CZ281275B6 - Karbothioáty androstanu - Google Patents

Abstract

Jsou popsány karbothioáty androstanu obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.znamená fluor-, chlor-, nebo brommethylovou skupinu nebo 2'-fluorethylovou skupinu, R.sup.2 .n.znamená skupinu COR.sup.6.n., kde R.sup.6 .n.je C.sub.1-3 .sub..n.alkylová skupina nebo OR.sup.2 .n.a R.sup.3 .n.dohromady tvoří 16alfa,17alfa-isopropylidenedioxy skupinu, R.sup.3 .sup..n.znamená atom vodíku, methylovou skupinu (která může být jak v alfa, tak v beta pozici), nebo methylenovou skupinu, R.sup.4 .n.znamená vodík, atom fluoru nebo chloru, R.sup.5 .n.znamená vodík nebo atom fluoru a symbol ----- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu. Dále je popsán způsob výroby uvedených sloučenin a farmaceutické prostředky je obsahující.ŕ

Description

Karbothioáty androstanu a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká karbothioátů androstanu a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Jedná se o protizánětlivé steroidy.

Dosavadní stav techniky

Steroidy s protizánétlivým účinkem jsou nejtypičtější kortikoidy, to jest deriváty pregnanu. Patentové spisy Spojeného království č. 1 384 372, 1 438 940 a 1 514 476 popisují estery určité androstan-17beta-karboxylové kyseliny, které mají protizánětlivou aktivitu. Evropská patentová přihláška č. 79300500,0 (publikace č. 0004741) popisuje estery androstan-17beta-karbothioové kyseliny, mající také protizánětlivou aktivitu. Nyní bylo objeveno, že určité androstanové sloučeniny, obsahující halogenalkylovou karbothioátovou skupinu v poloze 17beta, mají zvláště výhodné protizánětlivé vlastnosti, jak je pojednáno podrobněji níže.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou karbothioáty androstanu obecného vzorce I

kde

R¹ znamená fluor-, chlor- nebo brommethylovou skupinu nebo

2'-fluorethylovou skupinu,

R² znamená skupinu vzorce COR⁶, kde R⁶ je alkylová skupina ol až 3 atomech uhlíku, nebo OR² a R³ dohromady tvoří 16alfa, 17alfa-isopropylidenedioxyskupinu,

R³ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, (která může být v alfa nebo beta poloze) nebo methylenovou skupinu,

R⁴ znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru,

-1CZ 281275 B6

R znamena atom vodíku nebo fluoru a symbol ·.·...představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mají dobrou protizánětlivou aktivitu, zvláště při místní aplikaci, jak bylo dokázáno McKenziem při použití náplasťových testů u člověka a jak bylo změřeno redukcí otoku, způsobeného krotonovým olejem, když byla sloučenina podána místně na kůži myší a krys.

Určité sloučeniny ukazují dobrou místní protizánětlivou aktivitu při podráždění ucha krotonovým olejem a reakce je spojena s minimální supresí hypothalamo - pituitárně - adrenální aktivity při místní aplikaci u stejného zvířecího jedince. Tyto výsledky ukazují, že takové sloučeniny mají velkou hodnotu při lokální léčbě zánětu u člověka i zvířat při minimálním výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Sloučeniny vzorce I, které jsou výhodné pro svoji dobrou protizánětlivou aktivitu, zahrnuji následující kategorie, jmenovitě a) ty, ve kterých je R¹ chlor- nebo fluormethyl, b) ty, ve kterých je R² acetyl nebo propionyl, vhodněji propionyl, c) ty, ve kterých je R⁴ fluor, d) ty, ve kterých R⁵ je fluor, e)

1,4-dieny, f) ty, 1,4-dieny, ve kterých R⁴ je fluor a R³ je vodík, alfa nebo beta methyl nebo methylen.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají dobrou protizánětlivou aktivitu, spojenou s minimální supresí hypothalamo-pituitárně - adrenální aktivity při místním podání, zahrnují 1,4-dieny, ve kterých je R¹ chlor- nebo fluormethyl, R⁴ a R⁵ jsou fluor a

O zvláště ty, ve kterých je R alfa-methyl.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu s ohledem na dobrou místní protizánětlivou aktivitu a příznivý poměr místní protizánětlivé aktivity k nežádoucím účinkům, jsou:

S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát,

S-chlormethyl 9-alfa-f1uor-1lbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17-alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát,

S-fluormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa, 17beta-isopropylidenedioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát,

S-fluormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa'-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát,

S-chlormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.

Poslední sloučenina je zvláště vhodná s ohledem na minimální kožní atrofie.

-2CZ 281275 B6

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny řadou různých postupů.

Jeden takový postup zahrnuje esterifikaci androstanové sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci I, ale obsahující bud volnou skupinu 17beta-karbothioové kyseliny (nebo funkčně ekvivalentní skupinu), nebo volnou 17alfa-hydroxyskupinu (R³ je atom vodíku nebo methyl, nebo methylenová skupina), ostatní skupiny přítomné v molekule jsou vhodně chráněny, jak je vyžadováno.

Například sůl původní 17beta-karbothioové kyseliny, jako je sůl s alkalickým kovem, například lithiem, sodíkem nebo draslíkem, nebo alkylamoniová sůl, tj. triethylamoniová nebo tetrabutylamoniová sůl, může reagovat s příslušným alkylačním činidlem, nejvhodněji v polárním rozpouštědle, jako je keton, například aceton nebo amid, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo amid kyseliny hexamethylfosforečné, vhodná teplota je od 15 do 100 °C. Alkylační činidlo může obsahovat příslušnou dihalogenovou sloučeninu, to jest obsahuje další atom halogenu (brom nebo jod) kromě atomu halogenu žádané R¹ skupiny. Tento postup je zvláště vhodný při přípravě sloučenin, ve kterých je R¹ chlormethylová skupina a alkylační činidlo je bromchlormethan.

Mimoto může být původní 16-hydrogen, -methyl nebo -methylen-17alfa-hydroxy-17beta-karbothioát, odpovídající sloučenině vzorce I, podroben esterifikaci na 17alfa-hydróxylové skupině. Toto může být dosaženo vhodnými technikami, například reakcí původní 17alfa-hydroxysloučeniny se smíšeným anhydridem požadované karboxylové kyseliny, což může být například získáno in šitu reakcí karboxylové kyseliny s příslušným anhydridem, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, nejlépe za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je p-toluensulfonová kyselina nebo sulfosalicylová kyselina. Alternativně může být smíšený anhydrid in šitu získán reakcí symetrického anhydridu požadované kyseliny s příslušnou další kyselinou, například trifluoroctovou kyselinou.

Reakce je vhodně uskutečňována v organickém rozpouštědle, jako je benzen, methylenchlorid nebo nadbytek karboxylové kyseliny. Vhodný průběh reakce je při teplotě 20 až 100 ’C.

Střídavě může být 17alfa-hydroxyskupina esterifikována původní 17alfa-hydroxysloučeninou s příslušným anhydridem kyseliny nebo chloridem kyseliny, pokud je požadováno, za přítomnosti rozpouštědel, jako je chloroform, nebo methylenchlorid nebo benzen, nejlépe v přítomnosti silného kyselého katalyzátoru, jako je kyselina chloristá, p-toluensulfonová kyselina, nebo v přítomnosti látky Amberlite IR 120 (Amberlit je registrovaná ochranná •známka). Vhodná teplota pro průběh reakce je od 25 do 100 C.

Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny reakcí příslušné androstanové sloučeniny, obsahující 17-beta-substituent vzorce -COS(CH₂)_nY, Y znamená odštěpítelný substituent a n je 1 nebo 2, se sloučeninou, sloužící k přenosu skupiny Y atomem halogenu.

-3CZ 281275 B6

Takto mohou být sloučeniny vzorce I podrobeny halogenové výměnné reakci, sloužící k přemístění skupiny Y. Tak mohou být brommethyl-, fluormethyl- a fluorethyl-17beta-karbothioátové sloučeniny připraveny z odpovídajících jodmethyl- nebo bromethyl-17beta-karbothioátových sloučenin za použití bromidových solí, jako je lithiumbromid v případě brommethyl-17-beta-karbothioátových sloučenin, nebo příslušných fluoridů, například monofluorid stříbrný nebo difluorid stříbrný, v případě fluormethyl- nebo fluorethyl 17beta-karbothioátových sloučenin. Počáteční jodmethyl-17beta-karbothioátové sloučeniny mohou být připraveny z odpovídajících chlormethyl 17-beta-karbothioátových sloučenin za použití například alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo kvarterního amoniumjodidu, například jodidu sodného.

Reakce je výhodně uskutečňována v rozpouštědle, obsahujícím například aceton, acetonitril, methylethylketon, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo ethanol.

Předcházející reakce mohou také probíhat se vstupními látkami, které mají řadu substituentů a skupin, jež se postupně přeměňují v ty substituenty nebo skupiny, které jsou přítomné ve sloučeninách podle vynálezu, definovaných výše.

llbeta-hydroxysloučeniny vzorce I mohou tak být připraveny redukcí odpovídajících 11-oxosloučenin, například užitím alkalických kovů nebo hydroborátů kovů alkalických zemin, jako jsou hydroborát sodný nebo vápenatý, vhodně v alkoholovém nebo vodné alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol.

11-ketosloučenina může být připravena oxidací příslušného llalfa-hydroxysteroidu, například za použití činidla, obsahujícího kyselinu chromovou, jako je Jonesovo činidlo.

llbeta-hydroxysloučenina vzorce I může být také získána deprotekcí odpovídající sloučeniny, která má chráněnou hydroxylovou skupinu na llbeta-poloze, například tri C^g alkylsilyloxy skupina, jako trimethylsilyloxyskupina nebo perfluor- nebo chloralkanoyloxyskupina jako trifluoracetoxyskupina. Odstranění ochranné skupiny může být provedeno hydrolýzou, trialkylsilylskupina je snadno odstranitelná mírnou kyselou nebo zásaditou hydrolýzou nebo zvláště vhodně za použití fluoridu, například fluorovodíku nebo fluoridu amonného. Perfluor- nebo chloralkanoylová ochranná skupina také může být odstraněna mírnou kyselou nebo zásaditou hydrolýzou nebo alkohololýzou, ale nejlépe za kyselých podmínek, je-li R⁴ atom chloru. Taková chráněná hydroxylová skupina může být zavedena například reakcí llbeta-hydroxysteroidu s příslušným činidlem, jako je trialkylsilylhalogenid nebo anhydrid perfluor- nebo chlor-alkanové kyseliny.

Sloučeniny vzorce I mohou být také získány reakci příslušné sloučeniny, mající 9,11-dvojnou vazbu, a žádný substituent v poloze 11, s činidlem sloužícím k navození žádané 9alfa-halo-llbeta-hydroxyskupiny. Toto může zahrnout počáteční utváření bromhydrinu reakcí s N-bromamidem nebo -imidem, jako je N-bromsulfinimid s následným utvářením odpovídajícího 9beta,llbeta-epoxidu zpracováním se zásadou a reakcí epoxidu s fluorovodíkem nebo chlorovodíkem. Alternativně 9,11-olefinová sloučenina může

-4CZ 281275 B6 reagovat s N-chloramidem nebo -imidem ke tvorbě požadované 9-chlor-ll-hydroxyskupiny přímo.

Sloučeniny ⁴ podle vynálezu mohou být vhodně připraveny částečnou redukcí příslušné 4¹/⁴ -sloučeniny, například hydrogenací při použití palladiového katalyzátoru, vhodným rozpouštědlem je například ethylacetát, nebo homogenní hydrogenací za použití tris-trifenylfosfinrhodiumchloridu vhodné v roztoku, jako je například ethanol, nejvhodněji při refluxu. Tato reakce může probíhat na halogenalkylovém esteru, který je zde dostatečně stabilní, nebo může být uskutečněna na dřívějším stupni.

Výše zmíněné sloučeniny obsahují volnou -COSH skupinu v poloze 17beta, mohou být připraveny například aminolýzou přeskupením vhodného 17beta-thiokarbamoyloxykarbonylandrostanu. 17beta-thiokarbamoyloxykarbonylandrostan je smíšený anhydrid, odpovídající 17beta-karboxylové kyseliny a thiokarbaminové kyseliny a je připraven reakcí soli 17beta-karboxylové kyseliny 17alfa-esteru nebo 16alfa,17alfa-acetonidu s thiokarbamoylhalohalogenidem. Thiokarbamoylová skupina je N,N-disubstituována a tak může mít vzorec -COOCSNR^AR^B, kde R^A a R^B, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou alkylové skupiny, například C_1-4 alkylové skupiny, nebo R^A a R^B dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 8 místný kruh, který popřípadě obsahuje přídatný heteroatom, zvolený z kyslíku, dusíku nebo síry a/nebo který může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma ^cl-3 azylovými skupinami, nejvhodnější je skupina N,N-dimethylthiokarbamoylová.

Thiokarbamoyl je nejvhodnéji chlorid. Reakce může být urychlena přidáním jodidové soli, nejlépe jodidu sodného.

Výchozí androstan-17beta-karboxylátová sůl může například být sůl s alkalickým kovem, sodíkem nebo draslíkem, kovy alkalických zemin, například sůl vápníku, nebo sůl terciárního aminu, jako je triethylamin.

Aminolýza s přeskupením může být provedena například zahřátím smíšeného anhydridu na zvýšenou teplotu, například v přítomnosti amoniaku, primárního aminu nebo ještě lépe sekundárního aminu, jako je diethylamin nebo pyrrolidin. Výchozí 17beta-karboxylové kyseliny bude vhodné substituovat skupinami-R³ nebo -0R² v polohách 16 a 17alfa pro požadovaný finální produkt vzorce I.

17alfa-hydroxyandrostanové sloučeniny ze skupiny 16 methylenů, které obsahují požadovanou skupinu kyseliny 17beta-karbothioové, jak je popsáno výše, mohou být připraveny z odpovídající 16beta-methyl-16alfa,17alfa-epoxy-17beta-thiokarboxylové kyseliny přeskupením při použití silné kyseliny, jako je silná karboxylové kyselina, například trifluoroctová kyselina. Tyto 16alfa,17alfa-epoxidy mohou být připraveny z odpovídajících 17beta-karboxylových kyselin působením oniové soli 2-halogen-aza-aromatické sloučeniny. Následuje zpracování výsledného produktu se sirovodíkem nebo jeho solí, čímž se získá volná 17beta-karbothioová kyselina,

-5CZ 281275 B6 která může být alkylována, jak je popsáno výše, nejlépe in šitu, k získání požadované 17beta-karbothioátové skupiny.

16alfa,17alfa-isopropylidendioxysloučeniny vzorce I mohou být připraveny podobně zpracováním odpovídající 17beta-karboxylové kyseliny s oniovou solí 2-halogen-aza-aromatické sloučeniny. Následuje zpracování výsledného produktu se sirovodíkem, čímž se získá 17beta-karbothioová kyselina, která může pak být esterifikována.

Oniové soli 2-halogen-aza-aromatických sloučenin jsou schopné působit aktivaci karboxylu. Taková činidla zahrnují 2-halogen-N-alkyl- nebo 2-halogen-N-fenylpyridinium, nebo pyrimidinové soli, nesoucí 1 nebo 2 další substituenty, vybrané z fenylu nebo nižších (například alkylových skupin, jako je methyl. Atomy halogenu v poloze 2 mohou být atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Nejvhodnější soli jsou sulfonáty, například tosyláty, halogenidy, například jodidy, fluoroboráty nebo perfluoroalkylsulfonáty, vhodná sůl je 2-fluor-N-methylpyridiniumtosylát nebo 2-chlor-N-methylbenzothiazoliumtrifluormethansulfonát.

Sloučeniny kyseliny 16alfa-17alfa-epoxy-16beta-methyl-17beta-karboxylové, používané jako výchozí materiály ve výše uvedených postupech, mohou být připraveny za obvyklých podmínek, jak je například uvedeno v britském patentovém spisu č. 1 517 278.

Výchozí materiály, využívané v dále popsaných postupech, které slouží k přípravě sloučenin vzorce I, zahrnují sloučeniny obecného vzorce II

/11/, kde

R^a znamená thiokarbamoyloxykarbonylovou skupinu -COOCSNR^AR^B, kde R^A a R^B jsou definovány výše, nebo skupinu vzorce -COSR^1A, kde R^1a je atom vodíku nebo skupina ve významu R¹, nebo skupina, kterou lze přenést na R¹ a R^b, je esterifikovaná hydroxylová skupina, nebo R^b a R^c dohromady tvoří isopropylidendioxyskupinu, nebo v případě, že R^a znamená skupinu COSR^1A, R^b může znamenat ještě hydroxylovou skupinu,

-6CZ 281275 B6

R^c znamená atom vodíku, methylovou skupinu, která může být jak v alfa-, tak v beta-konfiguraci, nebo methylenovou skupinu, R^ znamená hydroxy- nebo chráněnou hydroxyskupinu, jak je v konfiguraci alfa-, tak v beta-, nebo oxoskupinu,

R^e znamená atom vodíku, bromu, chloru nebo fluoru, nebo R^d a R^e dohromady tvoří meziuhlíkovou vazbu nebo epoxyskupinu v beta-konfiguraci,

R^ znamená atom vodíku nebo fluoru, a symbol r... . .· znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a soli těchto sloučenin, které mají volnou skupinu karbothioové kyseliny, s výjimkou sloučenin vzorce I, jak bylo definováno.

Tam, kde R^d znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, může to být například trialkylsilyloxyskupina nebo perfluor- nebo perchloralkanoyloxyskupina, jak bylo definováno dříve.

Sloučeniny obecného vzorce II, jak je dále uvedeno, a postupy ^k jejich přípravě jsou popsány a nárokovány v britské patentové přihlášce č. 8 325 400.

17alfa-hydroxy-17-beta-karbothioové kyseliny obecného vzorce II a jejich soli mohou být přeměněny na 17alfa-hydroxy-17beta-karbothioáty vzorce II, kde R^a znamená skupinu COSR¹, jak je definováno v obecném vzorci I, nebo v 17alfa-estery 17beta-karbothioové kyseliny obecného vzorce II postupem, který je popsán výše pro přípravu sloučenin vzorce I. Esterifikace 17alfa-hydroxyskupiny je přednostně uskutečňována příslušným chloridem karboxylové kyseliny v rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan a popřípadě v přítomnosti báze, jako je triethylamin, nejvýhodnější je nízká teplota, například 0 °C.

17alfa-hydroxy-17beta-karbothioové kyseliny obecného vzorce II a soli jsou tak zvláště užitečné meziprodukty pro přípravu androstan-17-beta-karbothioátů obecného vzorce I, zvláště ty, ve kterých R^c znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo methylenovou skupinu, R^e znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, R^d znamená hydroxyskupinu v beta-konfiguraci nebo vhodnější oxoskupinu. Vhodnější sloučeniny a jejich soli zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R^c znamená methylovou skupinu v alfa- nebo beta-konfiguraci, nebo methylenovou skupinu, R^e znamená atom fluoru, R^d znamená hydroxyskupinu v beta-konfiguraci nebo oxoskupinu a symbol ’ί.' v poloze 1,2 znamená meziuhlíkovou dvojnou vazbu.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce II tak zahrnují například následující:

9-alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16beta-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina,

-7CZ 281275 B6

9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina,

9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16-methylen-3-oxo-androsta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina,

6alfa,9alfa-difluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina a odpovídající 11-ketony a jejich soli.

Jedna výhoda výše uvedených meziproduktů je ta, že dovolují přímou halogenalkylaci k získání halogenalkyl-17beta-karbothioátů, když nejsou dostupné příslušné R¹SH thioly. Soli těchto 17alfa-hydroxy-17beta-karbothioových kyselin mohou například být soli s alkalickými kovy, jako je lithium, sodík, nebo soli draslíku, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápníku nebo hořčíku, soli terciárních aminů, například pyridinové nebo triethylamoniové soli, nebo kvarterní amoniové soli, například tetrabutylamoniové soli.

17alfa-hydroxy-17beta-karbothioové kyseliny mohou být například připraveny reakcí reaktivního derivátu odpovídající 17alfa-hydroxy-17beta-karboxylové kyseliny se sirovodíkem nebo sulfidem, nebo hydrogensulfidovou solí. Všeobecně kation sulfidu nebo hydrogensulfidové soli může být například sůl alkalického kovu, jako je sodný nebo draselný hydrogensulfid. Výše uvedené reaktivní deriváty souhlasí se sloučeninami vzorce II, kde R^b je hydroxylová skupina a skupina -COR⁷ je přítomná v poloze 17beta, kde R⁷ představuje skupinu vzorce

ve kterém X, Y a Z, které mohou být stejné nebo různé, představují CH nebo N, jeden nebo dva z X, Y a Z jsou N, heterocyklický kruh je nezávazně substituován alespoň na jednom atomu uhlíku nižší alkylovou skupinou, například s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, a/nebo kde heterocyklický kruh obsahuje dva sousední atomy uhlíku, může tento kruh nést benzenový kruh, kondenzovaný s těmito sousedními atomy uhlíku.

Již výše uvedené reaktivní deriváty, odpovídající obecnému vzorci II, jsou přednostně připraveny reakcí odpovídajících ’17alfa-hydroxy-17beta-karboxylových kyselin obecného vzorce II se symetrickou nebo asymetrickou sloučeninou obecného vzorce III

R⁷ - W - R⁷ (III) , kde

-8CZ 281275 B6

W znamená skupinu CO, CS, SO nebo SO₂ a skupiny *

R ktere mohou být stejné nebo rozdílné, mají výše uvedený význam

Sloučeniny obecného vzorce III jsou výhodné symetrické. Obecně bude užito sloučeniny obecného vzorce III, ve které W znamená CO, CS nebo SO, tak například zvláště užitečné sloučeniny zahrnují N,N'-karbonyldi-/!,2,4-triazol/, N,N’-karbonyldibenzotriazol, N,N'-karbonyldibenzimidazol, N,N'-karbonyldi-/3,5-dimethylpyrazol/, N,N'-thionyldiimidazol a zvláště N,N'-karbonyldiimidazol a N,N’-thiokarbonyldiimidazol.

Příprava 17alfa-hydroxy-17beta-karbothioové kyseliny obecného vzorce II, jak je dále definováno, je vhodně prováděna reakcí 17alfa-hydroxy-17beta-karboxylové kyseliny se sloučeninou vzorce III, následovanou reakcí meziproduktu, který má 17beta-COR⁷ skupinu, se sirovodíkem nebo jeho solí, přednostně in šitu bez izolace meziproduktu.

17alfa-acyloxy-17beta-karbothioová kyselina - obecného vzorce II může být získána za podobných podmínek přímo z odpovídající 17alfa-acyloxy-17-beta-karboxylové kyseliny reakcí se sloučeninou obecného vzorce III. 17alfa-acyloxy-17beta-karboxylové kyseliny mohou být připraveny esterifikací odpovídajících 17alfa-hydroxy-17beta-karboxylových kyselin metodami, popsanými v BP 1 384 372.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce III je za vhodných podmínek provedena v přítomnosti inertního bezvodého rozpouštědla, například typu substituovaného amidu, jako je N,N-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, žádoucí je nepřítomnost vody, s výhodou se postup provádí za teploty místnosti nebo při nižší teplotě než je teplota okolí, například při teplotě od -30 “C do teploty +30 ’C. Je vhodné reakci provádět za přibližně neutrálních podmínek, popřípadě v prostředí inertního plynu, například v prostředí dusíku. Stejná rozpouštědla a stejné podmínky jsou také použitelné pro další reakce s H₂S nebo jeho solemi. Heterocyklické sloučeniny, například imidazol nebo 1,2,4-triazol, vzniklé jako vedlejší produkt, mohou být například snadno odstraněny extrakcí vodou.

Předchozí reakce mohou být také provedeny se sloučeninami, které mají řadu různých substituentů nebo skupin a které jsou postupně přeměněny, jak bylo již dříve uvedeno, na sloučeniny obecného vzorce I.

Výchozí látky typu androstan-17beta-karboxylové kyseliny, které se účastní výše uvedených postupů, mohou být připraveny za obvyklých podmínek, například oxidací příslušného 21-hydroxy-20-ketopregnanu, například kyselinou jodistou v rozpustném prostředí a nejlépe při teplotě místnosti. Použití vizmutitanu sodného k oxidativnímu odstranění atomu uhlíku 21 ze 17alfa-acyloxypregnanové sloučeniny je rovněž možné. Bylo by nanejvýše vhodné, aby výchozí pregnanová sloučenina neměla žádný substituent, který by byl citlivý na výše uvedenou oxidaci, taková skupina by měla být vhodně chráněna.

-9CZ 281275 B6

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Teploty tání byly určeny v Koflerově bloku a jsou bez přepočtu. Stereoisomerie byla určena při teplotě místnosti na roztocích v dioxanu.

T.l.c. (chromátografie na tenké vrstvě), p.l.c. (preparátivní chromatografie) a h.p.l.c (vysokotlaká kapalinová chromátografie), byly provedeny na oxidu křemičitém.

Roztoky byly sušeny síranem hořečnatým, pokud není uvedeno j inak.

Příklady provedení vynálezu

Příprava I

9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-beta-karbothioová kyselina (I)

Roztok 9alfa-fluor-ll-beta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (5,00 g), rozpuštěné v ethylacetátu (1/2 mol), a triethylaminu (5,3 ml) v dichlormethanu (75 ml) byl míchán v prostředí dusíku a zpracován s dimethylthiokarbamoylchloridem (5,071 g). Po 24 hodinách bylo přidáno více činidla (5,320 g). Po 47 hodinách byla směs rozředěna ethylacetátem a promyta 1 normální kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena a odpařena, takže se získal viskózní žlutý olej (9,043 g). Ten byl rozpuštěn v diethylaminu (50 ml), potom míchán a zahříván pod refluxem v prostředí dusíku po dobu 5,75 hodin. Výsledný hnědý roztok byl přidán do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml), vody (25P ml) a ethylacetátu (50 ml). Produkty byly dále extrahovány ethylacetátem, dále byly kyselé produkty zpětně extrahovány 5% roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze byla okyselena 6 normální kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a extrahována ethylacetátem. Extrakty byly promyty normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušeny a odpařeny na bledě žlutou pevnou látku (3,440 g). Ta byla překrystalována z acetonu na bledé světležluté krystaly (1,980 g) titulní 17beta-karbothioové kyseliny, teplota tání 172 až 173 ’C.

Analytický vzorek byl získán po dvou rekrystalizacích z acetonu jako bílé krystaly, teplota tání 177 až 179 ’C, /alfa/_D + 110’ (c = 1,05).

Příprava II

S-chlormethyl-9alfa-fluor-16beta-methyl-3,ll-dioxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (II)

8-normální Jonesovo činidlo (1,5 ml) bylo přidáno po kapkách 10 minut do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 1 (bude dále uvedena) (998 mg) v acetonu (2 ml) a dimethylformamidu (2 ml). Po 30 minutách byla reakční směs pomalu ředěna vodou (100 ml) při

-10CZ 281275 B6 míchání a získaná suspenze byla zmrazená na 1 hodinu. Precipitát byl oddělen filtrací, promyt vodou a vysušen na krémově zbarvenou pevnou látku (877 mg). Tenkovrstevná chromatografie ve směsi chloroformu a acetonu (10:1) poskytla bílou pěnu (755 mg), která byla dvakrát krystalizována z acetonu na bílé jehličky titulního 11-ketonu (523 mg). Teplota tání 204 až 205 ’C, (alfa)_n +94’ (C = 1,04). ^D

Příprava III 17beta-N,N-dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-3~on (III)

Roztok 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxy.lové kyseliny (0,434 g) v dichlormethanu (8 ml) byl postupně zpracován s triethylaminem (0,14 ml), dimethylthiokarbamoylchloridem (0,248 g) a jodidem sodným (0,149 g) a směs byla míchána v prostředí dusíku při teplotě 20 °C po dobu 6 hodin. Byl přidán ethylacetát (30 ml) a celkový objem byl redukován na polovinu ve vakuu. Další ethylacetát (50 ml) byl přidán a roztok byl promyt vodou, 2 normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 3% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasycen chloridem sodným, potom vysušen. Roztok byl koncentrován ve vakuu a produkt krystalizoval (0,329 g). Pak byl produkt rekrystalizován z acetonu (dvakrát) na titulní anhydrid, jako bílé jehličky, teplota tání 191 až 193 ’C, /alfa/_D +82° (C = 0,57).

Příprava IV

9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (IV)

Míchaná suspenze z III (2,467 g) v diethylaminu (25 ml) byla zahřáta pod refluxem v prostředí dusíku. Po 3,5 hodinách byla nalita do ledové 3 normální kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a byly extrahovány 5% roztokem uhličitanu sodného. Sloučené vodné extrakty byly promyty v ethylacetátu, potom překryty ethylacetátem a okyseleny kyselinou chlorovodíkovou na pH

1. Vodná fáze byla extrahována dalším ethylacetátem a sloučené extrakty byly promyty vodou, nasyceny roztokem chloridu sodného, vysušeny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl dvakrát krystalizován na titulní karbothiovou kyselinu jako bílé jehličky (1,309 g), teplota tání 141 až 143 °C, (alfa/_D +30° (C = 0,51).

Příprava V llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylová kyselina (V)

Roztok llbeta,17alfa-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (13,5 g) a triethylaminu (18 ml) v dichlor

-11CZ 281275 B6 methanu (500 ml) byl zchlazen na teplotu 4 ’C a po částech bylo přidáno po dobu 15 minut 14,2 ml propionylchloridu. Míchání pokračovalo při teplotě 4 ‘C po celkovou dobu 1 hodiny a směs byla postupně promyta 3% hydrogenuhličitanem sodným, vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokem, potom vysušena a odpařena při sníženém tlaku. Zbytek byl rozředěn v acetonu (300 ml) a při míchání byl přidán diethylamin (14,3 ml). Po jedné hodině při teplotě 20 °C byl roztok přemístěn pod snížený tlak a odparek byl zředěn vodou (150 ml). Po okyselení na pH 1 2normální kyselinou chlorovodíkovou byl produkt extrahován ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a fyziologickým roztokem, vysušeny a potom koncentrovány na nízký objem. Byl oddělen pevný produkt filtrací, promyt ethylacetátem a vysušen ve vakuu při teplotě 50 'C na titulní 17alfa-propionátkarboxylovou kyselinu jako krystaly (13,309 g), /alfa/_D +2’C (C = 1,10). Podíl (389 mg) byl dvakrát rekrystalizován z methanolu na analytický vzorek (256 mg), teplota tání 244 až 245 ’C, rozklad, /alfa/_D +3’ (C = 0,83).

Příprava VI

6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylová kyselina (VI)

Roztok 6alfa,9alfa,difluor-llbeta-17alfa-dihydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxýlové kyseliny (2,113 g) a triethylaminu (2,5 ml) v dichlormethanu (60 ml) byl míchán a byl přidán propionylchlorid (1,85 ml) při teplotě asi 0 ’C. Po jedné hodině byla smés rozředěna větším množstvím rozpouštědla (50 ml) a postupně promyta 3% hydrogenuhličitanem sodným, vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, fyziologickým roztokem, potom vysušena a odpařena na bledě žlutou pevnou látku. Ta byla rozpuštěna v acetonu (50 ml) a byl přidán diethylamin (2,5 ml). Po jedné hodině při teplotě 22 °C bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbývající guma byla rozpuštěna ve vodě (30 ml). Okyselením na pH 1 2normální kyselinou chlorovodíkovou se vysrážela pevná látka, která byla oddělena, proprána vodou a vysušena na titulní 17alfa-propionát karboxylové kyseliny (2,230 g), teplota tání 220 až 225 °C, /alfa/_D +4’ (C = 0,70).

Příprava VII

17beta-N,N-dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxyandrosta-1,4-dien-3-on (VII)

K roztoku 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa,isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (1,00 g) v dichlormethanu (15 ml) a triethylaminu (0,33 ml) v prostředí dusíku byl přidán N,N-dimethylthiokarbamoylchlorid (588 mg) a směs byla míchána při teplotě místnosti. Po 68 hodinách reakce byla směs rozředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta normální kyselinou chlorovodíkovou (2,10 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena a odpařena na světle žlutou krystalickou látku (1,123 g). Preparativní chromatografií po

-12CZ 281275 B6 dílu (200 mg) v chloroformu a acetonu 9:1, se získala vybělená pevná látka (161 mg) která krystalizovala z ethylacetátu jako bílé jehličky titulního smíšeného anhydridu (131 mg), teplota tání 279 až 281 ’C, /alfa/_D +174°, (C » 0,61 diethylsulfoxid).

Příprava VIII

17beta-N,N-dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidenoxyandrosta-1,4-dien-3-on (VIII)

K roztoku 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (4,354 g) v dichlormethanu (150 ml), obsahujícímu triethylamin (1,4 ml), byl přidán N,N-dimethylthiokarbamoylchlorid (2,519 g) a reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku při teplotě 22 ’C po dobu 80 minut. Byl přidán ethylacetát (500 ml) a výsledný roztok byl postupně promýván 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrogenuhličitanem sodným, vodou a roztokem nasyceného chloridu sodného a vysušen a roztok byl koncentrován. Během chlazení proběhla krystalizace a pevná látka byla odfiltrována a vysušena ve vakuu na titulní anhydrid (3,562 g) jako bledě žluté krystaly, teplota tání 283 až 287 ’C (rozklad), /alfa/_D +156’, (C = 0,84, dimethylsulfoxid).

Příprava IX

6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (IX)

Suspenze sloučeniny z příkladu VIII (3,455 g) v diethylaminu (200 ml) byla zahřívána pod refluxem v přítomnosti dusíku po dobu 6 hodin. Suspenze se rychle rozpustila, ale po 30 minutách se utvořila světle hnědá suspenze a zůstala nezměněna. Zchlazená reakční směs byla nalita do vody (1,0 litru), okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (210 ml) na pH 1 a extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou, extrahovány roztokem 5% hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vodné extrakty byly sloučeny. Sloučené extrakty byly okyseleny 6normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušeny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, tím byla získána světle šedá pevná látka (2,31 g). Část produktu byla krystalizována z ethylacetátu na titulní karbothioovou kyselinu (0,149 g) , teplota tání 191 až 199 ’C, /alfa/_D + 124°, (C = 1,04, dimethylsulfoxid).

Příprava X

6alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylová kyselina (X)

Roztok 6alfa-fluorprednisolonu (4,987 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl míchán s roztokem kyseliny jodisté (10,0 g) ve vodě

-13CZ 281275 B6 (24 ml) při teplotě 22 °C. Po 50 minutách byl tetrahydrofuran odpařen a vodná suspenze byla zfiltrována. Pevný produkt byl promyt vodou (300 ml) a vysušen na pevnou bílou látku (4,08 g). část (271 mg) byla krystalizována z methanolu na titulní kyselinu (171 mg) jako bílé jehličky, teplota tání 241 až 248 °C, /alfa/_n +54’ (c = 0,825).

Příprava XI

6alfa-fluor-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylová kyselina (XI)

Roztok sloučeniny z příkladu X (4,491 g) a triethylaminu (4,46 ml) v suchém dichlormethanu (160 ml) při 5 °C byl míchán a po kapkách byl přidán propionylchlorid (2,80 ml, 2,96 g) v suchém dichlormethanu (cca 5 ml) během 5 minut a při teplotě pod 0 °C. Po dalších 20 minutách při teplotě pod 0 °C byla reakční směs zředěna dichlormethanem (160 ml), promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušena a odpařena na bílou pevnou hmotu (5,701 g). Tato hmota byla promíchána s diethylaminem (4,60 ml, 3,24 g) v acetonu (30 ml) a byl získán čirý žlutý roztok. Po 30 minutách byl roztok koncentrován, přidána voda (150 ml) a výsledný roztok byl promyt ethylacetátem (2 x 30 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH 2 2normální kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) s promícháním a produkt byl třikrát extrahován ethylacetátem. Extrakty byly sloučeny, promyty vodou (50 ml), vysušeny a odpařeny na bílou pěnu (5,819 g). Podíl pěny (304 mg) byl krystalizován z ethylacetátu a získán titulní 17alfa-propionát (144 mg) jako malé destičky, teplota tání 224 až 227 °C, /alfa/_D +3°, (c = 0,861).

Příprava XII až XXIII

Následují stejné všeobecné postupy, jak je popsáno v přípravě I, ale jako výchozí látka je použita 17beta-karboxylová kyselina, odpovídající požadovanému 17beta-karbothioátu (postup je detailně shrnut v tabulce 1 níže), pomocí nichž byly připraveny následující sloučeniny:

XII. 17alfa-acetoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 178,5 až 179 °C, /alfa/_D +98°, (c = 1,02),

XIII. 17alfa-butyryloxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 175 až 176 °C, /alfa/_D +107°, (c = 0,96),

XIV. 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-17alfa-isobutyryloxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 177 až 179 °C, /alfa/_D +119°C, (c = 0,90),

XV. llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 134 až 138 C, /alfa/_D +67’C, (c = 0,66),

-14CZ 281275 B6

XVI. llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 159 až 163 ’C, /alfa/_D +113°, (c = 0,78),

XVII. 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxoandrosta-1,4-dien-17beta-berbothoová kyselina, teplota tání 167 až 171 ’C, /alfa/_D +128°, (c = 0,99),

XVIII. 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxoandrosta-1,4-dien~17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 141 až 143 ’C, /alfa/_D +30°, (c = 0,51),

XIX. 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 136 až 139 ’C, /alfa/_D -30’C, (c = 0,56) ,

XX. 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17alfapropionyloxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 236 až 239 ’C, /alfa/_D -71°, (c = 0,99),

XXI. llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxoandrosta-4-en-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 176 až 177 ’C, /alfa/_D + 101’, (c = 0,96),

XXII. 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota táni 274 až 304 °C (rozklad), /alfa/_D +121’, (c = 0,51, dimethylsulfoxid),

XXIII. 6alfa-fluor-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxoandrosta-1 , 4-dien-17beta-karbothioová kyselina, teplota tání 189 až 193 ’C, /alfa/_D +72’, (c = 0,74).

-15CZ 281275 B6

Tabulka I

Utváření smíšených anhydridů

příprava	17betakarboxyl. kyselina vstup (g)	Cl-CSNMe2 (g)	NEt3 (ml)	rozpouštědlo ch2ci2 (ml)	čas reakce (dny) teplota místnosti
XII	5,000	2,940	1,66	75	5la
XIII	15,354	8,809	4,8	250	6
XIV	4,182	2,399	1,3	80	4
XV	7,148	4,40	2,6	150	6lb
XVI	6,137	3,77	2,05	140	61C
XVII	5,973	3,350	1,34	100	7
XVIII	4,207	2,39	1,35	80	0,677,ld
XIX	2,130	1,80	0,66	50	64
XX	5,000	2,507	1,41	75	3
XXI	1,000	2,442	1,22	15	2,7
XXII	1,000	0,588	0,33	• 15	2,88
XXIII	6,000	3,55	2,0	120	1,2510

Tabulka I - pokračování

Zpracování meziproduktů (smíšených anhydridů) s diethylaminem

příprava	NHEt2 (ml)	čas (hod) reakce po refluxem	produkt (g)	rozpouštědlo pro krystalizaci
XII	50	5,5	2,104	EA2a
XIII	250	4	5,244	EA3
XIV	60	4,5	1,00	EA
XV	60	4	3,29	EA
XVI	50	3,5	1,382	EA
XVII	60	5,7	0,527	EA
XVIII	25	4,75	1,309	A
XIX	12	6	0,418	EA
XX	50	3,75	1,296	EA2b
XXI	15	4	0,3976	A5

-16CZ 281275 B6

XXII

XXIII (a) 8 (b) 16 (a) 3 0,464⁹ (b) 2,5

4,5 2,88 EA - P

Poznámky:

EA = ethylacetát, A = aceton, P = petrolether s teplotou varu až 80 ’C

1. Podíly a) 500 mg, b) 670 mg, c) 424 mg, d) 171 mg meziproduktu anhydridu dimethylthiokarbaminové kyseliny byly odebrány pro charakteristiku.

2. Charakteristika byla provedena na vzorku 2x navíc rekrystalizována z ethylacetátu.

Výtěžky: a) 84 %, b) 69 %.

3. Produkt byl rozpuštěn ethylacetátem (solvalace asi 0,2 mol).

4. Meziprodukt, anhydrid kyseliny dimethylthiokarbaminové (1,435 g) krystalizoval z ethylacetátu. Podíl (95 mg) byl odebrán pro charakteristiku.

5. Charakteristika byla provedena na vzorku 2x navíc rekrystalizovaném z acetonu (výtěžek: 73 %).

6. Produkt krystalizoval z ethylacetátu.

7. V reakci byl také přítomen jodid sodný (1,46 g).

8. Meziprodukt, anhydrid kyseliny dimethylthiokarbaminové (1,123 g) krystalizoval z ethylacetátu. Podíl (200 mg) byl chromatografován (chromatografie na tenké vrstvě, chloroformaceton, 9 : 1) a rekrystalizován z ethylacetátu, (výtěžek 65 %) .

9. Reakce byla provedena na 781 mg anhydridu.

10. Jodid sodný (2,13 g) byl také přítomen v reakci.

Příprava XXIV

9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina a 9beta,llbeta-epoxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfá-propionyloxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (XXIV)

Roztok 17beta-N,N-dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-3-onu (5,586 g) v diethylaminu (60 ml) byl refluxován v prostředí dusíku po dobu 5 hodin 40 minut. Reakční směs byla nalita do vody (450 ml), okyselena na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (3 x 60 ml). Sloučené extrakty byly promyty vodou, potom extrahovány vodným

-17CZ 281275 B6 roztokem uhličitanu sodného (4 x 50 ml) . Vodné extrakty byly okyseleny 6normální kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovány ethylacetátem (3 x 50 ml). Sloučené extrakty byly promyty vodou a nasyceny chloridem sodným, vysušeny a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla bezbarvá pěna (2,834 g).

Dvě krystalizace směsi z ethylacetátu poskytly 9alfa-chlor-ll~beta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioovou kyselinu (0,527 g) ve formě bílých krystalků, teplota tání 167 až 181 ’C, /alfa/_D +128°, (c = 0,99).

Matečné louhy z krystalizace obsahovaly dodatečné množství výše uvedené 9alfa-chlor-llbeta-hydroxykarbothioové kyseliny spolu s 9beta,llbeta-epoxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioovou kyselinou.

Příprava XXV

S-Jodmethyl-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (XXV)

Roztok sloučeniny z příkladu 1 (dále popsaný) (500 mg) a jodid sodný (1,874 g) v acetonu (15 ml), byl promíchán a zahřát pod refluxem po dobu 6,5 hodiny. Pak byl přidán ethylacetát (75 ml) a směs byla promyta postupně vodou,. 10% roztokem thiosulfátu sodného, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena a odpařena na špinavé bílou pénu (525 mg). Preparativní chromatografie v chloroformu a acetonu (6 : 1), poskytla špinavě bílou pěnu (478 mg), která byla dvakrát krystalizována z acetonu bez zahřátí přibližně při teplotě místnosti a tím vznikly bezbarvé krystaly titulního S-jodmethylesteru (241 mg), teplota tání 196 až 197 ’C, /alfa/_D -32, (c = 1,01).

Přípravy XXVI až XXXVII

Následují stejné všeobecné postupy, jak bylo popsáno v přípravě XXV, ale jako výchozí materiál byl použit S-chlor-methyl-17beta-karbothioát, odpovídající požadovaným produktům (postup je detailněji sumarizován v dále uvedené tabulce II). Tak byly připraveny následující sloučeniny:

XXVI. S-jodmethyl-17beta-acetoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 204 až 205 ’C, /alfa/_D -29’, (c = 0,98),

XXVII. S-jodmethyl-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, /alfa/_D +26’, (c = 0,47),

XXVIII. S-jodmethyl-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, /alfa/_D +5’, (c = 0,74),

-18CZ 281275 B6

XXIX.

XXX.

XXXI.

XXXII.

XXXIII.

XXXIV.

XXXV.

XXXVI.

XXXVII.

S-jodmethyl-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, /alfa/_D +7’, (c = 0,36),

S-jodmethyl-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, /alfa/_D +85°, (c = 0,55),

S-jodmethyl-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát,

S-jodmethyl-9alfa-fluor-líbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 191 až 199 °C, /alfa/_D -31°, (c = 0,99),

S-jodmethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 175 až 178 ’C /alfa/_D +4’, (c = 0,50),

S-jodmethyl-6alfa-fluor-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 195 až 197 ’C, /alfa/_D +18°, (c = 0,64),

S-jodmethyl-17alfa-acetoxy-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 241 až 243 °C, /alfa/_D +78’, (c = 0,78),

S-jodmethyl-17alfa-butyryloxy-6alfa,9alfa-difluorllbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota táni 210 až 212 °C, /alfa/_D +89°, (c = 0,90),

S-jodmethyl-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota táni 261 až 270 °C (rozklad), /alfa/_D +97’, (c = 0,48, dimethylsulfoxid).

-19CZ 281275 B6

Tabulka II

Výměna halogenů na S-halogenalkyl 17alfa-acyloxyandrostan-17beta-karbothioátech

příprava č.	Nal (mg)	vstupní steroid	rozpouštědlo aceton ml	čas reak. hod. reflux	oxid křem. CHC13 Me2C0	kryst. rozp.	produkt (mg)
vstup halog.mg
XXVI	6632	Cl	1715	20	3,5	-	EA	2161
XXVII	3800	Cl	925	10	4	-	-	1084
XXXVIII	3260	Cl	840	10	3	-	-	969
XXIX	1995	Cl	536	20	6,5	-	-	591
XXX	2160	Cl	580	10	3	-	-	685
XXXI	1200	Cl	303	30	5	-	-	3173
XXXII	7361	Cl	1953	23	6	19:1	A	2962
XXXIII	5500	Cl	1300	35	4	-	M	12506
XXXIV	8400	Cl	2000	54	4,5	-	EA-P	1800
XXXV	19000	Cl	4750	200	5	-	EA	46205
XXXVI	6500	Cl	1620	70	5,5	-	EA	16104
XXXVII	5491	Cl	1419	20	24	9:1	A	2247

EA = ethylacetát

A = aceton

M = methanol

P = petrolether.

Poznámky:

1. Získáno z části (300 mg) surového produktu (2,024 g).

2. Získáno z dílu (400 mg) surového produktu (2,058 g).

3. Produkt byl použit přímo k přípravě odpovídajícího fluormethyl-17beta-karbothioátu.

4. Rozpouštědlo 0,5 H₂O.

5. Rozpouštědlo 0,1 EA.

6. Rozpouštědlo 0,2 EA + 0,5 H₂O.

7. Získáno z podílu (300 mg) surového krystalického produktu (1,611 g).

-20CZ 281275 B6

Příprava XXXVIII

S-jodmethyl-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát (XXXVIII)

Roztok sloučeniny z příkladu 4 (0,795 g) v acetonu (50 ml) byl zahřát pod refluxem s jodidem sodným (2,969 g) na dobu 5,5 hodin. Byl přidán ethylacetát (75 ml) a roztok byl promyt postupně vodou, roztokem methanhydrogensiřičitanu sodného, potom vysušen a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána špinavě bílá pevná látka (0,893 g). Část (0,205 g) z ní byla dvakrát krystalizována z ethylacetátu a tím získán titulní S-jodmethylthioester (0,105 g) jako bílé krystalky, teplota tání 260 až 262 ’C (rozklad), /alfa/_D +81°, (c = 0,6, dimethylsulfoxid).

Příprava XXXIX

S—2'-bromethyl-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (XXXIX)

0,5 g jodu bylo zpracováno, jak je popsáno pro S-chlormethylester (příklad 1, metoda A v následujícím), ale byl použit 1,2-dibromethan a tím získány bezbarvé krystaly titulního S-2'-bromethylesteru (0,409 g), teplota tání 174 až 175°C, /alfa/_D +120’, (c = 1,04).

Příprava XL

16alfa,17alfa-epoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (XL).

Směs 16alfa, 17alfa-epoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (377 mg) a 2-fluor-l-methylpyridiniumtosylátu (340 mg) v suchém dichlormethanu (7 ml) byla promíchána, zchlazena v ledu a během 1 minuty byl přidán triethylamin (0,42). Po 1 hodině byl směsí probubláván sirovodík po dobu 30 minut, až vznikl žlutý roztok. Chromatografie na tenké vrstvě (chloroform-aceton-kyselina octová, 30 : 8 : 1) ukázala, že se vytvořil mnohem méně polární produkt. Po jedné hodině bylo možné zahřátí na teplotu místnosti a směs byla zpracována 2normální kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), produkt byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml). Kyselý produkt byl extrahován z organické fáze 5% uhličitanem sodným, vodné extrakty byly sloučeny a okyseleny 6normální kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahovány ethylacetátem. Sloučené kyselé extrakty byly promyty vodou, vysušeny a koncentrovány pod sníženým tlakem a tím se po filtraci získaly špinavě bílé krystaly (274 mg), pravděpodobné značnou měrou tvořené nestabilní 16alfa, 17alfa-epoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioovou kyselinou, bez přítomnosti výchozí oxykyseliny, jak bylo stanoveno chromatografií na tenké vrstvě chloroform-aceton-kyselina octová, 30 : 8 : 1, R_f asi 0,7.

Příprava XLI

S-chlormethyl-16alfa,17alfa-epoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát (XLI)

Metoda A

K suspenzi 16alfa,17alfa-epoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (753 mg) a 2-fluor-methylpyridiniumtosylátu (680 mg) v dichlormethanu (7 ml) byl přidán po kapkách při teplotě 0 °C triethylamin (1,39 ml), potom byla směs po dobu jedné hodiny promíchávána. Směsí byl po dobu 15minut proháněn sirovodík a výsledný produkt byl další jednu hodinu míchán při teplotě 0 °c. Potom byl přidán bromchlormethan (0,26 ml), směs byla promíchána a nechána ohřát na teplotu místnosti. Po další 1,5 hodině byla směs zředěna ethylacetátem (250 ml), postupně promyta 2normální kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena a odpařena na světle žlutou pevnou látku (818 mg). Látka byla podrobena preparativní chromatografii, 9:1, dvakrát. Větší pruh (515 mg) byl krystalizován z acetonu na bílé jehličky titulního S-chlormethylesterepoxidu (447 mg), teplota tání 246 až 251 ’C, /alfa/_D +131°, (c = 0,67).

Metoda B

K suspenzi 16alfa, 17alfa-epoxy-9alfa-fíuor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (376 mg) a 2-chlor-N-methylbenzothiazoliumtrifluormethansulfonátu (400 mg) v dichlormethanu byl po kapkách přidán při teplotě 0 °C triethylamin (0,7 ml). Výsledný roztok byl po dobu 1,25 hodiny při teplotě 0 ’C promícháván, pak probubláván sirovodíkem po dobu 10 minut. Po další 1 hodině při teplotě 0 C byl přidán bromchlormethan (0,13 ml) a směs byla promíchávána při teplotě místnosti. Po další 1,5 hodině, respektive 1,8 hodině, byly přidány další dva podíly bromchlormethanu (0,13 ml). 15 minut po poslední dávce byla směs zředěna ethylacetátem (200 ml), postupné promyta 2normální kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena a odpařena na červenou krystalickou pevnou látku. Látka byla analyzována preparativní chromatograf ií v chloroformu a acetonu, 19 : 1, třikrát. Více polární pruh poskytl bledé růžovou látku, titulní S-chlormethyl-ester (134 mg), identický s autentickým vzorkem na chromatografii na tenké vrstvě.

Příprava XLII

S-chlormethyl-9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát (XLII).

Roztok produktu z přípravy XLI (400 mg) v trifluoroctové kyselině (16 ml) byl míchán při teplotě místnosti. Po 5,5 hodinách byla reagující směs odpařena dosucha a zbytek byl zředěn ethylacetátem (100 ml). Roztok byl promyt 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušen a odpařen na žlutozelenou pěnu

-22CZ 281275 B6 (466 mg). Pěna byla podrobena preparativní chromatografii v chloroformu a acetonu, 9:1, třikrát, část (80 mg) většího pásu byla dvakrát krystalizována z acetonu na bílé krystaly titulního 16-methylen-17alfa-alkoholu (48 mg), teplota tání 242 až 243 °c, /alfa/_D +36’ (c = 0,50).

Příprava XLIII

9alfa-fluor-17alfa-hydroxy-16beta-methyl-3,11-dioxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylová kyselina (XLIII).

Míchaná suspenze 9alfa-fluor-17,21-dihydroxy-16beta-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trionu (4,842 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byla chlazena v ledu a po kapkách byl přidán v průběhu 5 minut roztok kyseliny jodisté (4,255 g) ve vodě (15 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2,25 hodiny při teplotě 22 ’C, kdy byla většina suspenze rozpuštěna. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu s periodickým přidáváním vody k udržení původního objemu. Výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, vysušena na vzduchu a ve vakuu k získáni titulní kaboxylové kyseliny ve tvaru krémových krystalů (4,55 g), teplota tání 270 až 272 ’C, /alfa/_D +136°, (c = 1,04, dimethylsufoxid).

Příprava XLIV >

9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (XLIV).

Míchaný roztok 9alfa-fluor-llbeta, 17alfa-dihydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (0,502 g) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) byl zchlazen na teplotu -5 ’C v prostředí dusíku a byl přidán N,N-karbonyldiimidazol (0,435 g) a reakční směs byla promíchávána při teplotě -5 ’C po dobu 18 hodin. Plynný sirovodík byl probubláván směsi 20 minut a roztok byl míchán další 4 hodiny a postupně ponechán ohřát se na 22 ’C. Směs byla nalita do ethylacetátu a výsledný roztok promyt 2normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou, pak extrahován 2normálním roztokem uhličitanu sodného (3 x 50 ml). Sloučené extrakty byly promyty ethylacetátem (60 ml), potom převrstveny dalším ethylacetátem (100 ml) a okyseleny kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,0. Vodná vrstva byla extrahována dalším ethylacetátem a extrakty byly promyty vodou a nasyceny roztokem chloridu sodného, potom vysušeny a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla bílá pevná látka, která byla dvakrát krystalizována z ethylacetátu na titulní karbothioovou kyselinu (0,315 g), teplota tání 198 až 201 ’C, /alfa/_D +189’, (c = 0,71).

Příprava XLV

9alfa -fluor-17alfa-hydroxy-16beta-methyl-3,11-dioxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (XLV).

Míchaný roztok sloučeniny z přípravy XLIII (5,587 g) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (150 ml) při teplotě 20 ’C v prostředí dusíku byl smísen s N,N-karbonyldiimidazolem (4,847 g)

-23CZ 281275 B6 a směs byla promíchávána při teplotě 20 'C po dobu 4 hodin. Plynný sirovodík byl směsí probubláván 10 minut a roztok byl míchán další hodinu. Sloučenina byla nalita doledu (300 ml) a 2normální kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a tím získána bledéžlutá sraženina. Ta byla odfiltrována, přes noc sušena na vzduchu (6,268 g) a krystalizována z ethylacetátu na titulní karbothioovou kyselinu (3,761 g) jako bílé krystalky, teplota tání 215 až 218 °C, /alfa/_D +143 °C (c = 0,88, dimethylformamid).

Příprava XLVI

9alfa-fluor-17alfa-hydroxy-16beta-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (XLVI).

K míchanému roztoku sloučeniny z přípravy XLIII (1,059 g) v suchém N,N-dimethylformamidu (50 ml) při teplotě 20 °C v prostředí dusíku byl přidán N,N'-thiokarbonyldiimidazol (1,368 g) , směs byla promíchávána při teplotě 20 °C 4 hodiny. Plynný sirovodík reakcí probublával 5 minut a roztok byl promícháván další jednu hodinu. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a 2normální kyselinu chlorovodíkovou (100 ml) a organická fáze byla promyta 2normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou 2 x 100 ml, a byla extrahována roztokem 2normálního uhličitanu sodného, 2 x 75 ml. Sloučené extrakty byly promyty ethylacetátem (50 ml), potom překryty ethylacetátem (100 ml) a okyseleny kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vodná vrstva byla extrahována dalším ethylacetátem (50 ml) a sloučené extrakty byly promyty vodou, nasyceny roztokem chloridu sodného, vysušeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z ethylacetátu na titulní karbothioovou kyselinu (0,559), teplota tání 212 až 219 °C, /alfa/_D +145 °C, (c = 0,81, dimethylformamid).

Příprava XLVII

S-chlormethyl-9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát (XLVII).

Míchaný roztok sloučeniny z přípravy XLIV (0,169 g) a hydrogenuhličitanu sodného (0,040 g) v N,N-dimethylformamidu (6 ml) byl smísen s bromchlormethanem (0,1 ml) a mícháni pokračovalo při teplotě 22 °C ještě jednu hodinu. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a roztok byl postupně promyt 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 2normálnim roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušen a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl dvakrát krystalizován z ethylacetátu na titulní S-chlormethylthiolester (0,193 g) jako bílé destičky, rozpustné ethylacetátem, teplota tání 126 až 130 ’C, /alfa/_D -130°, /alfa/_D +147,5°, (c = 0,64).

Příprava XLVIII

9alfa-fluor-16beta-methyl-3,ll-dioxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (XLVIII)

-24CZ 281275 B6

Míchaný roztok sloučeniny z přípravy XLV (0,485 g) a triethylaminu (0,57) v dichlormethanu byl zchlazen v lázni s ledem a chloridem sodným, byl přidán propionylchlorid (0,43 ml) a směs byla míchána při teplotě 0 “C po dobu 1,5 hodiny. Směs byla pak rozdělena mezi ethylacetát (75 ml) a 2normální uhličitan sodný (75 ml) a organická vrstva byla postupně promyta dalším 2normálním roztokem uhličitanu sodného, vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušena a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla žlutá krystalická látka (0,562 g). Ta byla rozpuštěna v acetonu (10 ml), byl přidán diethylamin (1,0 ml) a směs byla míchána při teplotě 22 ’C po dobu 1,25 hodiny. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek rozdělen mezi ethylacetát (30 ml) a 2normální kyselinu chlorovodíkovou (30 ml). Vrstva ethylacetátu byla promyta vodou a extrahována 2N roztokem uhličitanu sodného (2 x 30 ml). Sloučené extrakty byly promyty ethylacetátem (30 ml) a převrstveny ethylacetátem (60 ml) a okyseleny na pH 1,0 kyselinou chlorovodíkovou. Vrstva ethylacetátu byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušena a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla bílá látka, která byla dvakrát krystalizována z ethylacetátu na titulní ester (0,290 g) , teplota tání 173 až 180 ’C, /alfa/_D +148°, (c = 1,03).

Příprava XLIX

S-chlormethyl-9alfa-fluor-17alfa-hydroxy-16beta-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (XLIX)

K roztoku sloučeniny z přípravy XLV (5,006 g) a hydrogenuhličitanu sodného (1,612 g) v N,N-dimethylacetamidu (50 ml) byl přidán bromochlormethan (1,24 ml) a směs byla míchána při teplotě 22 ’C po dobu 3,3 hodiny. Roztok byl zředěn ethylacetátem (70 ml) a postupné promyt 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem metahydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušen a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla krémová látka (3,638 g). Analytický vzorek byl získán po preparativní chromatografii na tenké vrstvě (silikagel, eluce chloroformem : acetonem = 9 : 1) a krystalizován z ethylacetátu jako bezbarvé krystaly titulního esteru (0,262 g), teplota tání 223 až 228 ’C, /alfa/_D +251’, (c = 1,2).

Příprava L

9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (L)

Míchaný roztok sloučeniny z přípravy XLIV (0,511 g), v dichlormethanu (20 ml), obsahující triethylamin (0,6 ml), byl zchlazen na 2 ’C a byl přidán propionylchlorid (0,45 ml) a smés byla dále promíchávána při 2 ’C po dobu 2,5 hodiny. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný a organická fáze byla promyta vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla bezbarvá pevná látka (0,634 g). Ta byla rozpuštěna v acetonu (30 ml) při teplotě 22 ’C během 55 minut. Směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta 2normál

-25CZ 281275 B6 ní kyselinou chlorovodíkovou a vodou, pak extrahována roztokem 5% uhličitanu sodného. Sloučené extrakty byly okyseleny 2normálni kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovány ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny a odstraněním rozpouštědla vznikla bezbarvá pěna (0,522 g) , která krystalizovala z ethylacetátu na titulní ester jako bezbarvé krystalky (0,307 g), teplota tání 174 až 179 •C /alfa/_D +107, (c = 1,0).

Příprava LI

9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (LI)

K roztoku 9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (0,218 g) v suchém N,N-dimethylformamidu (10 ml) při teplotě 22 ’C v prostředí dusíku byl přidán N,N'-karbonyldiimidazol (0,254 g) a směs byla promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě 22 ’C. Plynný sirovodík byl po dobu 5 minut probubláván směsí a směs, nyní světle zelená, byla míchána ještě jednu hodinu při teplotě 22 ’C. Směs byla zředěna ethylacetátem (150 ml) a roztok byl promyt 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla žlutá pěna (0,222 g), která krystalizovala dvakrát z ethylacetátu na titulní karbothioovou kyselinu (0,078 g) .jako bílé krystalky, rozložitelné při teplotě asi 250 ’C bez tání, /alfa/_D +117“, (c = 0,32) .

Příprava Lil

9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylová kyselina (Lil)

Suspenze 9alfa-fluoropredisolonu (10 g) v suchém tetrahydrofuranu (55 ml) byla promíchána a byl přidán roztok kyseliny jodisté (9,0 g) ve vodě (90 ml) a směs byla 2 hodiny při teplotě 22 “C míchána. Potom byla směs nalita do ledové vody (asi 400 ml) a po 15 minutovém promíchávání byl tuhý produkt oddělen, promyt vodou a vysušením se získala titulní kyselina jako pevná látka (9,42 g). Část rekrystalizovaná z ethanolu měla teplotu tání 289 až 293 °C, /alfa/_D +66“, (c = 0,73, methanol).

Příprava Lili

9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien' -17beta-karbothioová kyselina (Lili)

Roztok 9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (4,5 g) v suchém dimethylformamidu (100 ml) byl míchán v atmosféře dusíku po dobu 4 hodin při teplotě 22 “C s N,N'-karbonyldiimidazolem (4,04 g), 30 minut byl směsí proháněn sirovodík a pak byla smés míchána ještě 15 minut. Smés byla nalita do směsi 2normální kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a ledu (asi 100 g) a výsledná sraženina byla odděle

-26CZ 281275 B6 na, promyta vodou a vysušena na bílou pevnou látku (4,56 g). část (120 mg) byla rekrystalizována z ethanolu na titulní thiokyselinu jako bezbarvé krystalky (70 ml), teplota tání 222 až 225 ’C, /alfa/_D + 116’, (c = 0,57).

Příprava LIV

6alfa,9alfa-difluor-llbeta-17alfa-dih.ydroxy-16alfa-meth.yl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (LIV)

Roztok 6alfa,9alfa-difluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (12,0 g) v suchém dimethylformamidu (250 ml) byl promíchán a byl přidán N,N'-karbonyldiimidazol (9,94 g) v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po 4 hodinách byl směsí proháněn 0,5 hodiny sirovodík a směs byla ponechána stát další 0,5 hodiny. Směs byla pak nalita do 2normální kyseliny chlorovodíkové (500 ml), obsahující led (asi 250 g). Výsledná sraženina byla oddělena, promyta vodou a ve vakuu vysušena na titulní thiokyselinu jako bílou pevnou látku (11,47 g), teplota tání 230 až 232 ’C, /alfa/_n +94’ (c = 0,91).

Příprava LV

17alfa-acetoxy-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (LV)

Roztok sloučeniny z přípravy LIV (1,625 g) a triethylaminu (2,0 ml) v dichlormethanu (75 ml) byl promícháván při teplotě 0 ’C, po kapkách byl přidán acetylchlorid (1,275 ml) a pak byla směs při této teplotě míchána po dobu 1,25 hodiny. Směs byla promyta 2normálním uhličitanem sodným (50 ml), vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou 3 x 50 ml, fyziologickým roztokem (50 ml), potom vysušena a odpařena na bílou pevnou látku (1,91 g). Ta byla rozpuštěna v acetonu (40 ml), míchána s diethylaminem (4 ml) při teplotě 27 ’C 45 minut. Směs byla zkoncentrována na asi 25 ml a nalita do 2normální kyseliny chlorovodíkové (100 ml), obsahující led (asi 100 g), po promíchání byla výsledná sraženina oddělena, promyta vodou a vysušena na pevnou látku (1,685 g). Část (400 mg) byla rekrystalizována z ethylacetátu na titulní 17alfa-acetát (280 mg), teplota tání 175 až 177 ’C.

Příprava LVI

17alfa-butyryloxy-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (LVI)

Použitím podobného postupu, jako je popsaný v přípravě LV, byla sloučenina z přípravy LIV (2,0 g) přeměněna butyrylchloridem (1,5 ml) místo acetylchloridu na titulní 17alfa-butyrát (2,08 g). Část rekrystalizovaná z ethylacetátu měla teplotu tání 155 až 157 ’C.

-27CZ 281275 B6

Příprava LVII

9alfa-fluor-llbeta-hydro-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (LVII)

Použitím podobného postupu, jako je popsán v přípravě LV, byla sloučenina z přípravy Lili (3,8 g) převedena propionylchloridem (3,9 ml) místo acetylchloridu a aminolýzou meziproduktu diethylaminem (10,35 ml) na titulní 17alfa-propionát (4,17 g). Část (350 mg) rekrystalizovala z ethylacetátu na bezbarvé krystaly (165 mg), teplota tání 135 až 138 °C, /alfa/_n +72°C, (c = 0,92).

Příprava LVIII

6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (LVIII)

Roztok sloučeniny z přípravy LIV (5,0 g) a triethylaminu (6,15 ml) v dichlormethanu (140 ml) byl zchlazen v ledu se solí a po kapkách byl přidán propionylchlorid (4,74 ml). Směs byla míchána při teplotě 0 ’C další 0,75 hodiny, potom postupně promyta 2normální uhličitanem sodným, vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokem. Po vysušení odstraněním rozpouštědla vznikla bílá pevná látka (6,35 g). Ta byla rozpuštěna v acetonu (120 ml) a diethylaminu (12,5 ml), po hodinovém míchání roztoku při teplotě místnosti byl objem redukován na asi 75 ml. Roztok byl nalit do 2normálni kyseliny chlorovodíkové (200 ml), obsahující led (asi 300 g) a výsledná sraženina byla oddělena, promyta vodou a vysušena ve vakuu na bílou pevnou látku (5,17 g), teplota tání 152 až 155 ’C. Rekrystalizace části (400 mg) z ethylacetátu poskytla analyticky čistý titulní 17alfa-propionát thiokyseliny jako bezbarvé krystaly (290 mg), teplota táni 161 až 164 ’C, /alfa/_D -27 ’C, (c = 0,95), v pevném stavu v infračerveném spektru byla prokázána odlišná krystalická forma od vzorku, získaného v přípravě XIX.

Příprava LIX

S-chlormethyl 9alfa-fluor-16beta-methyl-3,ll-dioxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (LIX)

Roztok sloučeniny z přípravy XLIX (409 mg) v kyselině propionové (5 ml), anhydridu kyseliny trifluoroctové (2 ml) a kyseliny p-toluensulfonové (0,1 ml) v suchém chloroformu (80 mg/ml), byl míchán při teplotě 22 ’C po dobu 2,75 dne. Nekyselé produkty byly izolovány extrakcí ethylacetátem po vlití do nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Surový materiál byl chromatografován na silikagelu v chloroformu a z ethylacetátu a petroletheru, titulní 17alfa-propionát jako 205 až 206 °C, /alfa/_D +95°, (c = 1,15).

acetonu, teplota bezbarvé : 1 a krystalizován varu 60 až 80 ’C, na krystaly, teplota tání

-28CZ 281275 B6

Příprava LX

S-chlormethyl-9alfa-fluor-llbeta,17alfa-dihydroxy-16beta-methyl -3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát (LX)

Suspenze (2,5 ml) byla 22 ’C po dobu potom koncentrována acetátu (25 ml), a fyziologickým roztokem, rozpouštědlo a vznikl titulní llbeta-alkohol jako bezbarvá pěna (103 mg), jejíž jediná hlavní složka byla ekvipolární s autentickým vzorkem na srovnávací chromatografii na tenké vrstvě (silikagel, chloroform-aceton 9 : 1).

sloučeniny z přípravy XLIX míchána s hydroborátem sodným 1 hodiny.

téměř promyt (102 mg) v ethanolu (10 mg) při teplotě s acetonem (5 ml), rozředěn v ethylSměs byla smisena dosucha, zbytek byl 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou Po vysušení bylo odstraněno organické

Příprava LXI

9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioová kyselina (LXI)

Metoda A

Roztok 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (603 mg) a N,Ν'-karbonyldi/1,2,4-triazolu/ (0,997 mg) v suchém dimethylformamidu (45 ml) byl míchán v prostředí dusíku při teplotě asi 22 ’C po dobu 18,5 hodiny. Roztok, připravený (15 ml) z hydridu sodíku (305 mg) v dimethylformamidu nasycením sirovodíku, byl přidán a míchání pokračovalo při okolní teplotě 3 dny. Směs byla vlita do 2normální kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem třikrát. Organické extrakty byly sloučeny, promyty vodou a zpětně extrahovány roztokem 5% uhličitanu sodného. Alkalické extrakty byly okyseleny kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány ethylacetátem třikrát. Po promytí vodou a fyziologickým roztokem byly organické extrakty vysušeny a koncentrovány na nízký objem. Titulní thiokyselina se vysrážela jako krémové krystaly (101 mg), jejichž jediná hlavní složka byla identifikována srovnáním s autentickým vzorkem chromatografií na tenké vrstvě (silikagel,chloroform-aceton, 4:1).

Metoda B

Roztok 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny (701 mg) a N,Ν'-karbonyldiimidazolu (473 mg) v suchém dimethylformamidu (26 mg) byl míchán v prostředí dusíku při asi 22 ’C po dobu 19,5 hodiny, potom byl přidán roztok (10 ml) hydridu sodíku (60 % disperze v oleji, 233 mg) v dimethylformamidu (10 ml), nasyceném sirovodíkem. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,5 hodiny. Pak byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokem, potom vysušena a odpařena na pěnu (186 mg). Titulní thiokyselina byla získána jako hlavní složka produktu při analýze chromatografii na tenké vrstvě (silikagel,

-29CZ 281275 B6 chloroform - aceton, 4:1) a chloroform-aceton-octová kyselina (30 : 8 : 1) ve srovnání s autentickým vzorkem.

Metoda C

V téměř stejné reakci, jako byla popsána v metodě A, byla karboxylové kyselina smísena s 1,1'-karbonyldibenzolem (1,587 g) místo s N,N'-karbonyldi/l,2,4-triazolem/ při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Po přidání roztoku, získaného ze sirovodíku a hydridu sodíku v dimethylformamidu, reakce pokračovala po dobu 41,5 hodiny. Surový produkt byl získán jako pěna, chromatografií na tenké vrstvě silikagel, chloroform - aceton 4:1a chloroform - aceton - kyselina octová, 30 : 8 : 1, byla titulní thiokyselina potvrzena jako hlavní složka srovnáním s autentickým zkušebním vzorkem·

Příprava LXII

S-chlormethyl-6alfa-9alfa-difluor-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxy-ll-beta-trifluoracetoxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (LXII)

K roztoku sloučeniny z příkladu 5 (100 mg) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) a pyridinu (0,1 ml) byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,05 ml) a směs byla ponechána při teplotě místnosti půl hodiny. Pak byla směs vlita do vody a produkt byl extrahován ethylacetátem třikrát. Organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny a odpařeny na homogenní titulní trifluoracetát (116 mg) podle spektroskopie (singlet při 8,59, 19 protonů, v deuterochloroformu) a chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (aceton - petrolether, teplota varu 40 až 60 °C, 1:3). Analytický vzorek z etheru a pentanu měl teplotu tání 158 až 162 °C, /alfa/_D +56° (c = 0,23) .

Příklad 1 - Metoda A

S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-l—oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

K roztoku sloučeniny z přípravy I (2,115 g) v dimethylacetamidu (7 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (592 mg) a bromchlormethan (0,46 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti. Po dvou hodinách byla směs zředěna ethylacetátem (500 ml) a promyta 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena a odpařena na oranžovou pěnu (1,560 g). Preparativní chromatografie v chloroformu - acetonu, 19 : 1, poskytla špinavě bílou pěnu (803 mg), která krystalizovala dvakrát z methanolu na špinavě bílé jehličky titulního S-chlormethylesteru (668 mg), teplota tání 212 až 214 °C, /alfa/_D +44°, (c = 1,06).

Metoda B

Titulní sloučenina byla připravena podobně užitím chlorjodmethanu místo bromchlormethanu.

-30CZ 281275 B6

Metoda C

Hydroborát sodný (19 mg) byl přidán ke sloučenině z přípravy II (230 mg) v ethanolu (3,5 ml) a sloučenina byla míchána při teplotě místnosti. Po 20 minutách byl přidán aceton (1 ml) a sloučenina byla zkoncentrována na cca 1/4 objemu. Po přidání ethylacetátu (30 ml) byla sloučenina promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušena a odpařena na bílou pěnu (239 mg). Preparativní chromatografie v chloroformu a acetonu, 19:1, poskytla bílou pěnu (188 mg), která dvakrát krystalizovala z methanolu na bílé jehličky titulního S-chlormethylesteru (158 mg), teplota tání 210 až 212 ’C, /alfa/_D +44°, (c = 1,07).

Příklad 2

S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

Sloučenina z přípravy IV (0,927 g) v dimethylacetamidu (4 ml), byla smísena s hydrogenuhličitanem sodným (0,256 g) a bromchlormethanem (0,20 ml) a směs byla míchána při teplotě 22 ’C po dobu 2 hodin. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a 2normální kyselinu chlorovodíkovou (20 ml) a vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly postupně promyty 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 3% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bylo odstraněno rozpouštědlo a surový produkt (757 mg) byl dvakrát krystalizován z acetonu na titulní chlormethylthiolester (0,367 g), teplota táni 247 až 250 ’C, /alfa/_D +50,5°, (c = 0,63).

Příklad 3

S-chlormethyl-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

Roztok surového produktu z přípravy XV (2,366 g) v dimethylacetamidu (10 ml) byl smísen s hydrogenuhličitanem sodným (756 mg) a bromchlormethanem (0,59 ml) při teplotě 22 ’C po dobu 16 hodin. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a 2normální kyselinu chlorovodíkovou a vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem. Sloučené organické fáze byly postupně promyty 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrogenuhličitanem sodným, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušeny a odstraněním rozpouštědla vznikla žlutá pěna. Neutrální produkt byl čištěn preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém (15 um) v 7% acetonu v chloroformu a hlavní produkt krystalizoval z acetonu na titulní chlormethylthiolester (0,511 g), teplota tání 117 až 120 “C, /alfa/_D +56*, (c = 1,3).

Příklad 4

S-chlormethyl-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát

-31CZ 281275 B6

K míchanému roztoku sloučeniny z přípravy IX (1,360 g) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (0,377 g) a bromchlormethan (0,3 ml) a míchání pokračovalo 1,5 hodiny. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a výsledný roztok byl postupně promyt 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem metahydrogensiřičitanu sodného, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušen a roztok byl zkoncentrován, načež proběhla krystalizace. Krystalizovaný produkt (0,765 g) byl čištěn preparativní chromatografií na oxidu křemičitém, vyvolán chloroform - acetonem, 9:1. Hlavní pás byl vymyt ethylacetátem a krystalizaci z ethylacetátu vznikl titulní S-chlormethylthioester (0,475 g) jako bílé krystalky, teplota táni 271 až 278 ’C, /alfa/_D +116°, (c = 0,96, dimethylsulfoxid).

Přiklad 5

S-chlormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát

Roztok sloučeniny z přípravy XIX (0,546 g) v dimethylacetamidu (3 ml) byl smísen s hydrogenuhličitanem sodným (202 mg) a bromchlormethanem (0,16 ml) při teplotě 22 ’C po dobu 3 hodin. Ke smési byla přidána 2normální kyselina chlorovodíková (50 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem. Extrakty byly sloučeny a postupně promyty 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Dvě krystalizace z ethylacetátu poskytly titulní chlormethylthiolester (0,404 g), teplota tání 272 - 275 ’C, /alfa/_D +49’C, (c = 0,35).

Příklady 6 až 15

Následují všeobecné postupy jako v příkladu 1, metoda A, ale jako výchozí produkt byla použita 17beta-karbothioová kyselina, odpovídající požadovanému 17beta-karbothioátu. Proces je detailněji shrnut v tabulce III níže. Byly připraveny následující sloučeniny:

6. S-chlormethyl llbeta-hydroxy-16beta-mthyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 192 až 193 ’C, /alfa/_D +65’, (c = 1,05),

7. S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota táni 212 až 221 ’C, /alfa/_D -56’, (c = 0,99),

8. S-chlormethyl 17alfa-acetoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 220 až 223 ’C, /alfa/_D +39,5’, (c = 1,06),

9. S-chlormethyl 17alfa-butyryloxy-9alfa-fluor-llbeta-

-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-32CZ 281275 B6

-karbothioát, teplota tání 172 až 175 ’C, /alfa/_n +46°, (c = 1,10),

10. S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-17alfa-isobutyryloxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 234 až 239 ’C, /alfa/_D +43°, (c = 1,00),

11. S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta~l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 196 až 199 ’C, /alfa/_D +38“, (c = 0,97),

12. S-chlormethyl 6alfa-fluor-llbeta“hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 188 až 191 ’C, /alfa/_D +48°, (c = 0,91),

13. S-chlormethyl 17alfa-acetoxy-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 280 až 283 “C, /alfa/_D +45’, (c = 0,80) ,

14. S-chlormethyl 17alfa-butyryloxy-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 235 až 238 °C, /alfa/_D +49’, (c = 0,65) ,

15. S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 276 až 280 ’C, /alfa/_D +127’C, (c = 0,51), dimethylsulfoxid).

-33CZ 281275 B6

Tabulka III	rozp. ml	doba reak. tepl. míst.	PLC oxid křem. chci3 Me2C0	kryst. rozp.	produkt mg
př. č.	činidlo ml	NaHCO? mg	steroid mg
6	BrCH2Cl (0,25)	300	981	5	3	—	EA	826
7	BrCH2Cl (0,58)	749	2000	11	1,5	19:1	EA	201
8	BrCH2Cl (0,44)	565	1955	7	2,0	-	EA	307+
9	BrCH2Cl (0,32)	421	1501	10	1,8	14:1	EA	871
10	BrCH2Cl (0,084)	121	385	3	2,75	—	EA	255
11	BrCH2Cl (0,90)	1100	2750	20	1,25	—	M	1600
12	BrCHjCl (0,86)	1080	2740	20	2	—	EA-P	2460
13	BrCH2Cl (2,00)	2500	6600	40	1,75	—	A	5410
14	BrCH2Cl (1,40)	1600	4600	46	2	—	A	2140
15	BrCH2Cl (0,48)	615	1600	12	1,5	.4:1	A	244++

Poznámky:

EA = ethylacetát

A = aceton

M = methanol

P = petrolether (teplota varu 60-80 °C) ⁺ získáno z části (400 mg) surového produktu (2,35 g) ⁺⁺ získáno z části (300 mg) surového produktu (1,72 g).

-34CZ 281275 B6

Přiklad 16

S-chlormethyl 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát a

S-chlormethyl 9beta,llbeta-epoxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

K roztoku produktu z přípravy XXIV (1,032 g) v dimethylacetamidu (5 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (0,203 g) a pak bromchlormethan (0,2 ml) a směs byla při teplotě 22 ’C míchána 1,5 hodiny a pak byla rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a 2normální kyselinu chlorovodíkovou (35 ml). Vodná fáze byla extrahována dalším ethylacetátem (2 x 30 ml) a sloučené extrakty byly promyty 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla krémovitá pěna (0,856 g), obsahující směs titulních S-chlormethylesterů.

Tyto estery byly odděleny preparativní chromatografií na oxidu křemičitém, k eluci byl užit chloroform : aceton, 19 : 1. Více polární složka (0,306 g) dvakrát krystalizovala z ethylacetátu na S-chlormethyl 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (0,232 g) jako bílé plátky, teplota tání 222 až 229 °C, /alfa/_D +70', (c = 1,23 ) .

Méně polární složka (0,210 g) krystalizovala z aceton-petroletheru na S-chlormethyl 9beta,llbeta-epoxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (0,065 g), teplota tání 169 až 173 C, /alfa/_D +49°, (c = 0,60).

Příklad 17

S-fluormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

Produkt z přípravy XXV (660 mg) byl míchán se suspenzí fluoridu stříbrného (1,421 g) v acetonitrilu (8,5 ml) v temnu při teplotě místnosti. Po 72 hodinách byla reakční směs zředěna ethylacetátem (200 ml) a zfiltrována. Filtrát byl promyt vodou, vysušen a odpařen na bílou pěnu (517 mg). Preparativní chromatograf ie v chloroformu-cyklohexanu, 19 : 1, a pak v chloroformu poskytla špinavě bílou pěnu (270 mg), která krystalizovala z methanolu, potom z methanolu a diethyletheru na titulní S-fluormethylester (176 mg), teplota tání 241 až 242 °C, /alfa/_D +97,5° , (c = 0,98).

Příklad 18

S-fluormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

K roztoku sloučeniny z přípravy XXX (0,640 g) v acetonitrilu (8 ml) byl přidán bezvodý fluorid stříbrný (1,511 g) a roztok byl

-35CZ 281275 B6 míchán v temnu při teplotě 22 ’C po dobu 46,5 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem (200 ml) a zfiltrována. Roztok byl promyt 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla bleděžlutá pěna (0,504 g). Tato pěna byla chromatografována (preparativní chromatografií) na silikagelu, při eluci 5% acetonem v chloroformu. Hlavní pás byl vyluhován ethylacetátem a dvakrát krystalizoval z acetonu na titulní fluormethylthioester (0,244 g), teplota tání 242 až 243 “C, /alfa/_D +27’, (c = 0,75).

Příklad 19

S-fluormethyl-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-17alfa-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát

Roztok sloučeniny z přípravy XXXI (310 mg) v acetonitrilu (10 ml) byl míchán s fluoridem stříbrným (947 mg) tři dny při teplotě místnosti v temnu. Po přidání ethylacetátu (100 ml) byla směs zfiltrována. Filtrát byl postupné promýván 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl podroben preparativní chromatografii v chloroformu, a pak v chloroformuacetonu, 19 : 1. Produkt byl eluován ethylacetátem a krystalizoval po zahuštění roztoku na titulní fluormethylthiolester (0,075 g), teplota tání 272 až 273 ’C, /alfa/_D +30’, (c = 0,35).

Příklad 20

S-fluormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát

Suspenze sloučeniny z přípravy XXXVII (1,290 g) v acetonitrilu (20 ml) byla míchána s fluoridem stříbrným (2,842 g) při teplotě místnosti v temnu. Po 11 dnech (nezůstal žádný výchozí jodid při chromatografii na tenké vrstvě na chloroformu, 6krát), byla reakční směs zředěna ethylacetátem (400 ml) a zfiltrována přes infuzoriovou hlinku. Filtrát byl odpařen na bleděžlutou krystalickou látku (726 mg) a infuzoriová hlinka byla kontinuálně extrahována ethylacetátem v Soxhletově přístroji za získání žluté pevné látky (187 mg). Pevná látka, získaná filtrací, byla uvedena do suspenze v chloroformu a methanolu, 10:1, a nerozpustná frakce (203 mg) byla oddělena. Tato frakce byla spojena s pevnou látkou ze Soxhletovy extrakce v ethylacetátu (300 ml) a zfiltrována přes sloupec oxidu křemičitého (Měrek Kieselgel 60^r (50 g). Eluát, obsahující produkt (chromatografie na tenké vrstvě), byl sloučen, promyt vodou, vysušen simultánním zpracováním s dřevěným uhlím a zkoncentrován na nízký objem. Vzniklá pevná bílá látka (276 mg) byla oddělena a rekrystalizována z ethylacetátu na bezbarvé krystalky titulního S-fluormethylesteru (231 mg), teplota tání 320 až 322 ’C, /alfa/_D +132’, (c = 0,22, dimethylsulfoxid).

-36CZ 281275 B6

Příklad 21

S-fluormethy1 6alf a,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát

K roztoku sloučeniny z přípravy XXXVIII (0,804 g) v acetonitrilu (60 ml) byl přidán fluorid stříbrný (1,821 g) a směs byla 18 hodin promíchávána v temnu. Pak byla směs zředěna ethylacetátem a zfiltrována přes infuzoriovou hlinku. Filtrát byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysušen a odstraněním rozpouštědla ve vakuu vznikla krémová pevná látka (0,636 g). Ta byla čištěna preparativní chromatografií na silikagelu při dvojí eluci chloroformem : acetonem, 14 : 1. Hlavní pás byl vymyt ethylacetátem a krystalizován pětkrát z ethylacetátu na titulní S-fluormethylthioester (0,118 g) jako bílé krystalky, teplota tání 305 až 311 °C, /alfa/_D +125°, (c = 0,73, dimethylsulfoxid).

Příklady 22 až 30

Následuji stejné všeobecné postupy jako v příkladu 17, ale za použití S-jodmethyl-17beta-karbothioátu, odpovídajícího požadovanému produktu (postup je detailně sumarizován v tabulce IV dále uvedené).

Byly připraveny následující sloučeniny :

22. S-fluormethy1 17alfa-acetoxy-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 248 až 249 °C, /alfa/_D +101°, (c = 1,08),

23. S-fluormethyl llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 112 až 117 °C, /alfa/_D +67°, (c = 0,76),

24. S-fluormethyl llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 223 až 225 °C /alfa/_D +103°, (c = 0,38),

25. S-fluormethyl 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 182 až 193 °C, /alfa/_D +116°, (c = 0,75),

26. S-fluormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 205 až 215 °C, /alfa/_D -58°, (c = 1,00) ,

27. S-fluormethyl-9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 207 až 211 ’C, /alfa/_D +70° (c = 0,88),

28. S-fluormethyl 6alfa-fluor-llbeta-hydroxy-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 224 až 225 °C, /alfa/_D +70°, (c = 0,79),

-37CZ 281275 B6

29. S-fluormethyl 17alfa-acetoxy-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 308 až 310 ’C, /alfa/_n +29“, (c = 0,80),

30. S-fluormethyl 17alfa-butyryloxy-6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, teplota tání 249 až 252 ’C, /alfa/_n +32°, (c = 1,05). ^U

Tabulka IV

S-fluormethyl-17alfa-acyloxyandrosta-17beta-karbothioáty, výměna halogenů

př.	Ag F	výchozí	vstup	rozp.	doba	prep.	krys-	produkt
č.	(mg)	steroid	(mg)	MeCN	reak.	chrom	tal .	mg
		halogen		ml	tepl.	oxid	rozp.
					míst.	křem.
					(hod)	chci3-
						Me2C0

22	3745	I	1702	22	20	24:1	A	477
23	2071	I	1034	10	26	19:1	EA	585+
24	1945	I	850	6	26	19:1	EA	166
25	1161	I	’ 550	8	23,5	19:1	M	106
26	3574	I	1658	26	24	19:1	A	300
27	700	I	1000	50	3		M	470
28	462	I	700	35	2	-	EA-P	350
29	2600	I	4000	200	0,75	-	EA	2280
30	780	I	1200	60	1	-	EA	755

EA = ethylacetát

A = aceton

M = methanol

P = petrolether, teplota varu 60-80 ’C ⁺ = čistota asi 95 %

Příklad 31

S-brommethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

Roztok sloučeniny z přípravy XXV (660 mg) v acetonu (20 ml) byl míchán s bromidem lithným (972 mg) při teplotě místnosti 5 dní. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (150 ml) a potom postupně promyta 10% roztokem thiosulfátu sodného, vodou a nasyceným roztokem NaCl, vysušena a odpařena na špinavě bílou pěnu

-38CZ 281275 B6 (624 mg). Tato pěna krystalizovala dvakrát z acetonu a petroletheru (teplota varu 40 až 60 ’C) na bezbarvé krystaly titulního S-brommethylesteru (499 mg), teplota tání 186,5 - 187 ’C, /alfa/_n +2’C, (c = 0,99). ^U

Příklad 32

5-brommethyl 6alfa, 9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

Roztok sloučeniny z přípravy XXXI (850 mg) v acetonu (25 ml) byl míchán s bromidem lithným (1,21 g) při teplotě asi 22 ’C pět dní. Produkt byl izolován, jak je popsáno v přikladu 31, a rekrystalizoval dvakrát z ethylacetátu na bezbarvé krystaly (690 mg). Ty byly znovu zpracovány za stejných reakčních podmínek další 4 dny na čistý titulní S-brommethyl-ester (600 mg) jako bezbarvé krystaly z ethylacetátu, teplota tání 255 až 257 ’C, /alfa/_D +62’, (c = 0,82).

Příklad 33

S-2'-fluorethyl-9-alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

Roztok sloučeniny z přípravy XXXIX (910 mg) v acetonitrilu (20 ml) byl míchán s fluoridem stříbrným (2,071 g) při teplotě místnosti ve tmě. Po 6 dnech byla reakční směs zředěna ethylacetátem .(150 ml) a zfiltrována přes infuzoriovou hlinku. Filtrát byl zředěn dalším ethylacetátem (150 ml) a promyt vodou, vysušen a odpařen na bílou pěnu (704 mg). Preparativní chromatografií v chloroformu a acetonu 9 : 1, byl získán méně polární produkt jako žlutá pěna (431 mg), která krystalizovala dvakrát z methanolu na titulní S-2'-fluorethylester (253 mg), teplota tání 133 až 134 ’C, /alfa/_D +104,5’, (c = 0,98).

Příklad 34

S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-llbeta-karbothioát

Suspenze sloučeniny z přípravy XLII (227 mg) v kyselině propionové (2,2 ml) a anhydridu trifluoroctové kyseliny (0,7 ml) byla zpracována bezvodým roztokem chloroformu a kyseliny toluen-p-sulfonové (0,044 ml, cca 80 mg/ml) a potom 6 hodin míchána při .teplotě místnosti, dále míchání pokračovalo při teplotě 3 ’C

16,5 hodiny. Reakční směs pak byla zředěna 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a fyziologickým roztokem, vysušeny a odpařeny na hnědou gumu (254 mg). Guma byla podrobena preparativni chromatografii v chloroformu a acetonu 19:1 třikrát. Hlavní pás (152 mg) byl dvakrát krystalizován z ethanolu na bílé krystaly (30 mg) titulního S-chlormethylester-17alfa-propinátu, kontaminovaného S-chlormethyl 9alfa-fluor-17alfa-hydroxy-16-methylen

-39CZ 281275 B6

-3-oxo-llbeta-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioátem, jak bylo dokázáno spektroskopií.

Příklad 35

S-chlormethyl llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-4-en-17beta-karbothioát

Krystalická redukce sloučeniny z příkladu 6 (0,517 g) v přítomnosti tris (trifenylfosfin)-chlorrhodia (I) (497 mg) v benzenu (50 ml) po dobu 22 hodin poskytla po chromatografii (preparativní chromatografii) na oxidu křemičitém v chloroformu (čtyřikrát) při eluci ethylacetátem a dvojí krystalizaci z ethylacetátu titulní Δ ⁴-3-keton (0,130 g), teplota tání 176 až 177 ’C, /alfa/_D +78°, (c = 0,80).

Příklad 36

S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-4-en-17beta-karbothioát

Katalytická redukce sloučeniny z přikladu 1 (0,646 g) s tris (trifenylsfosfin) chlorrhodiem (I) (800 mg) v benzenu (100 ml) po dobu 21,5 hodiny poskytla po chromatografii na oxidu křemičitém v chloroformu a acetonu 9 : 1 .a po dvou krystalizacích z acetonu titulní chlormethylthiolester (0,142 g) jako bílé jehličky, teplota tání 217 až 225 C, /alfa/^ +54°, (c = 0,83).

Příklad 37

S-fluormethyl llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-4-en-17beta-karbothioát

Katalytická redukce sloučeniny z příkladu 24 (0,413 g) v přítomnosti tris(trifenylfosf zenu 60 ml při teplotě 22 ‘C po váné chromatografii na oxidu a acetonu a po krystalizaci (0,106 g), teplota tání 174 až jchlorrhodia (I) (432 mg) v bendobu 24 hodin poskytla po opakokřemičitém ve směsi chloroformu z acetonu titulní Δ ⁴-3-keton 7 °C, /alfa/_D +123°, (c = 0,55).

Příklad 38

S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát

S-chlormethyl 9beta,llbeta-epoxy-16beta-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát (asi 0,9 mg) z příkladu 16 byl zpracován s komplexem fluorovodíku a močoviny (asi 1 ml) a míchán po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Směs byla smísena s hydrogenuhličitanem sodným a produkt byl dvakrát extrahován ethylacetátem, extrakty byly dvakrát promyty vodou, vysušeny a odpařeny. Chromatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého ve třech různých systémech (aceton - petrolether, teplota

-40CZ 281275 B6 varu 40 až 60 ’C, 1 : 2, chloroform - aceton, 9:1, ethylacetát - petrolether, teplota varu 40 až 60 C, 1 : 2, dvakrát), byl ve výsledném produktu prokázán titulní fluorhydrin srovnáním s autentickým zkušebním vzorkem.

Příklad 39

S-chlormethyl 6alfa, 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17-alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát

Roztok sloučeniny z příkladu LXII (29 mg) v methanolu (2 ml) byl ponechán při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs byla odpařena do sucha na titulní llbeta-alkohol (25 mg), identifikovaný porovnáním jeho ¹H-NMR spektra (v deuteriumdimethylsulfoxidu) a vlastností při chromatografii na tenké vrstvě (oxid křemičitý, aceton-petrolether, teplota varu 40 až 60 C, 1:3) se spektry a vlastnostmi autentického zkušebního vzorku.

Byly také připraveny farmaceutické prostředky pro použití v protizánětlivé léčbě, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jak je definováno výše, s jedním nebo více farmaceutickými nosiči nebo excipienty. Takové prostředky mohou mít formu přizpůsobenou místnímu nebo vnitřnímu podání.

Účinné látky mohou být výhodně zpracovány běžným způsobem na preparáty vhodné pro místní podání s pomocí’pomocných prostředků k místnímu podání. S místním podáním je spojeno také podání inhalací a insuflací. Příklady různých typů preparátů pro místní podání zahrnují masti, roztoky, krémy, pudry, kapky (například oční nebo ušní kapky), spreje (například nosní, krční, plicní nebo kožní), čípky, retenční klystýry, žvýkací tablety nebo pelety (například pro léčbu aftozních vředů), kapsle nebo vložky pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru a aerosoly (například nosní, krční nebo plicní).

Masti nebo krémy mohou například být vytvořeny s vodnou nebo olejovou bázi s přidáním vhodné zahušťující a/nebo želírující látky a/nebo rozpouštědla. Taková báze tedy může například zahrnovat vodu a/nebo olej, jako je tekutý parafín, nebo rostlinný olej, jako je arašídový olej nebo ricinový olej, nebo rozpouštědlo, jako je polyethylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí 200 až 600. Zahušťující látky, které mohou být použity s ohledem na povahu báze, zahrnují měkký parafín, stearát hlinitý, cetostearylalkohol, polyethylenglykoly, mající průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí 4000 až 6000, tuk z vlny a včelí vosk a/nebo glycerylmonostearát a/nebo neiontové emulgační prostředky .

Prostředky ve sprejích mohou být například vytvořeny jako vodné roztoky nebo suspenze, nebo jako aerosoly s použitím vhodné hnací látky, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, kysličník uhličitý nebo jiné vhodné plyny.

Kapsle nebo náboje pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru, například ze želatiny, mohou být vytvořeny tak, že obsahují

-41CZ 281275 B6 práškovou směs ze sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jako je laktóza nebo škrob. Každá kapsle nebo vložka může obecně obsahovat mezi 20 mikrogramy až 10 mg účinné látky.

Množství účinné látky v prostředku pro místní podání závisí na přesném typu formy, která má být připravena, ale všeobecně se bude pohybovat v rozmezí od 0,001 do 5,0 % hmotnostních. Obecně, ale ne více typů přípravků bude v oblasti od 0,005 do 0,5 %, nejvhodněji od 0,01 do 0,25 %. K inhalaci nebo insulfaci bude dávka v případě prášku v oblasti od 0,1 do 2 %.

Předcházející lékové formy pro místní použití na kůži mohou být použity k léčbě zánětlivých dermatóz u lidí nebo zvířat, například ekzémů, které běžně reagují na podání kortikosteroidní terapie a také v méně reaktivních případech, jako je psoriáza u lidí.

Formy pro inhalační nebo insuflační podání jsou zamýšleny také pro podání profylaktické u osob, trpících alergií, a/nebo u zánětlivých afekcí nosu, krku, plic, jako je astma a rýma a také senná rýma. Aerosolové přípravky jsou utvářeny tak, aby každá měřená dávka nebo každé fouknutí aerosolu obsahoval 20 mikrogramů - 1000 mikrogramů, nejvhodnéjší je dávka kolem 50 mikrogramů až 100 mikrogramů sloučeniny podle vynálezu. Podání může být několikrát denně, například 2, 3,4 nebo 8krát, pokaždé může být podána například 1, 2 nebo 3 dávky. Celodenní dávka při podání aerosolem bude v oblasti 100 mikrogramů až 10 mg, nejvhodně ji 200 mikrogramů až 1000 mikrogramů. Celodenní dávka a odměřená dávka, obdržená při podání kapslemi a vložkami v inhalátoru nebo insuflátoru, bude všeobecně dvojnásobná, než při podání aerosolem.

Místní přípravky mohou být aplikovány na postižené oblasti jednou nebo vícekrát za den, na kůži mohou být podle vhodnosti použity okluzivní obvazy.

Pro vnitřní podání mohou být nové látky podle vynálezu například zpracovány běžnými způsoby, vhodnými pro orální, parenterální nebo rektální podání. Pro orální podání mohou být za běžných podmínek vyrobeny sirupy, elixíry, prášky a granule. Níže jsou uvedeny nejvhodnější dávkové jednotky.

Výhodné formy přípravků pro vnitřní použití jsou tablety a kapsle. Jedna taková dávková forma obsahuje od 0,1 mg do 20 mg, nejlépe od 2,5 až do 10 mg aktivního steroidu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být všeobecně použity k vnitřnímu podání tam, kde je indikována adrenokortikální tera.pie.

Za všeobecných podmínek mohou přípravky k vnitřnímu podání obsahovat od 0,05 do 10 % účinné látky v závislosti na požadovaném přípravku. Denní dávka může kolísat od 0,1 mg do 60 mg, například 5 až 30 mg, závisí na podmínkách léčby a na požadovaném trvání léčby.

-42CZ 281275 B6

Příklad A)

Mast účinná látka tekutý parafín bílý měkký parafín

0,1 % hmot.

% hmot.

do 100 hmotnostních dílů.

Účinná látka se mele s malým množstvím tekutého parafínu, dokud velikost částic není z 95 % redukována pod 5 mikrometrů. Pasta se zředí a vypláchne z mlýnku zbylým tekutým parafínem, smíchá a přidá k suspenzi do tajícího měkkého bílého parafínu při teplotě 50 ’C. Směs se míchá do zchladnutí až na homogenní mast.

Příklad B)

Krém	% hmotnostní
účinná látka cetostearylalkohol cetamacrogol 1.000 bílý měkký parafín tekutý parafín chlorkresol	0,1 10,0 2,5 10,0 10,0 0,1

hydrogenfosforečnan sodný 0,5 čištěná voda · do 100,0.

Metoda přípravy

Chlorkresol a hydrogenfosforečnan sodný se rozpustí ve vodě při teplotě asi 70 až 75 ’C. Vosky se roztaví při teplotě asi 65 až 70 ’C a za stálého míchání se přidají do vodné fáze, která zchladla na teplotu asi 65 až 70 “C. Steroid je mikronizován (velikost částic jak je definováno v BPC 1973, str. 911 pro ultra jemný prášek) a rozptýlí se v části tekutého parafínu. Suspenze steroidu a zbytek tekutého parafínu jsou přidány za stálého míchání při teplotě 60 až 65 ’C k bázi. Během míchání je přípravek zchlazen na teplotu místnosti.

Přiklad C)

Prostředek do aerosolového dávkovače na dávku % hmotnostní

účinná složka	0,05 mg	0,059
fluortrichlormethan	25,5 mg	30,0
dichlordifluormethan	do 85,0 mg	do 100,0.

Účinná složka je mikronizována (velikost částic jak je definováno v BPC, 1973, str. 911, pro ultrajemný prášek) a rozptýlena ve fluortrichlormethanu. Tato suspenze je naplněna do hliníkového aerosolového obalu, horní část je pročištěna plynným dichlordifluormethanem k vyloučení vzduchu a dávkovači aerosolový ventil

-43CZ 281275 B6 je nastaven do správné polohy. Tekutý dichlordifluomethan je přes dávkovači ventil pod tlakem načerpán do stanovené hmotnosti.

Příklad D)

Kapsle pro inhalace (100 g/dávku) na kapsli % hmotnostní

Účinná složka laktóza

0,1 mg do 25,0 mg

0,4 do 100,0

Účinná látka je mikronizována (velikost částic jak je definováno v BPC, 1973, str. 911, pro ultrajemný prášek) a je smíchána s laktózou v množství uvedeném výše. Směs steroidu s laktózou je naplněna do tvrdých želatinových kapslí, určených k podání inhalačním přístrojem.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I (I), kde

R¹ znamená fluor-, chlor- nebo brommethylovou skupinu nebo 2’-fluorethylovou skupinu,

R² znamená skupinu COR⁶, kde R⁶ je C_x_₃ alkylová skupina, nebo OR² a R³ dohromady tvoří 16alfa,17alfa-isopropylidenedioxyskupinu,

R³ znamená atom vodíku, methylovou skupinu (která může být jak v alfa tak v beta pozici), nebo methylenovou skupinu,

-44CZ 281275 B6

R⁴ znamená vodík, atom fluoru nebo chloru,

R znamena vodík nebo atom fluoru a symbol

7TT znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

2. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R¹ je chlormethylová nebo fluormethylová skupina.

3. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R² je acetyl nebo propionyl.

4. Karbothioáty androstanu v nichž R² je propionyl. obecného vzorce I podle nároku 3, 5. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, v nichž R⁴ je fluor. 6. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, v nichž R⁵ je fluor. 7. Karbothiáty androstanu obcného vzorce I podle nároků 1 až 6,

které jsou 1,4-dieny.

8. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž R⁴ je fluor a R³ je atom vodíku, alfa- nebo beta-methyl nebo methylenová skupina.

9. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I podle nároku 2, a to

1,4-dieny, v nichž R⁴ a R⁵ jsou atomy fluoru a R³ je alfa- nebo meta-methyl nebo methylenová skupina.

10. Karbothioáty androstanu obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž R³ je alfa-methyl.

11. Karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je S-chlormethyl 9alfa-fluoro-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.

12. Karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17alfa-propionyloxyadrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.

13. Karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je S-fluormethyl-6-alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-

-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát.

14. Karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je S-fluormethyl 7alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.

-45CZ 281275 B6

15. Karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je S-chlormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.

16. Farmaceutický prostředek pro užití v protizánětlivé therapii, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1, spolu s jedním nebo více farmaceutickými nosiči nebo excipienty.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1 je vybrán z:

S-chlormethyl 19alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioátu,

S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioátu,

S-fluormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioátu,

S-fluormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioátu,

S-chlormethyl 6alfa-9beta-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbodithioátu.

18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1 je vybrán z:

S-fluormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioátu a

S-chlormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioátu.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že karbothioát androstanu obecného vzorce I podle nároku 1 je S-chlormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.

-46CZ 281275 B6

20 o Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina androstanu obecného vzorce I podle nároku 1 je S-fluormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.