előállítható új köztitermékeket ezt a kapcsolatot kifejező módon jelöljük. A jelen találmány szerinti eljárással kapott köztitermékeket Y eltérő jelentésétől függően az (I) általános képlet körébe tartozó (la), illetve (Ic) általános képletü dihalogén-szteroídszármazékoknak nevezzük, a 2331/82. sz. magyar szabadalmi bejelentés szerinti eljárással az (la) általános képletű köztitermékből előállítható monohalogén-köztiterméket (Ib) általános képletü, az (Ic) általános képletü köztitermékből előállítható monohalogénköztiterméket (Id) általános képletü vegyületekként jelöljük.The monohalo intermediates obtained from the dihalo intermediate of formula (I) obtained in the process of the present invention are also novel compounds, and their synthesis based on the foregoing discovery is described in more detail in Hungarian Patent Application Serial No. 2331/82. For the sake of greater clarity, the novel intermediates which may be prepared according to the invention, and the novel intermediates that may be directly derived therefrom, are expressly designated as such. Depending on the different meanings of Y, the intermediates obtained by the process of the present invention are referred to as the dihalone steroid derivatives of formula (Ia) and (Ic), respectively. s. According to the process of the Hungarian patent application, the monohalogen intermediate of formula (Ia) may be referred to as the compound of formula (Ib) and the monohalogen intermediate of formula (Ic) as compounds of formula (Id).
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletü új 21,21-dihalogén-17«-alkanoiloxi-szteroidszármazékok előállítására, amely új vegyületek közé tartozik egyebek között a 21,21-didjód-17ahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetát, aThe present invention therefore relates to a process for the preparation of new 21,21-dihalo-17? -Alkanoyloxy steroid derivatives of the formula (I) which include, inter alia, 21,21-iodo-17-hydroxy-pregna-1,4-diene-3 , 20-dione-17-acetate, a
21,21 -dibróm-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion17-acetát stb.21,21-dibromo-17α-hydroxypregn-4-ene-3,20-dione 17-acetate, etc.
A találmány szerinti eljárás különbözőképpen foganatosítható aszerint, hogy a céltermék (I) általános képletében Y jelentése dijód-metilcsoport vagy dibróm-metilcsoport.The process according to the invention may be carried out in different ways, in which Y is a diiodomethyl or dibromomethyl group in the general formula (I).
a) eljárás(a) Procedure
Az (I) általános képlet körébe tartozó (la) általános képletü dijód-szteroidszármazékokat az A folyamatábrán mutatott módon állíthatjuk elő, amelynek különböző képleteiben a szaggatott vonal és A jelentése a már megadott.The diiodo steroid derivatives of formula Ia of formula I can be prepared as shown in Scheme A, wherein the dashed line and A are as defined in the various formulas.
A találmány szerint úgy állítjuk elő az (la) általános képletü célterméket, hogy valamely (II) általános képletü 17P-etinil-17a-alkanoiloxi-szteroidszármazékot egy pozitív jódion felszabadítására képes jódozó reagenssel reagáltatunk.According to the present invention, the target product of formula (Ia) is prepared by reacting a 17? -Ethynyl-17? -Alkanoyloxy steroid derivative of formula (II) with an iodine reagent capable of releasing a positive iodine ion.
A (II) általános képletü kiindulási anyag lehet pl. 17 β-etiní 1-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on-17acetát, 17 β-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-on17-acetát stb., amely kiindulási anyagokból pl. megfelelően 21,21 -díj ód-17a-hidroxi-pregna-1,4dién-3,20-dion-17-acetátot, 21,21 -dijód-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetátot stb. nyerünk annak révén, hogy a kiindulási anyagot egy pozitív jódionforrással reagáltatjuk, amely lehet egy pozi-21The starting material of formula (II) may be e.g. 17 β-ethynyl-17α-hydroxy-androst-1,4-diene-3-one-17-acetate, 17 β-ethynyl-17α-hydroxy-andros-4-ene-3-one17-acetate, etc., which are starting materials e.g. respectively, 21,21 -dodd-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate, 21,21-diiodo-17α-hydroxypregn-4-ene-3,20-dione- 17-acetate etc. obtained by reacting the starting material with a positive source of iodine, which may be a
189 460 tív jódion felszabadítására alkalmas jódozó reagens, pl. N-jód-szukcinimid, N-jód-acetamid stb., vagy a reakcióközegben, már szabadon jelenlévő pozitív jódion, amely úgy keletkezett, hogy a reakcióközegben jódot oxidálunk persawal, pl. perecetsawal, vagy oxidációs potenciállal rendelkező fémionokkal, pl. a réz-acetát fémionjaival.189,460 iodinating reagents for liberating iodine ions, e.g. N-iodosuccinimide, N-iodoacetamide, etc., or the positive iodine ion already present in the reaction medium, formed by oxidation of iodine in the reaction medium with persaw, e.g. peracetic acid or metal ions with oxidation potential, e.g. with metal ions of copper acetate.
A pozitív jódionok felszabadítására alkalmas jódozó reagens tehát egyebek között egy N-jód-imid vagy N-jód-amid lehet, pl. a már. említett N-jódszukcinimid, N-jód-acetamid vagy más hasonló vegyület.Thus, the iodinating reagent for releasing positive iodine ions may be, for example, an N-iodoimide or an N-iodoamide, e.g. the already. said N-iodosuccinimide, N-iodoacetamide or the like.
A kívánt reakcióhoz szükséges jódion felszabadítható magában a reakciórendszerben is, annak révén, hogy különféle oxidáló reagensek valamelyikével elemi jódot reagáltatunk. Az utóbbi esetben az oxidáló reagens egyebek között valamely persav lehet, pl. perecetsav, perbenzoesav stb.; valamely hidroperoxid, pl. hidrogén-peroxid, t-butil-hidrogén-peroxid stb.; oxidációs potenciálú fémionok sói, pl. ezüst-nitrát, réz-nitrát, réz-acetát stb. Leginkább előnyös persavat alkalmazni oxidáló reagensként, mert olcsó, ipari méretekben könnyen beszerezhető és jó a reakcióképessége. A jódozó reagens mennyisége legyen legalább kétszerese, előnyösen 2,05-2,5-szerese az alkalmazott acetilénvegyületével egyenértékű mennyiségnek.The iodine ion required for the desired reaction can also be liberated in the reaction system itself by reacting elemental iodine with one of a variety of oxidizing agents. In the latter case, the oxidizing agent may be, for example, a peracid, e.g. peracetic acid, perbenzoic acid, etc .; a hydroperoxide, e.g. hydrogen peroxide, t-butyl hydrogen peroxide, etc .; salts of metal ions with oxidation potential, e.g. silver nitrate, copper nitrate, copper acetate, etc. It is most preferred to use peracid as an oxidizing reagent because it is cheap, readily available on an industrial scale and has good reactivity. The amount of iodinating reagent should be at least twice, preferably 2.05 to 2.5 times, the equivalent of the acetylene compound used.
A reakcióelegyhez bármely az ipari gyakorlatban ilyen célra szokásos oldószert alkalmazhatunk, de nem kedvező a metil-ketonok, pl. aceton, metil-etilketon stb. alkalmazása, amelyek szintén reakcióra léphetnek a jódozó reagensekkel. Előnyösen alkalmazható oldószerként valamely alifás sav, pl. ecetsav, propionsav és hasonlók.The reaction mixture may be used in any solvent conventionally used in the industry, but methyl ketones, e.g. acetone, methyl ethyl ketone, etc. which may also react with iodinating reagents. A preferred solvent is an aliphatic acid, e.g. acetic acid, propionic acid and the like.
A reakciófolyamatban általában megengedjük a víz jelenlétét az oldószer(ek) mellett. Ha víz nincs jelen, a reakció lezajlása után adunk vizet a reakcióelegyhez, s így hidrolizáljuk a reakcióterméket: így kaphatjuk a kívánt dijód-ketont. A vizet általában legalább az acetilénvegyülettel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és célszerűen a víz mennyisége az alkalmazott oldószer mennyiségének 5-20%-a.In the reaction process, water is generally allowed to be present along with the solvent (s). If no water is present, water is added to the reaction mixture after completion of the reaction to hydrolyze the reaction product to give the desired diiodetone. The water is generally employed in an amount equimolar to the acetylene compound, and is preferably 5-20% of the amount of solvent used.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használt (II) általános képletű alkanoiloxi-szteroidszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű 17p-etinil17a-hidroxi-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal kívánt esetben jelenlévő kettős kötést jelent valamely karbonsavanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk.The alkanoyloxy steroid derivatives of formula (II) used as starting materials in the process of the present invention can be prepared by reacting the corresponding 17β-ethynyl-17α-hydroxy steroid derivative of formula (III) - the dashed line with a carboxylic acid anhydride if desired.
Ennek az előállításnak is lehet többféle változata.There are several variants of this production.
Az egyik változat szerint a (III) általános képletűIn one embodiment, it is of formula (III)
1.7 β-etinil-17a-hidroxi-szteroidszármazékot valamely karbonsavanhidriddel, pl. ecetsavanhidriddel úgy reagáltatjuk, hogy oldószerként valamely aromás amint, pl. piridint alkalmazunk. Ebben az esetben a savanhidridet a szteroidszármazékával legalább ekvimoláris, célszerűen annál nagyobb mennyiségben, előnyösen az ekvimoláris mennyiség ötszörösénél nem kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 80 és 150 °C, előnyösen 100 és 135 °C közötti.1.7 a β-ethynyl-17α-hydroxy steroid derivative with a carboxylic anhydride, e.g. acetic anhydride, by reacting an aromatic amine, e.g. pyridine is used. In this case, the acid anhydride is used in an amount at least equimolar to the steroid derivative, preferably in an amount greater than 5 times the equimolar amount. The reaction temperature is 80 to 150 ° C, preferably 100 to 135 ° C.
Egy másik változat szerint a (III) általános képletű szteroidszármazékot a karbonsavanhidriddel úgy reagáltatjuk, hogy oldószerként ecetsavat vagy ahhoz hasonló vegyületet alkalmazunk. Ebben az esetben katalizátorként célszerű savas vegyületet vagy Lewis-savat, pl. p-toluol-szulfonsavat, trifluor-ecetsavat, kénsavat, foszforsavat, cink-kloridot, vas-kloridot stb. alkalmazni. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 °C közötti.Alternatively, the steroid derivative of formula (III) is reacted with the carboxylic anhydride using acetic acid or the like as a solvent. In this case, the catalyst is preferably an acidic compound or a Lewis acid, e.g. p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, zinc chloride, ferric chloride and the like. apply. The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C.
b) eljárás 'θ Az (I) általános képlet körébe tartozó (Ic) általános képletű dijód-szteroidszármazékok - a szaggatott vonal és A jelentése a már megadott - közé tartozik pl. a 21,21-dibróm-l7a-hidroxi-pregn-4én-3,20-dion-17-acetát, a 21,21-dibróm-17a-hidro15 xi-pregn-4-én-3,20-dion-17-propionát, a 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17acetát stb.Process b) 'θ The diiodo steroid derivatives represented by the general formula (I), the dotted line and A being as defined above, include e.g. 21,21-dibromo-17α-hydroxypregn-4-ene-3,20-dione 17-acetate, 21,21-dibromo-17α-hydro 15 xi-pregn-4-ene-3,20-dione- 17-propionate, 21,21-dibromo-17a-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate, and the like.
Az (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű - a 2θ szaggatott vonal és Á jelentése a már megadott 17 β-etinil-17 a-alkanoiloxi-szteroidszármazékot pozitív brómionok felszabadítására képes halogéne/ő reagenssel reagáltatunk.Compounds of formula (Ic) may be prepared by reacting a compound of formula (II) - the 2 θ dashed line and Aa - with the previously described 17 β-ethynyl-17α-alkanoyloxy steroid compound capable of releasing positive bromine ions. .
Ennek során halogénezö reagensként alkalmaz25 hatók az N-bróm-imidek és N-bróm-amidok, pl. az N-bróm-szukcinimid, N-dibróm-dimetil-hidantoin, N-dibróm-benzol-szulfonamid, N-bróm-acetamid stb. A halogénezö reagens moláris mennyisége legyen a 17 β-etinil- 17a-aciloxi-szteroidszármazé30 kának legalább kétszerese, előnyösen 2,1-3-szoro. sa. A reakcióközegben oldószerként általában valamely oldószerelegyet alkalmazunk, amelyet víz és alifás karbonsav(ak), pl. ecetsav, propionsav, vajsav stb. alkot(nak). A reakcióhőmérséklet - 5 és 60 35 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti. A keletkező hidrogén-bromid semlegesítésére a reakcióközeghez valamely karbonsav alkálifémsója, pl. nátriumacetát, kálium-propionát stb. adható.In doing so, the halogenating reagent can be applied to the 25 N-bromo and N-bromo imides, amides, eg. N-bromosuccinimide, N-dibromo-dimethylhydantoin, N-dibromobenzenesulfonamide, N-bromoacetamide and the like. The molar amount of the halogenating reagent should be at least twice that of the 17? -Ethynyl-17? -Acyloxy steroid derivative, preferably 2.1 to 3 times. sa. The solvent used in the reaction medium is usually a mixture of solvents which is water and aliphatic carboxylic acid (s), e.g. acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc. form (s). The reaction temperature is -5 to 60 ° C, preferably 0 to 30 ° C. To neutralize the resulting hydrobromic acid, the reaction medium has an alkali metal salt of a carboxylic acid, e.g. sodium acetate, potassium propionate, etc. It can be given.
A fenti a) eljárással, illetve b) eljárással előállít40 ható (I) általános képletű dihalogén-alkanoil-oxiszteroid-származékok azután a B folyamatábrán szemléltetett módon konvertálhatók a gyógyászatilag hatásos kortikoszteroidokká, pl. prednizolonná, hidrokortizonná. Az átalakítás soronkövetkező 45 lépése a megfelelő (I) általános képletű vegyületek redukálása a 21-helyzetben, így a megfelelő 21-monohalogén-17a-alkanoil-oxi-szteroid-származékot állítjuk elő. Ezt az eljárást, amely a többlépéses szintézis soronkövetkező lépése, a már említett 50 2331/82 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben írjuk le részletesen. A 2331/82. sz. magyar szabadalmi bejelentés szerinti a) eljárásban a megfelelő (la) általános képletű dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal és A jelentése 55 a már megadott - hidrogéntartalmú szerves oldószerrel kontaktáljuk, vagy valamely ditionit-vegyülel alkalmazásával redukáljuk; a b) eljárásban a megfelelő (Ic) általános képletű dibróm-alkanoiloxi-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal és gQ A jelentése a már megadott - egy foszfit-vegyülettel reagáltatjuk.The dihaloalkanoyloxysteroid derivatives of formula (I) obtained by Method a) or Process b) above can then be converted into pharmaceutically active corticosteroids, e.g. prednisolone, hydrocortisone. The next 45 steps of the conversion are the reduction of the corresponding compounds of formula (I) at the 21-position to give the corresponding 21-monohalo-17α-alkanoyloxy steroid. This procedure, which is the next step in the multi-step synthesis, is described in detail in the aforementioned Hungarian Patent Application No. 50 2331/82. No. 2331/82. s. In process (a) of the Hungarian patent application, the corresponding diiodoalkanoyloxy steroid derivative of formula (Ia) is contacted with a hydrogen-containing organic solvent or reduced with a dithionite compound; in process b), the corresponding dibromoalkanoyloxy steroid derivative of formula Ic is reacted with a phosphite compound, the dashed line and gQ A being as defined above.
Már említettük, hogy az így kapott köztitermékek előállítása nem tartozik a jelen találmány tárgyi körébe, de a szintézis jobb követhetősége céljábol jelölésükben is kifejezzük, hogy ezek az (I)It has already been mentioned that the preparation of the intermediates thus obtained is not within the scope of the present invention, but for the sake of better traceability of the synthesis, it is also stated in their nom
-3, 18.9 460 általános képletű vegyületek további konvertálásával kapott származékok. Az (Ib), illetve (Id) általános képletű köztitermékek az alábbiakban ismertetendő további szintézisek kiindulási anyagai:And derivatives derived from further conversions of compounds of Formula -3, 18.9,460. The intermediates of formula (Ib) or (Id) are the starting materials for the additional syntheses described below:
1. (IV) általános képletű szteroidszármazékok a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, míg A, illetve A’ jelentése alkanoiloxicsoport - állíthatók elő az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszármazék kiindulási anyagból.Claims 1. A steroid derivative of formula (IV) represents the optional double bond, while A and A 'represent an alkanoyloxy group, respectively, and may be prepared from an alkanoyloxy steroid derivative of formula (Ib) or (Id).
a) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely kisszénláncú alifás sav kvaterner ammóniumsójával reagáltatjuk.a) The alkanoyloxy steroid derivative of formula Ib or Id is reacted with a quaternary ammonium salt of a lower aliphatic acid.
Erre a célra legfeljebb 10 szénatomos alifás savak kvaterner ammóniumsói alkalmazhatók, pl. tetrametil-ammónium-acetát, tetrametil-ammónium-propionát, tetraetil-ammónium-acetát trimetil-benzilammónium-acetát trimetil-benzil-ammónium-acetát stb. Az (Ib), illetve (Id) általános képletű szteroidszármazék mennyiségéhez képest a kvarterner ammóniumsót legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen annak mennyisége az ekvimoláris mennyiség 1,05-1,6-szorosa. Általában oldószerben reagáltatjuk az (Ib), illetve (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidot a kvaterner ammóniumsóval. Előnyösen aprotikus oldószert használunk, pl. DMF, N-metil-pirrolidon, dimetil-acetamid stb.Quaternary ammonium salts of aliphatic acids having up to 10 carbon atoms, e.g. tetramethylammonium acetate, tetramethylammonium propionate, tetraethylammonium acetate trimethylbenzylammonium acetate trimethylbenzylammonium acetate and the like. The quaternary ammonium salt is used in an amount of at least equimolar relative to the amount of the steroid derivative of the formulas Ib or Id, preferably 1.05 to 1.6 times the equimolar amount. Generally, the alkanoyloxy steroid of formula (Ib) and (Id) is reacted in a solvent with the quaternary ammonium salt. An aprotic solvent is preferably used, e.g. DMF, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide and the like.
A reakcióhőmérséklet - 10 és 80 °C, előnyösen 0 és 40 °C közötti. Ennél nagyobb hőmérséklet kedvezőtlen, mert nagyobb mennyiségben keletkezik olyan olefines melléktermék, amelynél már nincs 17-helyzetű acil-oxicsoport.The reaction temperature is -10 to 80 ° C, preferably 0 to 40 ° C. Higher temperatures are disadvantageous because larger amounts of olefinic by-products are formed which no longer have the acyloxy group at the 17-position.
b) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely alifás sav alkálifémsójával reagáltatjuk poláros, aprotikus sav(ak) és/vagy polietilén-glikol(ok) jelenlétében.b) The alkanoyloxy steroid derivative of formula Ib or Id is reacted with an alkali metal salt of an aliphatic acid in the presence of polar aprotic acid (s) and / or polyethylene glycol (s).
Ebben az eljárásban az egyik oldószer valamely poláros, aprotikus oldószer, pl. dimetilszulfoxid (DMSO), DMF, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon stb. Ha ilyen oldószert alkalmazunk, a halogénatom helyébe acil-oxicsoport szubsztituálódik. A reakcióhőmérséklet legfeljebb 100 °C, előnyösen 40 és 80 °C közötti. Ennél nagyobb hőmérséklet kedvezőtlen, mert melléktermékként olyan szteroidszármazék keletkezik, amelynek a 16-helyzetben is van kettős kötése, viszont nincs a 17-heIyzetben acil-oxi-szubsztituense, pl. a 21-acetoxi-pregna4,16-dién-3,20-dion, 21 -acetoxi-pregna-1,4,16trién-3,20-dion stb. Túl hosszú reakcióidő sem kedvező, mert ez is ahhoz vezethet, hogy az előállítani kívánt (IV) általános képletű 17-aciloxi-21-aciloxiszteroidszármazékok a már említett melléktermékké alakulnak. Általában megállítjuk a reakciót, ha a kiindulási anyag átalakulása 80 és 97%, előnyösen 85 és 95% közötti mértéket már elért. Különösen kedvezőnek bizonyult az N-metil-pirrolidon vagy dimetil-acetamid oldószerkénti alkalmazása, mert kiemelkedő a kitermelés és csökken a melléktermék képződésének mértéke.In this process, one of the solvents is a polar aprotic solvent, e.g. dimethylsulfoxide (DMSO), DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like. When such a solvent is used, the halogen is replaced by an acyloxy group. The reaction temperature is up to 100 ° C, preferably 40 to 80 ° C. Higher temperatures are disadvantageous because a by-product is formed of a steroid derivative which also has a double bond at the 16-position but does not have an acyloxy substituent at position 17, e.g. 21-acetoxy-pregna-4,16-diene-3,20-dione, 21-acetoxy-pregna-1,4,16-triene-3,20-dione and the like. Too long a reaction time is not favorable, as this may also lead to the desired 17-acyloxy-21-acyloxy steroid derivatives of the general formula (IV) being converted into the by-products mentioned above. Generally, the reaction is stopped when the conversion of the starting material has reached 80 to 97%, preferably 85 to 95%. The use of N-methylpyrrolidone or dimethylacetamide as a solvent has been found to be particularly advantageous because of the outstanding yield and reduction of by-product formation.
Ugyancsak alkalmazható az eljárásban oldószerként valamely polietilén-glikol, amelynek mólsúlya 200 és 1500, előnyösen 300 és 600 közötti, pl. polietilén-glikol, polietilén-glikol-monometiléter, polietilén-glikol-dimetiléter stb. Ha szilárd halmazállapotú ilyen polietilén-gli költ alkalmazunk, azt alkal4 más oldószerrel keverjük össze, amely lehet pl. Nmetil-pirrolidon, dimetil-acetamid, DMF stb. Ezekben a polietilén-glikolokban a szteroidszármazékok ugyan nem oldódnak, mégis alkalmazhatjuk ezeket, ha összekeverjük a szteroidszármazékok szempontjából alkalmas oldószerrel. A reakcióhőmérséklet általában 10 és 80 °C, előnyösen 20 és 50 °C közötti.Also suitable as the solvent for the process is a polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 1500, preferably 300 to 600, e.g. polyethylene glycol, polyethylene glycol monomethyl ether, polyethylene glycol dimethyl ether and the like. When such a solid polyethylene glycol is used, it is mixed with a suitable solvent, e.g. N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, DMF and the like. Although the steroid derivatives are insoluble in these polyethylene glycols, they can be used if mixed with a suitable solvent for steroid derivatives. The reaction temperature is generally 10 to 80 ° C, preferably 20 to 50 ° C.
Alifás sav alkálifémsójaként az eljárásban a legfeljebb 10 szénatomos savak alkálifémsóit alkalmazhatjuk, pl. nátrium-formiátot, kálium-formiátot, nátrium-acetátot, kálium-acetátot, káliumpropionátot stb., amelyek közül legelőnyösebb a kálium-acetát alkalmazása.As the alkali metal salt of an aliphatic acid, alkali metal salts of up to 10 carbon atoms, e.g. sodium formate, potassium formate, sodium acetate, potassium acetate, potassium propionate, etc., with potassium acetate being most preferred.
c) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely koronaéter jelenlétében reagáltatjuk valamely kisszénláncú alifás sav alkálifémsójával, ahol az alkálifémsók a b) alatt megadottak lehetnek.c) The alkanoyloxy steroid derivative of the formula (Ib) or (Id) is reacted with an alkali metal salt of a lower aliphatic acid in the presence of a crown ether, where the alkali metal salts may be as defined in (b).
A koronaéterek lehetnek makrogyűrűs vegyületek, pl. 18-korona-6, dibenzo-18-korona-6, diciklohexil-18-korona-6, ciklohexil-12-korona-4, dibenzo-14-korona-4, tetrabenzo-24-korona-8 stb. A megfelelő koronaétert attól függően választjuk meg, milyen alkálifémsót alkalmazunk: 18-korona6 vegyületek pl. előnyösek, ha káliumsókat alkalmazunk, pl. a kálium-acetát, kálium-propionát stb. esetében; ciklohexil-15-korona-5 vagy dibenzó-18korona-6-vegyületek pedig nátriumsók, pl. nátrium-acetát, nátrium-propionát stb. alkalmazása esetén előnyösek. A legkedvezőbb kombináció kálium-acetát és 18-korona-6 alkalmazása. A koronaéterek mennyisége legyen az alkalmazott szteroidszármazék mennyiségével legalább ekvimoláris, de célszerűen annál több, előnyösen annak 1,2-2,0szerese.Crown ethers may be macrocyclic compounds, e.g. 18-crown-6, dibenzo-18-crown-6, dicyclohexyl-18-crown-6, cyclohexyl-12-crown-4, dibenzo-14-crown-4, tetrabenzo-24-crown-8, and so on. The appropriate crown ether is selected depending on the alkali metal salt used: 18-crown6, e.g. it is preferred to use potassium salts, e.g. potassium acetate, potassium propionate, etc. in the case; and cyclohexyl-15-crown-5 or dibenzo-18-crown-6 compounds are sodium salts, e.g. sodium acetate, sodium propionate, etc. when used. The most preferred combination is potassium acetate and 18-crown-6. The amount of crown ethers should be at least equimolar to the amount of steroid derivative used, but preferably more than 1.2-2.0 times more.
Általában oldószert alkalmazunk a reakcióhoz. Különböző aprotikus oldószereket alkalmazhatunk, előnyösen erősen poláros, aprotikus oldószereket, pl. DMF, N-metil-pirrolidon, dimetil-acetamid stb.Generally, a solvent is used for the reaction. A variety of aprotic solvents may be used, preferably highly polar aprotic solvents, e.g. DMF, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide and the like.
A reakcióhőmérséklet általában 0 és 80 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti. Ha a hőmérséklet ennél nagyobb, olyan olefines melléktermékek képződnek, amelyeknek nincs a 17-helyzetben acil-oxiszubsztituensük.The reaction temperature is generally 0 to 80 ° C, preferably 10 to 40 ° C. If the temperature is higher, olefinic by-products are formed which do not have an acyloxy substituent at the 17-position.
2. Gyógyszerként széleskörűen alkalmazott gesztagén hormon, 17a-hidroxi-progeszteron állítható elő valamely (la) vagy (1b) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszármazék kiindulási anyagból.2. The widely used gestagenic hormone, 17? -Hydroxy progesterone, can be prepared from a starting material of an alkanoyloxy steroid of formula (Ia) or (1b).
Ha valamely (la) vagy (Ib) általános képletű jód-17a-alkanoiloxi-szteroidszármazékot valamely metil-ketonnal kontaktálunk, akkor (V) általános képletű - e képletben a szaggatott vonalak és A jelentése a már megadott - progeszteron-típusú vegyületet kaphatunk.When a iodo-17α-alkanoyloxy steroid derivative of the formula (Ia) or (Ib) is contacted with a methyl ketone, a progesterone-type compound of the formula (V), wherein dashed lines and A are as defined above, can be obtained.
Az ilyen célra használható metil-ketonok közé sorolható az aceton, metil-etil-keton, aceto-fenon stb.; közülük legelőnyösebb az aceton alkalmazása. Az ilyen metil-ketonokat az oldószerkénti alkalmazáshoz szokásosan elegendő mennyiségben alkalmazzuk és előnyösen oldószerként is alkalmazzuk.Useful methyl ketones for this purpose include acetone, methyl ethyl ketone, acetophenone, etc .; the most preferred of these being acetone. Such methyl ketones are usually used in amounts sufficient for use as a solvent, and are preferably used as a solvent.
Ennek az eljárásnak a foganatosításához az (la) vagy (Ib) általános képletű jód-alkanoiloxi-sztero-41 , 189 460 idszármazékot pl. feloldjuk az alkalmasan választott metil-ketonban, pl. acetonban, majd meghatározott ideig rázzuk. Ha a kiindulási anyag (la) általános képletű dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazék, pl. 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregn-4-én3,20-dion-17-acetát, először abból a megfelelő monojód-alkanoiloxi-szteroidszármazék, pl. 21-jód17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát képződik, majd további rázás közben képződik abból a 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-17-acetát.To carry out this procedure, the iodoalkanoyloxy steroid of formula (Ia) or (Ib), 41,189,460, e.g. dissolved in a suitably selected methyl ketone, e.g. acetone and shake for a fixed period. If the starting material is a diiodoalkanoyloxy steroid derivative of formula (Ia), e.g. 21,21-diiodo-17α-hydroxypregn-4-ene-3,20-dione 17-acetate, first of which is the corresponding monoiodoalkanoyloxy steroid derivative, e.g. 21-iodo-17? -Hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione-17-acetate is formed, followed by further shaking to form 17? -Hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione-17-acetate.
Ebben a folyamatban savas vegyületek egyidejű jelenléte gyorsíthatja a reakciót, egyidejűleg növelve a progeszteronkitermelést is.In this process, the concomitant presence of acidic compounds can accelerate the reaction while increasing progesterone production.
Ilyen savas vegyületekként alkalmazható szervetlen savak, pl. a hidrogén-klorid, hidrogénbromid, perklórsav stb.; szerves savak, pl. metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-ecetsav, trifluor-metánszulfonsav stb. Ezeket a savas vegyületeket gyengén bázikus vegyületekkel, pl. piridinnel alkotott sóik alakjában is alkalmazhatjuk. A savas vegyületet, illetve annak sóját a jód-szteroidszármazék kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Általában a reakcióhőmérséklet 0 és 100 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti.Such acidic compounds include inorganic acids, e.g. hydrogen chloride, hydrobromic acid, perchloric acid, etc .; organic acids, e.g. methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like. These acidic compounds are weakly basic compounds, e.g. or in the form of their pyridine salts. The acidic compound or a salt thereof is used in an equimolar amount with the iodine steroid derivative. In general, the reaction temperature is from 0 to 100 ° C, preferably from 10 to 40 ° C.
A találmányt részletesebben példák leírásával ismertetjük. Az 1. és a 2. példa a (II) általános képletű kiindulási anyag, a 3, 10, 11 és 12. példák az (I) képletű céltermékek előállítását szemléltetik, a többi példa pedig a céltermékek további konvertálását gyógyászatilag hatásos megfelelő kortikoszteroid-hormonok szintetizálása céljából.The invention will be described in more detail by way of examples. Examples 1 and 2 illustrate the preparation of the target compound of formula (I), Examples 3, 10, 11 and 12, while the other examples illustrate the further conversion of the target product to the corresponding pharmaceutically active corticosteroid hormones. for synthesis.
1. példaExample 1
17β-βΙϊηϊ1-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on előállítása (A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-173-nitrooxi-androszta-1,4-dién-3-on előállításaPreparation of 17β-βΙϊηϊ1-17α-hydroxyandrost-1,4-dien-3-one (A) Preparation of the starting material, 17α-ethynyl-17β-nitrooxyandrost-1,4-diene-3-one
8,0 g 17a-etinil-17p-hidroxi-androszta-l,4-dién3-on-hoz 64 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet -20 °C-ra hűtjük, ezután 6,4 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk hozzá és a kapott elegyet — 20 ’C hőmérsékleten 1 órán át rázzuk. A reakcióterméket 500 g jeges vízbe öntjük, majd rázzuk. A kapott kristályokat leszűrjük, majd etilacetát-ban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossul, szárítjuk és cseppfolyósítjuk, így 8,97 gTo 8.0 g of 17a-ethynyl-17? -Hydroxyandrostta-1,4-dien-3-one is added 64 ml of acetic anhydride, then the mixture is cooled to -20 ° C, then 6.4 ml of fuming nitric acid is added dropwise and the resulting mixture was shaken at -20 ° C for 1 hour. The reaction product is poured into 500 g of ice water and shaken. The resulting crystals were filtered off and dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water, dried and liquefied to give 8.97 g
17a-etinil-17jí-nitrooxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használhatjuk a soronkövetkező hidrolizáló lépés kiindulási anyagaként.17a-Ethynyl-17'-nitrooxy-androsta-1,4-dien-3-one is obtained. This product can be used without further purification as starting material for the next hydrolysis step.
(B) Hidrolízis . 25,0 g 17a-etinil-17P-nitrooxi-androszta-l,4dién-3-on-hoz 170 ml THF-t, 30 ml vizet és 2,0 g réz(I)-kloridot adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában, 65 °C hőmérékleten 1,5 órán át rázzuk.(B) Hydrolysis. To 25.0 g of 17α-ethynyl-17β-nitrooxyandrosta-1,4-dien-3-one is added 170 ml of THF, 30 ml of water and 2.0 g of copper (I) chloride, and the mixture is stirred under nitrogen, Shake at 65 ° C for 1.5 hours.
A reakció lezajlása után a reakcióelegyhez 200 ml benzolt és 200 ml telített sósvizes oldatot adunk, s extraháljuk a reakcióterméket. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk telített sósvizes oldattal és vízmentes nátrium-szulfát hozzáadásával szárítjuk.After completion of the reaction, benzene (200 mL) and saturated brine (200 mL) were added to the reaction mixture and the reaction product was extracted. The organic layer was separated, washed twice with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott kristályokhoz 250 ml diklór-metánt és 250 ml n-hexánt adunk; az átkristályosítás révén 12,69 g 17β-εΙϊηϊ117a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk.The solvent was distilled off and 250 ml of dichloromethane and 250 ml of n-hexane were added to the resulting crystals; recrystallization yields 12.69 g of 17β-εΙϊηϊ117α-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one.
Az így kapott kristályokat újra átkristályositjuk előbb benzol és THF elegyéből, majd etil-acetátból, így tiszta 17p-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4dién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 228-219 C.The crystals thus obtained were recrystallized first from a mixture of benzene and THF and then from ethyl acetate to give pure 17? -Ethynyl-17? -Hydroxyandrostal-1,4-dien-3-one, m.p. 228-219 ° C.
Fajlagos forgatóképesség ;[α]^ = +90,9° 1,02, THF).Specific rotation [α] 20 D = + 90.9 ° 1.02, THF).
Tömegspektrum; 310 (M+) NMR-spektrum [(CD3/2SO]:MS; 310 (M +) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum [(CD 3/2 SO]:
H a 18-metilcsoportban H a 19-metilcsoportban H az etinilcsoportban (C:H in the 18-methyl group H in the 19-methyl group H in the ethynyl group (C:
δθ,91 ppm (3H, s) δ 1,21 ppm (3H, s) δ2,43 ppm (1H, s).δθ, 91 ppm (3H, s) δ 1.21 ppm (3H, s) δ2.43 ppm (1H, s).
2. példa β-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on17-acetát előállításaExample 2 Preparation of β-ethynyl-17α-hydroxyandrost-1,4-diene-3-one17-acetate
12,0 g 17 β-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4dién-3-on -hoz 50 ml pridint és 50 ml ecetsavanhidridet adunk, hőmérsékleten forraljuk a reakcióelegyet 5 30 órán át. A reakcióterméket jeges vízbe öntjük, az elkülönített kátrányszerű anyagot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist előbb 5%-os vizes sósavoldattal, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát.oldattal mossuk. Az elkülönített szerves 30 fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlatot 250 g alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluensként 500 ml oldatot alkalmazva, amely benzol és etilacetát 9 : 1 arányú elegye, így 12,3 g kristályos 35 tennéket kapunk, amelyet átkristályosítunk előbb oktán és THF 20 : 1 arányú elegyéből, majd heptán és etanol 5 : 1 arányú elegyéből, végül oktán és THF 30 : 7 arányú elegyéből. 8,1 g tiszta Πβ-βίϊηίΙ17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on-17-acetátot 40 kapunk, amelynek olvadáspontja 171,8-172,6 °C (hőmérsékletnövelés sebessége: 1 °C/perc).To 12.0 g of 17? -Ethynyl-17? -Hydroxyandrostta-1,4-dien-3-one was added 50 ml of addine and 50 ml of acetic anhydride, and the reaction mixture was heated at reflux for 5 hours. The reaction product is poured into ice water, and the tar product is extracted with dichloromethane. The organic layer was washed first with 5% aqueous hydrochloric acid and then with 5% aqueous sodium bicarbonate. The organic 30 phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The distillate is chromatographed on a column containing 250 g of alumina using 500 ml of solution as eluent containing 9 benzene and ethyl acetate: 1 mixture to give 12.3 g of crystals 35 would wedge is obtained which is recrystallized first octane THF, 20: 1 mixture, then heptane: ethanol (5: 1) and finally octane: THF (30: 7). 8.1 g of pure ß-β-β-hydroxyandrost-1,4-diene-3-one-17-acetate 40 are obtained, m.p. 171.8-172.6 ° C (increase in temperature: 1 ° C / min). .
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
1,00 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,56 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 6,15 (q, 1H); 6,98 (d, 1H).1.00 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.56 (s, 1H); 6.04 (s, 1H); 6.15 (q, 1H); 6.98 (d, 1H).
3. példaExample 3
5Q 162 ml ecetsav és 18 ml víz elegyéhez adunk 4,08 g elemi jódot és 5,71 g ^-etinil-17a-hidroxiandroszta-l,4-dién-3-on-l7-acetátot, s az elegyet szobahőmérsékleten rázzuk. Ezután rázás közben hozzácsepegtetünk egy elegyet, amely 2,6 ml 40%55 os perecetsavas oldatot, 45 ml ecetsavat és 5 ml vizet tartalmaz, majd a rázást további 2,5 órán át folytatjuk.To a mixture of acetic acid (5 x 162 ml) and water (18 ml) was added 4.08 g of elemental iodine and 5.71 g of N-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-1,4-diene-3-one-17-acetate and the mixture was shaken at room temperature. A mixture of 2.6 ml of 40% peracetic acid solution in water (55 ml), acetic acid (45 ml) and water (5 ml) was added dropwise with shaking and the shaking was continued for a further 2.5 hours.
1500 ml víz hozzáadásakor kristályos csapadékot kapunk, a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk θθ és szárítjuk, így 9,61 g (1) képletű 21,21-dijód-17ahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk.Addition of 1500 ml of water gives a crystalline precipitate, which is filtered, washed with water θθ and dried to give 9.61 g of 21,21-diiodo-17ahydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17 (1). -acetate.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
0,89 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 5,52 (s, „ 1H); 6,11 (s, 1H); 6,31 (q, 1H); 7,10 (d, 1H).0.89 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 5.52 (s, 1H); 6.11 (s, 1H); 6.31 (q, 1H); 7.10 (d, 1H).
189 460189,460
4. példaExample 4
1,04 g 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién3,20-dion-17-acetáthoz 25 ml acetont, 4,1 ml trietilamint és 2,6 ml ecetsavat adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (25 °C) 2 órán át rázzuk.To 1.04 g of 21,21-diiodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate is added 25 ml of acetone, 4.1 ml of triethylamine and 2.6 ml of acetic acid, and the resulting reaction mixture is added. shake at room temperature (25 ° C) for 2 hours.
A reakcióterméket metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist kielégítő mértékben mossuk vízzel. A metilén-kloridot ledesztilláljuk, így 0,818 g amorf kristályos termékeket kapunk.The reaction product is extracted with methylene chloride and the organic phase is washed with water. The methylene chloride was distilled off to give 0.818 g of amorphous crystalline product.
Folyadékkromatográfiás elemzéssel megállapítjuk, hogy a kristályos termék 95,3%-os tisztasággal 21 -jód-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17acetát (kitermelés: 94%).Analysis by liquid chromatography showed the crystalline product to be 21-iodo-17? -Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate (95%) in 95.3% purity.
Az amorf kristályokat aceton-heptán-elegyből átkristályosítva tiszta 21-jód-17a-hidroxi-pregna1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk.The amorphous crystals were recrystallized from acetone-heptane to give pure 21-iodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
0,79 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,93 (d, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,25 (q, 1H); 7,09 (d, 1H).0.79 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 3.93 (d, 2H); 6.12 (s, 1H); 6.25 (q, 1H); 7.09 (d, 1H).
5. példaExample 5
0,1 g 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién3,20-dion-17-acetáthoz 1,5 ml acetont adunk, majd az elegyet 28 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. A kapott reakcióterméket metilén-kloriddal extraháljuk és folyadékkromatográfiásán elemezzük. Megállapítható, hogy 83,5%-os kitermeléssel 21jód-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-l 7acetátot kapunk, s 11,4%-nyi 17a-hidroxi-pregnal,4-dién-3,20-dion-17-acetát a melléktermék.To 0.1 g of 21,21-diiodo-17? -Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate is added 1.5 ml of acetone and the mixture is shaken for 4 hours at 28 ° C. The resulting reaction product was extracted with methylene chloride and analyzed by liquid chromatography. It is found that 83.5% yield of 21-iodo-17? -Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate, and 11.4% of 17? -Hydroxy-pregna, 4-diene. -3,20-dione-17-acetate is a by-product.
6. példaExample 6
Az 5. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként aceton helyett 4,0 ml trietilamint használunk; a kapott termék 21-jód-17ahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát, a kitermelés 40,7%.Example 5 was repeated except that 4.0 mL of triethylamine was used as solvent instead of acetone; 21-iodo-17-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate (yield: 40.7%).
7. példaExample 7
Az 5. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy aceton helyett 4,0 ml THF-t használunk oldószerként. A kapott termék 21-jód-17a-hidroxipregna-I,4-dién-3,20-dion-l 7-acetát, a kitermelés 33,5%.Example 5 was repeated except that 4.0 mL of THF was used as solvent instead of acetone. The product was 21.5-iodo-17α-hydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate (33.5%).
8. példaExample 8
1,00 g 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién3,20-dion-17-acetáthoz 15 ml acetont és 70 mg nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet 28 °C hőmérsékleten 10 percen át rázzuk. A 4. példa szerinti további kezelés után a 4. példa szerint elvégzett elemzés azt mutatja, hogy 87,8%-os kitermeléssel kapjuk a 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20dion-17-acetátot és a 12,2%-nyi a melléktermék, a 17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetát.To 1.00 g of 21,21-diiodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-acetate is added 15 ml of acetone and 70 mg of sodium hydroxide and the mixture is heated at 28 ° C for 10 minutes. shake. After further treatment according to Example 4, analysis according to Example 4 shows 87.8% yield of 21-iodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-. acetate and 12.2% of the by-product, 17? -hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate.
9. példaExample 9
A 8. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy nátrium-hidroxid helyett 4,2 ml trietil-amint használunk és 30 percen át rázzuk az elegyet; 21jód-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17acetátot kapunk 98,5%-os kitermeléssel.Example 8 except that 4.2 ml of triethylamine was used instead of sodium hydroxide and the mixture was shaken for 30 minutes; 21 iodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate was obtained in 98.5% yield.
10. példaExample 10
2,016 g 17P-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4dién-3-on-17-acetát, 1,49 g elemi jód, 27 mi ecetsav, 3 ml víz és 5 ml benzol elegyéhez 0,93 ml 40%-os perecetsavas oldatot, 19,5 ml ecetsavat és 2,2 ml vizet tartalmazó elegyet adunk, s a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át rázzuk.To a mixture of 2.016 g of 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-1,4-diene-3-one-17-acetate, 1.49 g of elemental iodine, 27 ml of acetic acid, 3 ml of water and 5 ml of benzene are 0.93 ml of 40% A solution of peracetic acid, 19.5 ml of acetic acid and 2.2 ml of water was added and the reaction mixture was shaken at room temperature for 2.5 hours.
A kapott 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregna-l,4dién-3,20-dion-l 7-acetát egyrésze kristályként kicsapódik. Ezután rázás közben hozzácsepegtetünkPart of the resulting 21,21-diiodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate precipitates as crystals. Then drop by drop while shaking
6.1 ml vizes oldatot, amely 4,25 s%-ban nátriumhidrogén-szulfitot tartalmaz. A csepegtetés befejezése után még 3 órán át folytatjuk a rázást.6.1 ml of an aqueous solution containing 4.25% by weight of sodium hydrogen sulphite. Shake for 3 hours after the addition is complete.
A reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklós-metános fázist először hígított nátrium-bikarbonátos vizes oldattal, majd vízzel mossuk, ezután szárítjuk. A diklór-metános oldatot folyadékkromatográfiásán elemezzük és megállapítjuk, hogy 91,5 mól%-nyi 21-jód-17ahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot ésThe reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane phase is washed first with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, then with water, and then dried. The dichloromethane solution was analyzed by liquid chromatography and found to be 91.5 mol% of 21-iodo-17-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate and
2.2 mól%-nyi 17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20dion-17-acetátot kaptunk.2.2 mol% of 17a-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate was obtained.
A kloroformos oldatot bepároljuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így olajos közeget kapunk, amely fokozatosan megszilárdul. Acetonheptán-elegyből átkristályosítva 21-jód-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk.The chloroform solution was evaporated and evaporated to dryness under reduced pressure to give an oily medium which gradually solidified. Recrystallization from acetone-heptane gave 21-iodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
0,79 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,93 (d, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,25 (q, 1H); 7,09 (d, 1H):0.79 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 3.93 (d, 2H); 6.12 (s, 1H); 6.25 (q, 1H); 7.09 (d, 1H):
11. példaExample 11
7,86 g 17P-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4dién-3-on-l 7-acetát, 130 ml ecetsav, 13 ml víz és 7,35 g nátrium-acetát elegyét 0 °C-ra hűtjük. Kisebb adagokban 6,43 g N-bróm-acetamidot adunk hozzá és ennek befejezése után 1 órán át rázzuk a rendszert. A reakcióterméket 3 liter jeges vízbe öntjük, a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 11,58 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregna-l,4dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk.A mixture of 7.86 g of 17? -Ethynyl-17? -Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one-17-acetate, 130 ml of acetic acid, 13 ml of water and 7.35 g of sodium acetate is cooled to 0 ° C. 6.43 g of N-bromoacetamide are added in small portions and the system is shaken for 1 hour. The reaction product was poured into 3 L of ice water, and the resulting crystals were filtered off and dried, yielding 11.58 g of 21,21-dibromo-17a-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
0,98 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 6,01 (s, 1H); 6,04 (s, 1H); 6,20 (q, 1H); 7,02 (d, 1H).0.98 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 6.01 (s, 1H); 6.04 (s, 1H); 6.20 (q, 1H); 7.02 (d, 1H).
Tömegspektrum m/e: 528Mass spectrum m / e: 528
12. példaExample 12
100 ml ecetsav, 10 ml víz és 2 g nátrium-acetát elegyét 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 2,0 gA mixture of 100 ml of acetic acid, 10 ml of water and 2 g of sodium acetate is cooled to 0 ° C and then 2.0 g is added.
17p-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-on-17acetátot.17.beta.-ethynyl-17-hydroxy-androst-4-ene-3-one 17acetátot.
189 460189,460
1,7 g N-bróm-acetamidot adunk hozzá és további 2 órán át rázzuk az elegyet. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízbe.öntjük és a kapott kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk így 2,9 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn-4-3,20-dion-17-acetátot kapunk, amelynek NMR-spektruma (CDC13) δ ppm;1.7 g of N-bromoacetamide are added and the mixture is shaken for a further 2 hours. The reaction mixture was then poured into 500 ml of ice water and the resulting crystals were filtered off and dried, yielding 2.9 g of 21,21-dibromo-17α-hydroxypregn-4-3,20-dione-17-acetate, NMR. spectra (CDCl 3 ) δ ppm;
0,88 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 5,68 (s, 1H).0.88 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 5.68 (s, 1H).
0,22 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn-4-én3,20-dion-17-acetáthoz 5,0 ml ecetsavat, 0,5 ml vizet, 0,1 g nátrium-acetátot és 0,1 g cinkport adunk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten rázzuk 15 percen át. A cinkport leszűrjük és a szürletet vízbe öntjük, így 0,114 g kristályos anyagot kapunk. Etanolból átkristályosítva 0,063 g fehér kristályt kapunk, amelynek IR- és NMR-spektruma megegyezett az ellenőrzésképpen egybevetett 17a-hidroxiprogeszteron-17-acetátéval.To 0.22 g of 21,21-dibromo-17? -Hydroxypregn-4-ene-3,20-dione-17-acetate were added 5.0 ml of acetic acid, 0.5 ml of water, 0.1 g of sodium acetate and g of zinc powder were added and the mixture was shaken at 80 ° C for 15 minutes. The zinc powder is filtered off and the filtrate is poured into water to give 0.114 g of crystalline material. Recrystallization from ethanol gave 0.063 g of a white crystal having the same IR and NMR spectra as the control 17a-hydroxyprogesterone-17-acetate.
13. példaExample 13
1,34 g 21,21 -dibróm-17a-hidroxi-pregna-1,4dién-3,20-dion-17-acetáthoz 25 ml nitro-metánt és 2,0 ml trimetil-foszfitot adunk, majd az elegyet szobahőmérékleten 50 percen át rázzuk. A reakcióoldatot éterrel hígítjuk, majd vízzel mossuk, amíg a vizes fázist semlegesítettük.To 1.34 g of 21,21-dibromo-17? -Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-acetate is added 25 ml of nitromethane and 2.0 ml of trimethyl phosphite, and the mixture is stirred at room temperature for 50 minutes. shake. The reaction solution was diluted with ether and washed with water until the aqueous phase was neutralized.
Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, így 1,117 g kristályos terméket kapunk. Oktán és THF elegyéből átkristályosítva 0,827 g 21-bróm17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk.The ether layer was dried and evaporated and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 1.117 g of crystalline product. Recrystallization from a mixture of octane and THF gives 0.827 g of 21-bromo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
0,8 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,87 (s, 1H); 3,89 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,05 (d, 1H).0.8 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 3.87 (s, 1H); 3.89 (s, 1H); 6.07 (s, 1H); 6.22 (d, 1H); 7.05 (d, 1H).
Tömegspektrum m/e: 448,45 Elemzési eredmény: C H számított (%): 61,47 6,50Mass Spectrum m / e: 448.45 Analysis Found: C, H (%): 61.47 6.50
O Br 14,25 17,18 14,03 17,18O Br 14.25 17.18 14.03 17.18
61,59 6,61 talált (%):61.59 6.61 Found (%):
14. példaExample 14
2,03 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregna-1,4dién-3,20-dion-17-acetáthoz 20 ml metanolt és 2,2 ml trimetil-foszfitot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 80 percen át rázzuk.To 2.03 g of 21,21-dibromo-17? -Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-acetate is added 20 ml of methanol and 2.2 ml of trimethyl phosphite and the mixture is shaken for 80 minutes at room temperature.
A reakcióoldathoz 200 ml vizet adunk és a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,69 g 21 -bróm-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion17-acetátot kapunk.Water (200 mL) was added to the reaction solution and the resulting crystals were filtered and dried to give 1.69 g of 21-bromo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-acetate.
75. példaExample 75
2,0 g 21,21-dibróm-17a-hidroxi-pregn-4-én3,20-dion-17-acetáthoz 20 ml ecetsavat és 2,2 ml trimetil-foszfitot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 70 percen át rázzuk.To 2.0 g of 21,21-dibromo-17? -Hydroxypregn-4-ene, 3,20-dione 17-acetate is added 20 ml of acetic acid and 2.2 ml of trimethyl phosphite and the mixture is shaken at room temperature for 70 minutes.
A reakcióoldathoz 200 ml vizet adunk, a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,63 g 21bróm-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-acetátot kapunk, amelynek NMR-spektruma (CDC13) δ ppm:With 200 ml of water was added to the reaction solution, the resulting crystals were filtered off and dried, yielding 1.63 g 21bróm-17-hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione acetate, whose NMR spectrum (CDC1 3) δ ppm :
c 0,78 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 3,98 (d, 5 2H); 5,60 (s, 1H). c 0.78 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 3.98 (d, 5 2H); 5.60 (s, 1H).
16. példaExample 16
2,006 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién3.20- dion-17-acetátés 0,801 g tetrametil-ammóniumacetát elegyéhez 6,0 ml N-metil-pirrolidont adunk és az elegyet 21 °C hőmérsékleten rázzuk 8 órán át. Ezután rázás közben lassan hozzácsepegtetünk 60 ml vizet. A kapott kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,64 g kristályt kapunk, amelyet 16 ml etanolról átkristályosítva 1,21 g 17x,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17,21diacetátot kapunk.To a mixture of 2.006 g of 17α-hydroxy-21-iodo-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate and 0.801 g of tetramethylammonium acetate is added 6.0 ml of N-methylpyrrolidone and the mixture is shaken at 21 ° C. hours. Then 60 ml of water are slowly added dropwise with shaking. The resulting crystals were filtered off, washed with water and dried to give 1.64 g of crystals, which was recrystallized from 16 ml of ethanol to give 1.21 g of 17x, 21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate. we get.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
0,80 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,22 (s,0.80 (s, 3H); 1.06 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.22 (s,
3H); 4,82 (q, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,08 (d, 1H); 7,13 (d, 1H).3H); 4.82 (q, 2H); 6.12 (s, 1H); 6.08 (d, 1H); 7.13 (d, 1H).
17. példaExample 17
1,93 g 17a-hidroxi-21-bróm-pregna-l,4-dién3.20- dion-17-acetát, 2,51 g kálium-acetát sé 20 ml DMF elegyét 60 °C hőmérsékleten 14 órán át rázunk. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, mire kristályok csapódnak ki. Szűrés és szárítás után 1,519 g kristályt kapunk. Oktán és THF elegyéből kétszer , átkristályosítva 0,835 g 17a,21-dihidroxi-pregna35 l,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk.A mixture of 1.93 g of 17α-hydroxy-21-bromo-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-acetate, 2.51 g of potassium acetate and 20 ml of DMF was shaken at 60 ° C for 14 hours. Water (200 mL) was added and crystals precipitated. After filtration and drying, 1.519 g of crystals are obtained. Recrystallization twice from a mixture of octane and THF gives 0.835 g of 17a, 21-dihydroxy-pregna 35 1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate.
18. példa 40 4,08 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3,20dion-17-acetát, 4,55 g kálium-acetát, 28 ml polietilén-glikol-monometiléter (mólsúly: 400) és 12 ml N-metil-pirrolidon elegyét 40 °C hőmérsékleten 13 órán át rázzuk. A reakcióoldatot 400 ml vízbe cse45 pegtetjük. A kapott kristályokat szűrjük és szárítjuk, így 3,29 g nyers 17a,21-dihidroxi-pregna-l,4dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzéssel megállapítjuk, hogy annak tisztasága 70,13%-os.Example 18 40 4.08 g of 17α-hydroxy-21-iodo-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-acetate, 4.55 g of potassium acetate, 28 ml of polyethylene glycol monomethyl ether (molar weight: 400) and 12 ml of N-methylpyrrolidone were stirred at 40 ° C for 13 hours. The reaction solution was added dropwise to 400 ml of water. The resulting crystals were filtered and dried to give crude 17a, 21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate (3.29 g). Liquid chromatography showed a purity of 70.13%.
79. példaExample 79
1,86 g 17a-hidroxi-21-jód-pregna-l,4-dién-3,2055 dion-17-acetát, 2,00 g kálium-acetát, 1,952 g 18-korona-6 és 20 ml N-metil-pirrolidon elegyét 20 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. A reakcióoldatot 200 ml vízbe öntjük és a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,33 g nyers 17a,21-dihidroxi60 pregna-l,4-dién-3,20-dion-17,21-diacetátot kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy annak tisztasága 90%-os (kitermelés: 74,5 mól%). Etanolból átkristályosítva tiszta 17a,21 -dihidroxi-pregna- 1,4-dién-3,20-dion-17,21 -diacetá55 tót kapunk.1.86 g of 17α-hydroxy-21-iodo-pregna-1,4-diene-3,2055 dione 17-acetate, 2.00 g of potassium acetate, 1.952 g of 18-crown-6 and 20 ml of N-methyl The pyrrolidone mixture was shaken at 20 ° C for 4 hours. The reaction solution was poured into water (200 mL) and the resulting crystals were filtered off and dried, yielding 1.33 g of crude 17a, 21-dihydroxy60 pregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate. Liquid chromatography showed a purity of 90% (yield: 74.5 mol%). Recrystallization from ethanol gives pure 17a, 21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate.
189 460189,460
20. példaExample 20
1,0 g 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién3.20- dion-17-acetáthoz 15 ml acetont adunk és az elegyet 28 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. A reakcióterméket metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-klorídos fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és szárazra párolás után amorf kristályokat kapunk.To 1.0 g of 21,21-diiodo-17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate is added 15 ml of acetone and the mixture is shaken at 28 ° C for 4 hours. The reaction product is extracted with methylene chloride and the methylene chloride phase is washed with water and dried. The solvent was distilled off and evaporated to dryness to give amorphous crystals.
Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy a kristályokat alkotó keverékből 83,5% 21jód-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17acetát és 11,4% 17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20dion-17-acetát.Analysis by liquid chromatography showed that 83.5% of the crystalline mixture was 21-iodo-17? -Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate and 11.4% 17? -Hydroxy-pregna-1,4-. diene-3,20-dione-17-acetate.
Ha a reakciót 21 órán át folytatjuk, a kapott elegyből 46,0% a 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l,4dién-3,20-dion-17-acetát és 48,3% a 17a-hidroxipregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát. 50 órán át tartó reakció esetén 17a-hidroxi-pregna-l,4-dién3.20- dion-17-acetátot kapunk 80%-os kitermeléssel.If the reaction is continued for 21 hours, 46.0% of the resulting mixture is 21-iodo-17a-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate and 48.3% of 17a-hydroxy-pregna-1. , 4-diene-3,20-dione 17-acetate. Reaction over 50 hours gives 17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate in 80% yield.
21. példaExample 21
1,0 g 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20dion-17-acetáthoz 20 ml acetont adunk és 0,80 g piridin-p-toluol-szulfonátot, majd az elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk rázás közben. 17a-hidroxi-pregna-l,4-dién3,20-dion-17-acetátot kapunk 98%-os kitermeléssel. Az utókezelést a 20. példa szerint végezzük, fehér kristályokat kapunk. Heptán és acélon elegyéből átkristályosítva 17a-hidroxi-pregna-1,4dién-3,20-dion-17-acetátot kapunk.To 1.0 g of 21-iodo-17? -Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate is added 20 ml of acetone and 0.80 g of pyridine p-toluenesulfonate, followed by 2.5 reflux for one hour. 17a-Hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate was obtained in 98% yield. The post-treatment was carried out as in Example 20 to give white crystals. Recrystallization from a mixture of heptane and steel gives 17α-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-acetate.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm:Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm:
0,71 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 6,03 (s, 1H); 6,32 (q, 1H); 7,01 (d, 2H).0.71 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 6.03 (s, 1H); 6.32 (q, 1H); 7.01 (d, 2H).
Miután így teljes részletességgel ismertettük a találmányt, a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány realizálása a találmányi gondolattal összhangban a fent megadott példáktól eltérő módon is lehetséges.Having thus fully described the invention, it will be apparent to those skilled in the art that it is possible to carry out the invention in a manner other than the examples given above in accordance with the inventive idea.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11834281A JPS5821697A (en) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | Dibromosteroid and its preparation |
JP11834081A JPS5821695A (en) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | Preparation of diiodoketone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU189460B true HU189460B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=26456299
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU821743A HU189460B (en) | 1981-07-28 | 1982-07-19 | Process for producing new 21,21-dihalogeno-17alpha-alkanoyloxy-steroide derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU189460B (en) |
-
1982
- 1982-07-19 HU HU821743A patent/HU189460B/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU182732B (en) | Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates | |
PL119050B1 (en) | Process for preparing corticosteroid derivatives | |
US4075233A (en) | 16-Dehydro steroids of the androstane series | |
HU182615B (en) | Process for producing 16-unsaturated pregnanes | |
HU216638B (en) | New method for producing 11-oxo-steroide derivatives | |
US4255331A (en) | 3-Acetoxy-9β-11β-epoxy-dienes and the preparation of the corresponding 6α-halogen-4-ene-3-ones | |
HU214717B (en) | New process for producing 6-alpha, 9-alpha-difluorated steroids | |
RU2260596C1 (en) | Method for preparing flumetasone, compound | |
WO2001047945A1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
HU189460B (en) | Process for producing new 21,21-dihalogeno-17alpha-alkanoyloxy-steroide derivatives | |
US4102908A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
US4011316A (en) | Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones | |
US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
HU183495B (en) | Process for producing 17-alpha-hydroxy- and 17a-alpha-hydroxy-d-homo-ethiocarboxylic acids | |
HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
HU191467B (en) | Process for preparing new 21-halo-17alpha-alcanoyl-derivatives of steroids | |
US4220588A (en) | Chemical processes | |
US5241063A (en) | Process for the preparation of steroids bearing 17α-hydroxy-20-oxopregnane side chain | |
JPS63190898A (en) | 16-dehydro-20-oxopregnan derivative and its production | |
US3728337A (en) | Preparation of 9alpha-fluoro-11-oxo-steroids | |
HU203768B (en) | New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides | |
HU183397B (en) | Process for preparing 17alpha-hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |