DE3105307A1 - "androstan-carbothioate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen" - Google Patents

Description

GLAXO GROUP LIMIiTED 25-X.

London, England Co 107(2-io

Androstan-carbothioate, "Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft antiinflammatorische Steroide der Androstanreihen.

Antiinflammatorische Steroide sind am typischsten vom Corticoidtyp, das heißt, diese sind Pregnanderivate-

Die GB-Patentschriften 1 384 372, 1 438 940 und 1 514 476 der gleichen Anmelderin beschreiben Ester bestimmter Androstan-17ßcarbonsäuren mit antiinflaminatoriseher Wirksamkeit. Die europäische Patentanmeldung 79 300 500.0 (Veröffentlichungsnummer 0004741) beschreibt Ester von Androstan-17ß-carbothiosäuren, die ebenfalls eine antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Androstanverbindungen, die eine Halogenalkyl-carbothioatgruppe in der 17ß-Stellung aufweisen, besonders vorteilhafte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen, wie nachstehend genauer diskutiert wird.

Die neuen Androstanverbindungen können dargestellt werden durch die Formel

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COSR-¹

(I)

worin E eine Fluor-, Chlor- oder Brommethylgruppe oder eine

2'-Fluoräthylgruppe darstellt; R² eine Gruppe COR⁶ bedeutet,

6 2 7>

worin R eine C. -, Alkylgruppe darstellt, oder OR und R^ zu-

*~o -χ

sammen eine IGo^iyoi-Isopropylidendioxygruppe bilden; Hr ein Was s er st off atom, eine Methylgruppe (die entweder in der ot- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; R^ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet und das Symbol ''■' eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit auf, insbesondere bei topischer Anwendung wie nach dem McKenzie-Patch-Test beim Menschen festgestellt und gemessen durch die Verringerung des durch Crotonöl induziertem Ödems, wenn die Verbindungen topisch auf die Haut von Mäusen und Ratten aufgetragen werden.

Bestimmte der Verbindungen zeigen eine gute topische antiinf laminator is ehe Wirksamkeit beim Crotonöl-Ohr-Test, gekoppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-suppresiven Wirkung nach dem topischen Auftrag bei der gleichen Tierspecies. Die Ergebnisse zeigen an, daß derartige Verbindungen wertvoll bei der lokalen Behandlung von Entzündungen beim Menschen und Tier sein können bei minimaler Möglichkeit unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu bewirken.

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Verbindungen der Formel I, die wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirksamkeit bevorzugt sind, umfassen folgende Kategorien, nämlich (a) solche, worin R Chlor- oder Fluormethyl ist, (b) solche, worin R Acetyl oder Propionyl, vorzugsweise Projpionyl ist, (c) solche, worin E Fluor ist, (d) solche, worin R Fluor ist, (e) die 1,4—Diene und (f) solche 1,4—Diene, worin R Fluo
Methyl oder Methylen ist

1,4—Diene, worin R Fluor ist und R·^ Wasserstoff, α- oder ß-

Verbindungen der Formel I, mit guter antiinflammatorisehe Wirksamkeit gekuppelt mit einer minimalen Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalin-suppresiven Wirksamkeit beim topischen Auftrag umfassen 1,4-Diene, worin R Chlor- oder Fluormethyl

4-5

ist, R und "Br Fluor sind und insbesondere solche, worin Rr α-Methyl ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung wegen

topische.r

ihrer gut envantiinf laminat or is chen Wirksamkeit und des günstigen Verhältnisses von topischer antiinflammatoriseher Wirksamkeit zu unerwünschter systemischer Wirksamkeit umfassen:

S-Chlormethyl-go-f luor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17cxpropionyloxyandrosta-1,4—dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4—dien-17ß-carbothioat; S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4—dien-17ß-carbothioat; S-Fluormethyl-6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4—dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat. Die letztgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt wegen ihres besonders günstigen Verhältnisses und zusätzlich minimalen Hautatrophie.

Die Verbindungen der Formel I können nach mehreren verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

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Ein derartiges Verfahren umfaßt die Veresterung einer Androstanverbindung entsprechend der lOrmel I, die jedoch entweder eine freie ^ß-Carbothiosäuregruppe (oder eine funktionell äquivalente Gruppe) oder eine freie 17*-Hydroxygruppe (wobei R"^ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Methylengruppe ist) enthält, wobei jegliche anderen reaktiven Gruppen, die in dem Molekül enthalten sind, gegebenenfalls in geeigneter Weise geschützt sind.

Beispielsweise kann ein Salz der Ausgangs-17ß-Carbothiosäure wie ein Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Alkylammonium-, ζ. B. Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz umgesetzt werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, zweckmäßig bei einer Temperatur von 15 bis 100 C. Das Alkylierungsmittel kann eine geeignete Dihalogenverbindung umfassen z. B. eine, die ein weiteres Halogenatom (vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom) zusätzlich zu dem Halogenatom der gewünschten R -Gruppe enthält. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen, worin R eine Chlormethylgruppe ist, wobei das Alkylierungsmittel vorteilhaft Bromchlormethan ist.

Alternativ können die Ausgangs-16-Wasserstoff-, -Methyl- oder -Methylen-17tx-hydroxy-17ß-carbothioate entsprechend den Verbindungen der ^Formel I einer Veresterung der 17ct-Hydroxylgruppe unterzogen werden. Dies kann nach üblichen Techniken erfolgen, z. B. durch Reaktion der Ausgangs-17α-Hydroxyverbindung mit einem gemischten Anhydrid der erforderlichen Carbonsäure, das beispielsweise in situ hergestellt werden kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einem geeigneten Anhydrid wie Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder SuIfosalicylsäure. Alternativ kann das gemischte Anhydrid in situ

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erzeugt werden durch Reaktion eines symmetrischen Anhydrids der erforderlichen Säure mit einer geeigneten weiteren Säure z. B. Trifluoressigsäure.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem Überschuß der verwendeten Carbonsäure durchgeführt, wobei die Reaktion zweck
wird.

zweckmäßig .bei einer Temperatur von 20 - 100 ⁰C durchgeführt

Alternativ kann die 17^a-Hydroxygruppe verestert werden durch Reaktion der 17a-Hydroxyausgangsverbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, z. B. Amberlite IR120, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 25 bis 100 ⁰C durchgeführt wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Androstanverbindung, die einen 17ß-Substituenten der Formel -C0S(CH₂)_nY enthält (worin Y einen ersetzbaren Substituenten darstellt und η 1 oder 2 ist) mit einer Verbindung, die dazu dient, die Gruppe Y durch ein Halogenatom zu ersetzen.

So können die Verbindungen der Formel I einer Halogen-Austauschreaktion unterzogen werden, die dazu dient, die Gruppe Y, wenn diese Halogen ist, durch einen unterschiedlichen Halogensubstituenten zu ersetzen. So können die Brommethyl-, Fluormethyl- und Fluoräthyl-^ß-carbothioatverbindungen hergestellt werden aus den entsprechenden Jodmethyl- oder Bromäthyl-17ß-carbothioatverbindungen unter Verwendung eines Bromidsalzes wie Lithiumbromid, im Falle der Brommethyl-17ßcarbothioatverbindungen oder eines geeigneten Fluorids, z.B.

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Silbermonofluorid oder Silberdifluorid im Falle der Fluormethyl- oder Fluoräthyl-^ß-carbothioatverbindungen. Die Ausgangs- Jodmethyl-^ß-carbothioatverb indungen können hergestellt werden aus den entsprechenden Chlormethyl-iyß-carbothioatverbindungen unter Verwendung von "beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammonium-jodid, z. B. Natriumjodid.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, das beispielsweise Aceton, Acetonitril, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Äthanol enthält.

Die vorstehenden Reaktionen können auch durchgeführt werden an Ausgangsmaterialien mit verschiedenen Substituenten oder Gruppierungen, die anschließend in solche Substituenten oder Gruppierungen umgewandelt werden, die in den Verbindungen gemäß der Erfindung wie vorstehend definiert vorhanden sind.

Die 11ß-Hydroxyverbindungen der !formel I können so hergestellt werden durch Reduktion einer entsprechenden 11-Oxoverbindung, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-borhydrids, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid, zweckmäßig in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol.

Eine derartige "11-Ketoverbindung kann hergestellt werden durch Oxidation eines entsprechenden "Hoc-Hydroxysteroids, beispielsweise unter Verwendung eines Chromsäurereagens, wie Jones-Reagens.

Eine 11ß-Hydroxyverbindung der Formel I kann auch erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe in der 11ß-Stellung, beispielsweise einer Tri-C,. g~alkylsilyloxygruppe, wie der Trimethylsilyloxygruppe oder einer Perfluor- oder

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-Chloralkanoyloxygruppe, wie der Trifluoracetoxygruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann bewirkt werden durch Hydrolyse, wobei die Trialkylsilylgruppe bequem entfernt wird durch milde saure oder basische Hydrolyse oder besonders zweckmäßig unter Verwendung von Fluorid, z. B. Fluorwasserstoff oder einem Ammoniumfluorid. Die Perfluor- oder-Chloralkanoylschutzgruppe kann auch entfernt werden durch milde saure oder basische Hydrolyse oder Alkoholyse, jedoch vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wenn R ein Chloratom ist. Eine derartige ^o-sciiittzte Zydi-csylgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Reaktion eines 11ß-Hydroxysteroids mit einem geeigneten Reagens wie einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Perfluor- oder Chlor-alkansäureanhydrid.

Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit einer 9 »11-Doppelbindung (und keinem Substituenten in der 11-Stellung) mit Reagentien, die dazu dienen, die erforderliche 9cc-Halogen-11ß-hydroxygruppe einzuführen. Dies kann die ursprüngliche Bildung eines Bromhydrins einbeziehen durch Reaktion mit einem N-Bromamid oder -imid, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von der Bildung des entsprechenden 9ß»11ß-Epoxids durch Behandeln mit einer Base und Reaktion des Epoxids mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zur Einführung der erforderlichen Fluorhydrin- bzw. Chlorhydringruppe. Alternativ kann die 9»11-C"lefinverbindung umgesetzt werden mit einem N-Chloramid oder -imid zur direkten Einführung der erforderlichen 9^-Chlor-Hß-hydroxygruppe.

Die & -Verbindungen gemäß der Erfindung können zweckmäßig hergestellt werden durch partielle Reduktion der entsprechen-

1 4
den £> * -Verbindung, beispielsweise durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, z. B. Ä'thylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(tripheny!phosphin)· rhodiumchlorid, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Benzol,

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oder durch Austausch-Hydrieren, unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluß. Diese Reduktion kann durchgeführt werden in einem Halogenalkylester, wenn dieser ausreichend stabil in einer derartigen Reaktion ist, oder kann in einer früheren Stufe bewirkt werden.

Die vorstehend erwähnten Verbindungen, die eine freie, -COSH-Gruppe in der 17ß-Stellung enthalten, können hergestellt werden beispielsweise durch Aminolyse unter Umlagerung eines geeigneten "^ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostans. Das 17ß-Thiocarbamoyloxycarbonylandrostan ist ein gemischtes Anhydrid der entsprechenden 17ß-Carbonsäure und einer Thiocarbaminsäure und wird zweckmäßig hergestellt durch Reaktion eines 17ß-Carbonsäure-17oi-esters oder 16oc,17^a-Acetonids mit einem Thiocarbamoylhalogenid. Die Thiocarbamoylgruppe ist N,N-di-

A Ή

substituiert und kann so die Formel -COOCSNR R aufweisen,

A B
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können,

A B Alkylgruppen, z. B. C. .-Alkylgruppen sind, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und/oder der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei C^ ,-Alkyl, z. B.

A B ^ Methyl-gruppen. Vorzugsweise sind R und R C- ^-Alkylsubstituenten, wobei die N,W-Dimethylthiocarbamoylgx^uppe bevorzugt ist. Das Thiocarbamoylhalogenid ist vorzugsweise das Chlorid. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz eines Jodidsalzes, z. B. von Natriumiodid.

Das ursprüngliche Androstan-17ß-carboxylatsalz kann beispielsweise ein Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, Erdalkalimetall-, z. B. Calcium-salz oder ein Salz eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, sein.

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Die Aminolyse unter Umlagerung kann dur enge führt werden "beispielsweise durch. Erwärmen des gemischten Anhydrids auf eine erhöhte !Temperatur z. B. in Anwesenheit von Ammoniak, einem primären Amin oder besonders bevorzugt einem sekundären Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin. In den Ausgangs-17ß-carbonsäuren sind die 16- und 17a-Stellungen zweckmäßig substituiert durch die -R^-und -OR -Gruppen, die für das Endprodukt der Formel I gewünscht sind.

17a-Hydroxyandrostanverbindungen in den 16-Methylenreinen, die die gewünschte 17ß-Carbothiosäuregruppe wie vorstehend beschrieben tragen, können hergestellt werden aus der entsprechenden 16ß-Methyl-16a, 17<*-epoxy-17ß-thiocarbonsäure, durch Bewirken einer Umlagerung unter Verwendung einer starken Säure, z. B. einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure. Diese ^/l6a,17a-Epoxide können hergestellt werden aus den entsprechenden 17ß-Carbonsäuren durch Behandeln mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung, gefolgt vom Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, unter Bildung der freien ^ß-Carbothiosäure, die wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann, vorzugsweise in situ, unter Bildung der gewünschten 17ß-Carbothioatgruppe.

^/l6a,17°c-Isopropylidendioxyverbindungen der Formel I können in gleicher Weise hergestellt werden durch Behandeln einer entsprechenden 17ß-Carbonsäure mit einem Oniumsalz einer 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindung gefolgt durch Behandeln des resultierenden Produkts mit Schwefelwasserstoff unter Bildung der freien 17ß-Carbothiosäure, die dann wie vorstehend beschrieben,verestert werden kann.

Oniumsalze der 2-Halogen-aza-aromatischen Verbindungen sind dazu geeignet, eine Carboxylaktivierung zu bewirken. Derartige Reagentien umfassen 2-Halogen-N-alkyl- oder 2-Halogen-N-phenylpyridium oder -pyrimidiniumsalze, die 1 bis 2 weitere Substituenten tragen, ausgewählt aus Phenyl und

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Niedrig (ζ. B. C,, ^) -alkylgruppen, wie Methyl. Die 2-Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Salze sind vorzugsweise Sulfonate, z. B. Tosylate; Halogenide, z. B. Jodide; Fluoroborate oder Perfluoralkylsulfonate, wobei ein zweckmäßiges Salz das 2-Fluor-N-methylpyridiniumtosylat oder das 2-Chlor-N-methylbenzothiazolium-trifluormethansulfonat ist.

Die leajiya-Epoxy-ieB-metliyl-iyB-carbonsaureverbindungen, die als Ausgangsmaterialien beim vorstellenden Verfahren verwendet werden können, können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. wie in der GB-Patentschrift 1 517 278 beschrieben.

Die'hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien sind neu und bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung; sie umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

worin R^a eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSNR R , worin R und R wie vorstehend definiert sind, oder eine Gruppe der

1A 1A
Formel -COSR , worin R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, wie vorstehend für R definiert, oder eine in diese umwandelbare Gruppe ist, bedeutet, und R eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt oder R und R^c zusammen eine Isopropylidendioxygruppe bilden; oder falls R^a eine Gruppe COSR

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darstellt, R gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe ist; E^c ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der α- oder der ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe "bedeutet;

R eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe (entweder in der α- oder ß-Konfiguration) oder eine Oxogruppe darstellt; E^e ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt;

d e
oder E und E zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der ß-Konfiguration bilden;

•f
E ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom darstellt; und das Symbol ■ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und Salze solcher Verbindungen, die eine freie Carbothiosäuregruppe aufweisen; mit Ausnahme von Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.

Wenn E eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise eine Trialkylsilyloxygruppe oder eine Perfluor- oder Perchlor-alkanoyloxygruppe sein, wie vorstehend definiert.

17^x-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon können umgewandelt werden in die 17^a-Hydroxy-17ß-carbo-

a 1

thioate der Formel II, worin E die Gruppe COSE darstellt, wie in der Formel I definiert, oder in die 17ß-Carbothiosäure-1/fa-ester der Formel II, durch das vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebene Verfahren. Die Veresterung der 17^-Hydroxygruppe wird vorzugsweise bewirkt mit dem entsprechenden CarbonsäureChlorid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B. O ⁰C.

Die T/tx-Hydroxy—^ß-carbothiosäuren der Formel II und die Salze davon sind so besonders brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Androstan-17ß-carbothioate der Formel I; solche, worin E^c ein Wasserstoffatom, eine α- oder ß-Methylgruppe

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oder eine Methylengruppe darstellt, R^e ein Wasserstoff-, Chloroder Fluoratom bedeutet, E eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt, sind dabei bevorzugt. Bevorzugtere Verbindungen und Salze davon umfassen solche Verbindungen, worin R^c eine Methylgruppe in der α- oder ß-Konfiguration oder eine Methylengruppe darstellt; R^e ein 2?luoratom bedeutet, E eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt und das Symbol ■■■■ in der 1,2-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet. j

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II umfassen so ί

beispielsweise folgende: ^!

9a-]Fluor-11 β, 17«-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-andro sta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure;

9(X-I¹IuOr-IIB,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-^/l ,4-dien-17ß-carbothiosäure;

9«-I'luor-11ß,17(x-dihydroxy-^/l6-methylen-3-oxo-androsta-'1,4-dien-17ß-carbothiosäure;

6a, 9cc-Dif luor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-andro st a-1,4-dien-17ß-carbothiosäure

und die entsprechenden 11-Ketone und Salze davon.

Ein Vorteil der vorstehenden Zwischenprodukte liegt darin, daß sie die direkte Halogenalkylierung ermöglichen unter Bildung von Halogenalkyl-17ß-carbothioaten, wenn die entsprechenden Thiole E SH nicht verfügbar sind. Die Salze dieser 17⁰^- Hydroxy-17ß-carbothiosäuren können beispielsweise Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetall-, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; tertiäre Aminsalze, z. B. Pyridinium- oder Triäthylammoniumsalze; oder quaternäre Ammoniumsalze, z. B. Tetrabutylammoniumsalze sein.

Die 17^a-Hydroxy-17ß-carbothiosäuren können beispielsweise hergestellt weiden durch Heaktion eines reaktiven Derivats einer entsprechenden 17^a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid oder Hydrosulfidsalz bzw.

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Hydrogensulfidsalz davon. Im allgemeinen kann das Kation des Sulfid- oder Hydrosulfidsalzes beispielsweise ein Alk äLimetallsalz sein, wie Natrium- oder Kalium-hydrogensulfid. Die vorstehend erwähnten reaktiven Derivate entsprechen Verbindungen der Formel II, worin E eine Hydroxylgruppe ist und die Gruppe

rp ι rp

-COE' in der 17-ß-Stellung vorliegt, worin E' eine Gruppe der Forme1

darstellt, worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CH oder N bedeutet, einer oder zwei von X, Y und Z N sind, der heterocyclische Eing gegebenenfalls substituiert an mindestens einem Kohlenstoffatom ist durch eine Nledrigalkylgruppe (z. B. mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe) und/oder worin der heterocyclische Eing zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, wobei der Eing gegebenenfalls einen Benzolring kondensiert an diese beiden benachbarten Kohlenstoffatome trägt.

Die reaktiven Derivate der Formel III werden vorzugsweise hergestellt durch Eeaktion entsprechender 17x-Hydroxy~i7ßcarbonsäuren der Formel II mit einer symmetrischen oder asymmetrischen Verbindung der Formel

E⁷ - W - E⁷ (IV)

worin W die Gruppen CO, CS, SO oder SO₀ darstellt und die

Gruppen E', die gleich oder verschieden sein können, die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.

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Die Verbindungen der Formel III sind zweckmäßig symmetrisch. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel III verwendet, worin W die Bedeutung von CO, CS oder SO hat. So umfassen beispielsweise besonders brauchbare Verbindungen !!,IT'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol), NjU'-Carbonyldibenzotriazol, NjIT'-Carbonyldibenzimidazol, N,N'-Carbonyldi(3>5-dimethylpyrazol), Ν,Ν¹-Thionyldiimidazol und insbesondere ΪΤ,Ν'-Carbonyldiimidazol und Ν,Ν'-Thiocarbonyldiimidazol.

Die Herstellung einer 17oc-Hydroxy-17-ß~carbothiosäure mit der Formel II wie vorstehend definiert wird zweckmäßig bewirkt durch Eeaktion einer 17^a-Hydroxy-17ß-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel III, gefolgt von der Eeaktion des Zwi-

n
schenprodukts mit der 17ß-COE'-Gruppe mit Schwefelwasserstoff oder einem Salz davon, vorzugsweise in situ, ohne Isolieren des Zwischenprodukts.

Die 17^a-Acyloxy-17ß-carbothiosäure der Formel II kann in gleicher Weise erhalten werden direkt aus der entsprechenden 17^a-Acyloxy-17ß-carbonsäure durch Eeaktion mit einer Verbindung der Formel III. Die 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäuren können hergestellt werden durch Verestern der entsprechenden 17a-Acyloxy-17ß-carbonsäuren nach den in der GB-Patentschrift 1 384- 372 beschriebenen Methoden.

Die Eeaktion mit der Verbindung der Formel III wird zweckmäßig durchgeführt in Anwesenheit eines inerten wasserfreien Lösungsmittels, z. B. eines substituierten Amidlösungsmittels, wie ΪΓ,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, günstigerweise in Abwesenheit von Wasser, vorteilhaft bei oder unter Eaumtemperatur, z. B. bei einer Temperatur von -30 ⁰C bis +30 ⁰C. Die Eeaktion wird zweckmäßig bewirkt unter etwa neutralen Bedingungen, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff. Die gleichen Lösungsmittel und Bedingungen können ebenfalls auf die folgende Eeaktion mit ELjS oder einem Salz davon angewendet werden. Die heterocyclische

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Verbindung, ζ. B. Imidazol oder 1,2,4-Triazol, die als Nebenprodukt gebildet wird, kann beispielsweise leicht durch Extrahieren mit Wasser entfernt werden.

Die vorstehenden Reaktionen können auch an Verbindungen durchgeführt werden, die verschiedene Substituenten oder Gruppierungen aufweisen, die anschließend wie vorstehend beschrieben in Verbindungen der IOrmel I umgewandelt werden.

Die bei dem vorstehenden Verfahren verwendeten Androstan-17ßcarbonsäure-Ausgangsmaterialien können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch. Oxidation eines entsprechenden 21-Hydroxy-20-ketopregnans, beispielsweise mit Perjodsäure, in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann Watriumwismuthat angewendet werden zur Bewirkung der gewünschten oxidativen Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms einer 17^a-Acyloxypregnanverbindung. Es ist ersichtlich, daß, falls die Ausgangspregnanverbindung jegliche Substituenten enthalten sollte, die empfindlich, gegen die vorstehend gewünschte Oxidation sind, derartige Gruppierungen in zweckmäßiger Weise geschützt sein sollten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Schmelzpunkte wurden in ⁰C auf einem Kofier-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden bei Raumtemperatur an Lösungen in Dioxan bestimmt.

Die Dünnschichtchromatografie (T.I.e.), die präparative Schichtchromatografie (p.l.c.) und die hochleistungsfähige Flüssigkeitschromatografie (h.p.l.c.) wurden über Siliziumdioxid durchgeführt.

Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.

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Herstellung I

-11 ß-hydroxy-16ß-methyl--3-oxo--17a-propionyloxyandrosta-1 ,A—dien-^ß-carbothiosäure (I)

Eine Lösung von 5»00 g 9K-I¹IUOr-IIß-hydroxy-16ß-methyI-3-oxo-17oi-propionyloxyandrosta-1 ^-dien-^ß-carbonsäure, solvatisiert mit Äthylacetat (1/2 mol) und 5»3 ml Triäthylamin in 75 ^l Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und mit 5 »071 g DimethylthiocarbamoylChlorid behandelt. Nach 24 h wurden weitere 5»32O g Reagens zugesetzt. Nach 47 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit η-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 9»043 g eines viskosen gelben Öls. Dieses wurde in 50 ml Äthylamin gelöst, anschließend gerührt und unter Rückfluß unter Stickstoff während 5>75 h gerührt. Die resultierende braune Lösung wurde zu einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gefügt. Die Produkte wurden weiter mit Äthylacetat extrahiert, anschließend wurden die sauren Produkte in 5 % Natriumcarbonatlösung rückextrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit η-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,440 g eines lederfarbenen Feststoffs verdampft. Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,980 g blaß-lederfarbenen Kristallen der Titel-17ß-Carbothiosäure vom Pp. 172-173 °.

Die analytische Probe erhielt man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton als
Ca] _D + 110 ° (c 1,05).

lisieren aus Aceton als weiße Kristalle vom Fp. 177-179 °»

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Herstellung II

S-Chlormethyl-9%-f luor-16ß-methyl-3 » 11-dioxo-i7a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (II)

1,5 ml 8n-Jones-Reagens wurden tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 998 mg der Verbindung des Beispiels (nachfolgend beschrieben) in 2 ml Aceton und 2 ml Dimethylformamid gefügt. Wach 30 min wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 100 ml Wasser unter Rühren verdünnt und die resultierende Suspension wurde 1 h gekühlt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 877 mg eines cremefarbenen Feststoffs. P.I.e. in Chloroform-Aceton (10:1) ergab 755 g eines weißen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde unter Bildung von 523 mg weißen Nadeln des Titel-11-Ketons vom Pp. 204-205 ° [α] _D +94° (c 1,04).

Herstellung III

17ß-N ί N-Dimethylthio carbamoyloxycarbonyl-fo-fluor-11ß-hydroxy-I6a-methyl-17cx-propionyloxyandrosta-1,4—dien-3-on (III)

Eine Lösung von 0,434 g 9⁰^-FIuOr-I1 ß-hydroxy-16cx-methyl-3-oxo-17<x-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid wurde nacheinander mit 0,14 ml Triäthylamin, 0,248 g DimethyIthiocarbamoylchlorid und 0,149 g Natriumiodid behandelt und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 20 ⁰C gerührt. 30 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gesamtvolumen wurde im Vakuum auf die Hälfte reduziert. V/eitere 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser, 2 η-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wenn das Produkt kristallisierte (0,329 g). Dieses wurde aus Aceton (zweimal) umkristallisiert unter Bildung des

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Titel-Anhydrids in Form von weißen Nadeln vom Fp. 191-193 Ca] _D +82 ° (c 0,57).

Herstellung IY

9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo--17^a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (IV)

Eine gerührte Suspension von 2,467 S I^ iⁿ 25 ml Diäthylamin wurde unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Reaktion in 300 ml geeiste 3 π Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5 % Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschließend mit Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel-wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 1»309 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Nadeln vom Fp. 141-143 °
Ca] _D +30 ° (c 0,51).

Herstellung V

11ß-Hydroxy-3-oxo-17*-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ßcarbonsäure (V)

Eine Lösung von 13i5 g 11ß»17ce-Dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 18 ml Triäthylamin in 500 ml Methylen-Chlorid wurde auf 4 ⁰C gekühlt und anschließend portionsweise während 15 min mit 14,2 ml Propionylchlorid behandelt. Es wurde weiter bei 4 ⁰C während einer Gesamtzeit von 1 h gerührt und das Gemisch wurde nacheinander mit 3 % Natriumhydrogencarbonat,

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Wasser, 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salz lösung gewaschen, anschließend getrocknet und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Aceton gelöst und 14,3 ml Diäthylamin wurde unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h bei 20 ⁰C wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern auf pH ; mit 2 η Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei 50 getrocknet unter Bildung von 13*309 g der Titel-IT^-P^opionatcarbonsäure in Form von Kristallen Ca] _D +2 ° (c 1,10). Eine Portion von 389 mg wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung einer analytischen Probe von 256 mg vom Pp 244-245 ° (Zers.) Ca] _D +3 ° (c 0,83).

Herstellung VI

6a,9a~Diflu-or-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17cc-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (VI)

Eine Lösung von 2,113 g 6a,9a-Difluor-11ß,17a-dihydroxy-16amethyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 2,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde gerührt und bei etwa 0 ⁰C mit 1,85 ml PropionylChlorid behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit 50 ml weiterem Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit 3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser, 2 η Chlorwasserstoff säure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu einem lederfarbenen Feststoff verdampft. Dieser wurde in 50 ml Aceton gelöst und 2,5 ml Dimethylamin wurden zugesetzt. Nach 1 h bei 22 ⁰C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende gunimiartige Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 fiel ein Feststoff

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aus, der gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde unter Bildung von 2,230 g des Titel-Carbonsäure-I7^a~ propionats vom Fp. 220-225 °

[α] _D +4 ° (c 0,70).

Herstellung VII

17ß-N »N-Dimethylthio carbamoyloxycarbonyl-^oc-f luor-11 ß-hydroxy-16oc,17cx--isopropylidendioxyandrosta-1,4—dien-3-on (VH)

Eine Lösung von 1,000 g 9a-Fluor-1 1ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid und 0,33 ml Triäthylamin wurde unter Stickstoff mit 588 mg ΪΓ,Ν-Dimethylthiocarbamoylchlorid "behandelt und das Gemisch wurde "bei Kaumtemperatur gerührt. Nach 68 h wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2,10 ml η-Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,123 g eines blaß-gelben kristallinen Feststoffs. P.I.e. eines Anteils von 200 mg in Chloroform-Aceton (9:1) ergab einen fast weißen Feststoff von 161 mg, der aus Äthylacetat in Form von 131 mg weißer Nadeln des Titel-gemischten-Anhydrids kristallisierte, ip. 279-281 °

[α] _D +174 ° (c 0,61, Dimethylsulfoxid).

Herstellung VIII

-N.« H-Dimethylthio carbamoyloxycarbonyl-öa, 9^-dif luor-11 ßhydroxy-16oc,i7a-isopropylidendioxyandrosta-1,4—dien-3-on (VIII)

Eine Lösung von 4,354 g 6oc,9a-Difluor-11ß-hydroxy-16a,i7aisopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 150 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin wurde mit 2,519 g N,N-DimethylthiocarbamoylChlorid behandelt und. die !Reaktion wurde unter Stickstoff 80 min bei 22 ° gerührt. 5OO ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung

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wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösung wurde konzentriert. Beim Kühlen trat eine Kristallisation auf und der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3»562 g des Titel-Anhydrids als "blaß-gelbe Prismen vom Fp. 283-287 ° (Zers.)
Ca] _D + 156 ° (c 0,84, Dimethylsulfoxid).

Herstellung IX

6a, 9<x-Dif luor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-5-oxoandrosta-1,4—dien-17ß-carbothiosäure (IX)

Eine Suspension von 3,4-55 S VIII in 200 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 6 h erwärmt. Die ursprüngliche Suspension löste sich rasch jedoch bildete sich nach 30 min eine braune Suspension und verblieb unverändert. Das gekühlte Keaktionsgemisch wurde in 1,0 1 Wasser gegossen, mit 210 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 5 % Hatriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert und die wäßrigen Extxⁱakte wurden vereint. Die vereinten Extrakte wurden mit 6 η Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,31 g eines blaß-grauen Feststoffs. Ein Teil des Produkts von 0,408 g wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,149 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 191-199 °
Ca] _Ώ + 124 ° (c 1,04, Dimethylsulfoxid).

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Herstellung X

6a-ffluor-11ß,17a--dihydroxy-3-oxoandrosta-1 , säure (X)

Eine Lösung von 4,987 g 6oc-]?luorprednisolon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 10,0 g Perjodsäure in 24 ml Wasser bei 22 ° gerührt. Nach 50 min wurde das Tetrahydrofuran verdampft und die wäßrige Suspension wurde filtriert. Das feste Produkt wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,80 g eines weißen Feststoff s. Ein Anteil von 271 mg wurde aus Methanol kristallisiert unter Bildung von 17I mg der Titel-Säure von weißen Nadeln vom Fp. 241-248 °
Ca] _D + 54 ° (c 0,825).

Herstellung 11

6a-Fluor-11ß-hydroxy-g-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (XI)

Eine Lösung von 4,491 g X und 4,46 ml Triäthylamin in 160 ml trockenem Methylenchlorid von -5 ° wurde gerührt und tropfenweise mit 2,80 ml (2,96 g) PropionylChlorid in etwa 5 ml trockenem Methylenchlorid während 5 min bei unter 0 ° behandelt. Nach weiteren 20 min unter 0 ° wurde das Reaktionsgemisch mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5j701 g eines weißen Feststoffs verdampft. Dieser wurde mit 4,60 ml (3,24 g) Diäthyl amin in 30 ml Aceton unter Bildung einer klaren gelben Lösung gerührt. Nach 30 min wurde die Lösung konzentriert, 15O ml Wasser wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit zweimal 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung von 50 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 unter .Rühren angesäuert und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit

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50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5>891 g eines weißen Schaums. Ein Teil von 304 mg des Schaums wurde aus ithylacetat kristallisiert unter Bildung von 144 mg des Titel-17a-Propionats in Form von kleinen Plättchen vom Fp. 224-227 °
Ca] D + 3" ° (c 0,861).

Herstellungen XII - XXIII

Nach der allgemeinen Arbeitsweise wie bei der Herstellung I beschrieben jedoch unter Verwendung als Ausgangsmaterial von der 17-ß-Carbonsäure entsprechend dem gewünschten 17ß-Carbothioat wurden folgende Verbindungen hergestellt (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben):

XII. 17₆6-Acetoxy-9i6-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure, Pp. 178,5-179 ° Ca] _D +98 ° (c 1,02).

XIII. 17a-Butyryloxy-9a-fluor -llß-hydroxy-ieß-methyl-S-oxoandrosta-1,4-dien -^ß-carbothiosäure vom Fp. 175-176°, [ct]_D +107° (c 0,96) .

XIV. 9o-Fluor -llß-hydroxy-^a-isobutyryloxy-ieß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien -^ß-carbothiosäure Vom Fp. 177-179, [a]_D +119° (c 0,90).

XV. llß-Hydroxy-S-oxQ-^a-propionyloxyandrosta-l^- dien -178-carbothiosäure vom Fp. 134-138°, [a]_D +67° (c 0,66) .

XVI. llß-Hydroxy-ieß-methyl-S-oxo-^ct-propionyloxyanärosta-l_f4-dien -173-carbothiosäure vom Fp. 159-163°, [a]_D +113° (c 0,78).

XVII. 9a-Chlor -llß-hydroxy-löß-methyl-S-oxo-^a-propionyloxyandrosta-1,4-dien -17ß-carbothiosäure vom Fp. 167-171, [o]_D +128° (c 0,99) .

XVIII. 9ct-Fluor -llß-hydroxy-lGa-methy 1-3-oxc— 17a-propior.yloxyandrosta-1,4-dien ^-17ß-carbothiosaure von Fp.. 141-143°, [o]_D +30° (c 0,51).

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XIX. 6a,9a-Difluor -llß-hydroxy-iea-methyl-S-oxo-^a-propionyloxyandrosta-*l,4-dien -^ß-carbothiosäure vom Pp. 136-139°, [o]_D -30° (c 0,56).

XX. 9a-Fluor -llß-hydroxy-16-methylen -B-oxo-lTa-propionyloxyandrosta-l_/4-dien -17ß~carbothiosäure vom Pp. 236-239°, [a]_D -71° (c 0,99).

XXI. llß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-4-en -170-carbothiosäure vom Fp. 176-177°, [a]_D +101° (c 0,96). XXII.- 9a-Fluor -113-hydroxy-16o,17o-isopropyliden-<Liρxy-3-oxoandrosta-l/4-.dien -17ß-carbothiQSätire vom Pp. 274-304 (dec), [o]_D +121° (c 0,51, I>imethylsulfoxid).

XXIII. 6a-Fluor -^lß-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien -17ß-carbothiosä\ire vom Pp. 189-193°, [a]_D +72° (c 0,74).

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- 30 Tabelle I Bildung der gemischten Anhydride

Herstellung I j i	17ß-Carbon säure- Einsatz (6)	Cl-CSNMe, 4 ig)	NEt3 (ml)	Lösungs mittel (CH2Cl2) (ml)	Reaktions zeit (Tage) bei Eaum- temperatu	ι
XII	5.000	2.940	1.66	75	5la
XIII	15.354	8.809	4.8	250-	6
XIV	4.182	2.399	1.3	80	4
XV	7.148	4.40	2.6	150	6lb
XVI	6.137	3.77	2.05	140	61C
XVII	5.973	3.350	1.34	100	7
XVIII	4.207	2.39	1.35	80	0.677'ld
XIX	2.130	1.80	0.66	50	64
XX	5.000	2.507	1.41	75	3
XXI	1.000	2.442	1.22	15	2.7
XXII	1.000	0.588	0.33	15	2.88
XXIII	6.000	3.55	2.0	120	1.2510

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- 31 Tabelle I (Forts.)

Behandlung der gemischten Anhydrid-Zwischenprodukte

mit Diäthylamin

Herstellung I i	NHEt., (ml)2	Reaktions zeit (h) unter Rück fluß	Produkt (g)	Kristallisations lösungsmittel
XII	50	5.5	2.104	EA2a
XIII	250	4	5.244	EA3
XIV	60	4.5	1.00	EA
XV	60	4	3.29	EA
XVI	50	3.5	1.382	EA
XVII	60	5.7	0.527	.EA
XVIII	25	4.75	1.309	A
XIX	12	6	0.418	EA
XX	50	3.75	1.296	EA2b
XXI	15	4	0.3976	A5
XXII	a) 8 b)16	(a)3 (b)2.5	0.4649	A
XXIII	60	4.5	2.88	EA-P

Anmerkungen:

EA = Äthylacetat. A = Aceton. P = Petroläther Kp 60-80 °

1. Anteile (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 4-24 mg, (d) 171 mg des Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydride wurden zur Charakterisierung entfernt.

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2. Die Charakterisierung wurde an einer Probe durchgeführt, die zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Ausbeuten (a) 84 % (b) 69 %.

3. Das Produkt war mit Äthylacetat (etwa 0,2 Mol) solvatisiert,

4. Das Zwi'schenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid (1 »4-35 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von 95 mg zur Charakterisierung entfernt.

5. Die Charakterisierung wurde durchgeführt an einer Probe, umkristallisiert zweimal aus Aceton (Ausbeute 73 %)·

6. Das Produkt kristallisierte aus Äthylacetat.

7« 1,46 g Natriumiodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend.

8. Das Zwischenprodukt-Dimethylthiocarbaminsäureanhydrid (1,123 g) kristallisierte aus Äthylacetat. Ein Anteil von 200 mg wurde chromatografiert (p.l.c, Chloroform-Aceton, 9:1) und aus Äthylacetat umkristallisiert (Ausbeute 65 %).

9. Die Reaktion wurde an 781 mg Anhydrid durchgeführt.

10. 2,13 g Natriumiodid waren ebenfalls in der Reaktion anwesend.

Herstellung XXlY

9cx-0hlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17cc-propionyloxyandrost a-1,4—dien-17-ß-carbothiosäure und

9ß % 11 ß-Epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17<x-propionyloxyandro sta-1,4— dien-17ß-carbothiosäure (XXIV)

Eine von 5»586 g 17ß-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxycarbonyl-9a-chlor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17cc~propionyloxyandros ta-1,4—dien-3-on in 16 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß unter Stickstoff während 5 h 40 min gehalten. Die Reaktion wurde in 4^0 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf den pH 10 angesäuert und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit viermal 50 ml wäßriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen

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Extrakte wurden mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit dreimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 2,834· S eines farblosen Schaums.

Zwei Kristallisationen des Gemischs aus Äthylacetat ergaben 0,527 g 9a-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Pp. 167-171 °
Ca] _D + 128 ° (c 0,99).

Die Mutterlaugen der Kristallisationen enthielten eine weitere Menge der vorstehenden ^-Chlor-Hß-hydroxycarbothiosäure zusammen mit 9ß,11ß-Epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4—dien-17ß-carbothiosäure.

Herstellung XXV

S-Jodmethyl-9oc-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a- ■ propionyloxyandrosta-1,4~dien-17ß-carbothioat (XXV)

Eine Lösung von 500 mg der Verbindung des Beispiels 1 (nachfolgend beschrieben) und 1,874· g Natriumiodid in 15 ml Aceton wurde unter Rückfluß 6,5 h gerührt und erwärmt. 75 ml Äthylacetat wurden anschließend zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10 % Natriumthiosulfatlösung, 5 °/° Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 525 mg eines fast weißen Schaums. P.I.e. in Chloroform-Aceton (6:1) ergab 4-78 mg eines fast weißen Schaums, der zweimal aus Aceton kristallisiert wurde, ohne Erwärmen über Raumtemperatur, unter Bildung von 24-1 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Jodmethylesters vom Pp. 196-197 °,

CaI _D -32 ° (c 1,01).

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Herstellungen XXVI - XXXVII

Nach, der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie in der Herstellung XXV beschrieben jedoch unter Verwendung des S-Chlormethyl-17ß-carbothioats entsprechend dem gewünschten Produkt als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle II nachstehend aufgeführt) wurdenfolgende Verbindungen hergestellt:

XXVI. S-Jodme thyl-17<x-ace t oxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-16ßmethyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat, Jp. 204-205 Ca] _D -29 ° (c 0,98).

XXVII. S-Jodmethyl-llß-hydroxy-S-oxo-na-propionyloxyandrosta-l,4-dien -173-carbothioat , [a]_D +26° (c 0,47).

XXVIII. S-Jodmethyl-llß-hydroxy-16$-methyl-3-oxo-r7apropionyloxyandrosta-l,4~dien -173-carbothioat , £a]_D +5° (c 0,74).

XXIX. S-Jodmethyl-Sa-chlor -HB-hydroxy-löB-methyl-S-O3Jo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien —17ß-carbothioat ,, [a]_D +7° (c 0,36).

XXX. S-Jod.methyl-9a-fluor -llB-hydroxy-iea-methyl-S-oxo-^;-17a-propionyloxyandrosta-l_/4-dien -178-carbothioat ., [a]_D +85° (c 0_t55) .

XXXI. S-Jodmethyl-6a,9a-difluor -llB-hydroxy-löa-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandr'osta-l/4-dien -17ß-carbothioat

XXXII. S-Jod;methyl-9a-fluor -llB-hydroxy-16-methylen -3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l_/4-dien -17ß-carbothioat, I¹P. 191-199°, [a]_D -31° (c 0,99).

XXXIII. S-Jadmethyl-9a-fluor -llß-hydroxy-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-l,4~dien -17ß-carbothioat , ip.. 175-178°, [a]_D +4° (c 0,50).

XXXIV. S-Jod>methyl-6a-fluor -llß-hydroxy-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-l/4-dien -17ß-carbothioat , ip. 195-197°, [a]_D +18° (c 0,64).

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XXXV. S- Jod methyl-lTct-acetoxy-öa, 9a-difluor -llßhydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta~-l,4-dien 17ß-carbothioat, Pp. 241-243°, [a]_D +78° (c 0,78).

XXXVi: S-Jodmethyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluor -110-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l/4-dien -172-carbothioat, I¹P. 210r212°, [a]_Q +89° (c 0,90).

XXXVII. ■ S-Jod.methyl-9a-fluor -lle-hydroxy-16α,17α-isopropylidenedioxy—3~oxoandrosta-l/4-dien -17ß-carbothioat, i-p. 261-270° (Zers.) [o]_D +97° (c 0,4

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Tabelle II

Halogenaustausch an S-Halogenalkyl-17^a-acyloxyandrostan-

17ß-carbothioaten

Herstel lung Nr.	NaI (mg)	Ausgangs- steroid	Lösungs mittel	Reak tions	PLC (Sili	Kristal- lisa-	A	Pro dukt
		Halogen einsatz (mg)	(ml)	zeit (h) unt. Rückfluß	ziumdi oxid) CHCl,-	tions- lösungs- mittel	M	(mg)
					Me2CO		EA-P
XXVI	6632	Cl 1715	20 '	3.5	—	EA	EA	2161
XXVII	3800	Cl 925	10	4	-	-	EA	1084
XXXVIII	3260	Cl 840	10	3	-	-	A	969
XXIX	1995	Cl 536	20-	6.5	-	-	591
XXX	2160	Cl 580	10	3	-	- .	685
XXXI	1200	Cl 303	30	.5	-	-	3173
XXXII	7363	Cl 1953	23	6	19:1	2962
XXXIII	5500	Cl 1300	35	4	-	12507
XXXIV	8400	Cl 2000	54	4.5		1800
XXXV	1900C	Cl 4750	200	5		46206
XXXVI	6500	Cl 1620	70	5.5	-	16105
XXXVII	5491	Cl 1419	20	24	9:1	2248

EA = Ithylacetat; A = Aceton; M = Methanol; P =Petroläther

Ep. 60-80 °

Anmerkungen:

1. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des Rohprodukts (2,024 g)

2. Erhalten aus einem Teil von 400 mg des Rohprodukts (2,058 g),

3. Das Produkt wurde direkt zur Herstellung des entsprechenden 3fluo2raethyl-17ß-carbothioats verwendet.

4. Lithiumchlorid wurde anstelle von Natriumiodid verwendet. 5- Solvatisiert mit 0,5 H₂O.

6. Solvatisiert mit 0,1 EA.

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7. Solvatisiert mit 0,2 EA + 0,5 HgO.

8. Erhalten aus einem Teil von 300 mg des rohen kristallinen Produkts (1,611 g).

Herstellung XXXVIII

S-Jodmethyl-6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-ca.rbothioat (XXXVIII)

Eine Lösung von 0,795 S der nachstehend beschriebenen Verbindung des Beispiels 4 in 50 ml Aceton wurde unter Rückfluß mit 2,969 S Natriumiodid während 5»5 h erwärmt. 75 -nil Ithylacetat wurden zugesetzt und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Natriummetabisulfitlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,893 g eines fast weißen Feststoffs. Ein Teil von 0,205 S davon wurde zweimal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,105 g des Titel-S-Jodmethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 260-262 ° (Zers.) Ca] _D +81 ° (c 0,6, Dimethylsulfoxid).

Herstellung XXXIX

S-2'-Bromäthyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (XXXIX)

0,5 g I wurden wie für den S-Chlormethylester (Beispiel 1, Methode A wie nachstehend beschrieben) behandelt, Jedoch unter Verwendung von 1,2-Dibromäthan unter Bildung von 0,409 g farbloser Kristalle des Titel-S-2¹-Bromäthylesters vom Fp. 174-145°

[α] _Ώ +120 ° (c 1,04)

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Herstellung XL

16a, 17a-Epoxy-9a-fluor-1 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandro s ta-1 ,A—dien-^ß-carbothiosäure (XL)

Ein Gemisch, von 377 mg 16a,i7a-Epoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ßmethyl-3-oxoandrosta-1 ,^—dien-^ß-carbonsäure und 34-0 mg 2-Fluor-i-methylpyridiniumtosylat in 7 ml trockenem Methylenchlorid wurde gerührt, in Eis gekühlt und 1 min mit 0,42 ml Triäthylamin behandelt. Nach 1 h wurde Schwefelwasserstoff durch das Gemisch während 30 min geleitet unter Bildung einer gelben Lösung. T.I.e. (Ghloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) zeigte, daß sich ein weniger polares Hauptprodukt gebildet hatte. Nach dem Erwärmen auf Kaumtemperatur während 1 h wurde das Gemisch mit 30 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (dreimal 20 ml) extrahiert. Das saure Produkt wurde aus der organischen Phase mit 5 % natriumcarbonat extrahiert, die wäßrigen Extrakte wurden vereint, mit 6 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten sauren Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung nach dem Filtrieren

weit gelier d von 274 mg fast weißer Kristalle voraussichtlichvder xnstabilen 16a »17a-Epoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbonthiosäure (keine Ausgangs-Oxysäure war vorhanden) wie durch das t.l.c. bewertet (Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1, R_£ etwa 0,7).

Herstellung XLI

S-Chlormethyl-16a,17«-epoxy-9«-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4—dien-17-S-carbothioat (XLI)

Methode_A

Eine Suspension von 753 mg 16a,17a-Epoxy-9^a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-raethyl-3-oxoandrosta-1,4—dien-17ß-carbonsäure und 680 mg

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2-i^lluor-1-methylpyridiniumtosylat in 7 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei O ⁰C mit 1,39 ml Triäthylamin behandelt und anschließend 1 h bei O ⁰C gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch das Gemisch während 15 min geleitet und schließlich wurde die resuliterende Lösung eine weitere Stunde bei O ⁰C gerührt. 0,26 ml Bromchlormethan wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Wach weiteren 1,5h wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Athylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines blaß-gelben Feststoffs verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) (zwei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (515 mg) wurde aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 447 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesterepoxids vom Pp. 246-251 °
Ca] _D + 131 ° (c 0,67).

Meth.ode_B

Eine Suspension von 376 mg i6^a,17a-Epoxy-9&-flu-or-11ßhydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 400 mg 2-Chlor-N-methylbenzothiazoliumtrifluormethansulfonat in Methylenchlorid wurde tropfenweise bei 0 ⁰C mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1,25 h bei 0 ⁰C gerührt und anschließend wurde Schwefelwasserstoff während 10 min durch das Gemisch geleitet. Nach einer weiteren Stunde bei 0 ⁰C wurden 0,13 ml Bromchlormethan zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Anteile von Bromchlormethan (0,13 ml) wurden anschließend nach weiteren 1,5 h und 1,8 h zugesetzt. 15 min nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Athylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem roten kristallinen Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (19:1)

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(drei Durchlaufe) unterzogen. Die polarere Bande ergab einen blaß-rosa Feststoff von 134 mg des Titel-S-Chlormethylesters, identisch mit einer authentischen Probe im t.l.c.

Herstellung XLII

S-ChIormethyl-9*-fluor-11ß,17a,dihydroxy~16-methylen-5-oxoandrosta-1,4-dien-^/17ß-carbothioat (XLII)

Eine Lösung von 400 mg XLI in 16 ml Trifluoressigsäure wurde bei Kaumtemperatur gerührt. Wach 5)5 h wurde das Reaktionsgemisch nahezu zur !Trockene verdampft und der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 466 mg eines gelblich-grünen Schaums verdampft. Der Schaum wurde einer p.l.c. in Chloroform-Aceton (9:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Ein Anteil von 80 mg der Hauptband (315 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 48 mg weißer Kristalle des Titel-16-Methylen-17<^-alkohols vom Pp. 242-243 °
[α] _D + 36 ° (c 0,50).

Herstellung XLIII

9o>-Pluor-17o^-hydroxy-16ß-methyl-3,11-dioxoandrosta-i ,4-dien-17ß~carbonsäure (XLIII)

Eine gerührte Suspension von 4,842 g 9⁰^-S¹IuOr-17»21 ,dihydroxy-I6ß-methylandrosta-1,4-dien-3»11,20-trion ind 50 ml Tetrahydro furan wurde in Eis gekühlt und tropfenweise während 5min mit einer Lösung von 4,255 g Perjodsäure in 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde bei 22 ° während 2,25 h gerührt, wobei sich der größte Teil der Suspension gelöst hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter periodischer Zugabe von Wasser, um das ursprüngliche Volumen aufrechtzuerhalten. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und

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in der Luft und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4·,55 S der Titel-Carbonsäure als cremefarbene Prismen vom 3?p. 270-272 (Zers.)

Ca] _D +136 ° (c 1,04, Dirnethylsulfoxid).

j
Herstellung XLIV

9oc-ffluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLIV)

Eine gerührte Lösung von 0,502 g 9^a-i^llu-or-11ß,17^a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4~dien-17ß-carbonsäure in 15 ml trockenem N,N-Ddjaethylformamid wurde bei -5 ° unter Stickstoff gekühlt und mit 0,4-35 6 Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 18 h bei -5 ° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 20 min eingeblasen und die Lösung wurde weitere 4- h gerührt und konnte sich allmählich auf 22 erwärmen. Die Reaktion wurde in Äthylacetat gegossen und die resultierende Lösung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit 2 η Natriumcarbonat lösung (dreimal 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 60 ml Äthylacetat gewaschen und anschließend mit weiteren 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1,0 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde, unter Bildung von 0,315 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 198-20-1 ° (Zers.)
Ca] _D +189 ° (c 0,71).

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Herstellung XLV

-17a-hydroxy-16ß-metliyl-3 < 11 -dioxoandrost a-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLV)

Eine gerührte Lösung von 5»587 S XLIII in 150 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei 20 ° unter Stickstoff mit 4,847 g N_tN'-Carbonyldiimidazol "behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 20 ° gerührt· Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 10 min eingeblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis und 100 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure gegossen unter Bildung einer lederfarbenen Ausfällung. Diese wurde abfiltriert, über Nacht getrocknet (6,268 g) und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 3»761 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen vom Fp. 215-218 °
Ca] +143 ° (c 0,88, Dimethylformamid)

Herstellung XLVI

9oc-Fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl-5»11 -dioxoandrost a-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLVI)

Eine gerührte Lösung von 1,059 g XLIII in 50 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei 20 ° unter Stickstoff mit 1»368 g Ν,Ν'-Thiocarbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 20 ° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min geblasen und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die organische Phase wurde mit 100 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure und zweimal 100 ml Wasser gewaschen und wurde mit zweimal 75 ml 2 η Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, anschließend mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoff säure auf den pH 1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 50 ml Äthylacetat extrahiert und die

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Extrakte wurden mit Wasser, gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,559 g der Titel-Carbothiosäure vom Fp. 212-219 °

Ca] _D + 145 ° (c 0,81, Dimethylformamid).

Herstellung; XLVII

S-Ghlormethyl~9^-f luor-11 ß , 17«-dihydroxy~16ß~methyl~5--oxoandrosta-1 ,4-dien-i7ß-carbothioat (XLVII)

Eine gerührte Lösung von 0,160 g XLIV und 0,040 g Natriumhydrogencarbonat in 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 0,1 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde eine weitere Stunde bei 22 ° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 2 η Natriumearbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Ithylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,193 g des !Htel-S-Chlormethylthiolesters in Form von weißen Platten, solvatisiert mit Äthylacetat (1 Mol) vom Fp. 126-130 °
[α] _D + 147,5 ° (c 0,64).

Herstellung XLVIII

9oc-ffluor-16ß-methyl-3^1-dioxo-1?a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (XLVIII)

Eine gerührte Lösung von 0,485 g XLV und 0,57 ml Triäthylamin in Methylcnehlorid wurde in Eis-Salz gekühlt, mit 0,43 ml Propionylchlorid behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 0 ° gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 75 ml Äthylacetat und 75 ml 2 η Natriumcarbonatlösung aufgeteilt und die organische

Schicht wurde nacheinander mit weiterer 2 η Natriumcarbonatlosung, Wasser, 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von JO,562 g eines gelben kristallinen Feststoffs. Dieser wurde in 10 ml Aceton gelöst, 1,0 ml Diäthylamin wurden zugesetzt und die Reaktion wurde 1,25 h. bei 22 ° gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand würde zwischen 50 ml Äthylacetat und 30 ml 2 η Chlorwasserstoff säure aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit zweimal 50 ml 2 η Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 60 ml Äthylacetat bedeckt und mit Chlorwasserstoffsaure auf den pH 1 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Feststoffs, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,290 g des Titel-Esters vom Fp. 173-180 ° CaI _D + 148 ° (c 1,05).

Herstellung; XLIX

S-Chlormethyl-9a-f luor-17a-hydroxy-16ß-niethyl-3,11-dioxoandrosta-1,4~dien-i7ß-"Carbothioat (XLIX)

Eine Lösung von 5j006 g XLV und 1,612 g Natriumbicarbonat in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde mit 1,24 ml Bromchlorraeth.au behandelt und die Reaktion wurde 3>3 h bei 22 ° gerührt. Die Lösung wurde mit 70 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 2 η Chlorwasserstol&äure, Wasser, Natriumetabisulfitlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 3i&3Ö g eines cremefarbenen Feststoffs. Die analytische Probe erhielt man nach präparativer t.l.c. (Siliziumdioxidgel, entwickelt mit Chloroform:Aceton

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« 9»1) und kristallisierte aus Äthylacetat in Porm von 0,262 g farbloser Prismen des Titel-Esters vom Fp. 223-228 ° Ca] _D + 251 ° (c 1,2).

Herstellung L

9a-Pluor~11ß-hydroxy-16ß-methy l-^-oxo-17^(X-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß~carbothiüsäure (L)

Eine gerührte Lösung von 0,511 g XLIV in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,6 ml Triäthylamin wurde auf 2 ° gekühlt und mit 0,45 ml Propionylchlorid behandelt und die Reaktion wurde 2,5 h bei 2 ° gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Äthylacetat und Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Wasser,2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,634 S eines farblosen Peststoffs. Dieser wurde in 30 ml Aceton gelöst, 1,5 ml Diäthylamin wurden zugesetzt und die klare Lösung wurde 55 min bei 22 ° gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und wurde mit 2 η Chlorwasserst off säure und Wasser gewaschen und anschließend mit 5 % Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 0,522 g eines farblosen Schaums, der aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung des Titel-Esters in Porm von 0,30? g farbloser Prismen vom Pp. 174-179 ° Ca] _D + 107 ° (c 1,0)

Herstellung LI

-11 ß, 17ct-dihydr oxy-16-methyl en-5-oxo andro st a-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LI)

Eine Lösung von 0,218 g 9a-JPluor-11ß,17a-dihydroxy-16-metliylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 10 ml trockenem Ιϊ,Ν-Dimethylformamid wurde bei 22 ° unter Stickstoff mit

g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol behandelt und die Reaktion wurde 4 h bei 22 ° gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde in die Reaktion während 5 min eingeblasen und das Gemisch, das nunmehr blaß-grün war, wurde 1 h bei 22 ° gerührt. Das Gemisch wurde mit I50 ml Äthylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,222 g eines gelben Schaums, der zweimal aus Äthylacetat kristallisiert wurde unter Bildung von 0,078 g der Titel-Carbothiosäure in Form von weißen Prismen, die sich bei etwa 250 ° ohne zu schmelzen zersetzten;
[α] _D + 117 ° (c 0,32).

Herstellung LII

goc-fflupr-ii ß, 17(Y.-dihydroxy-3>»-oxoandrosta-1,4-dien-17ßcarbonsäure (LII)

Eine Suspension von 10 g 9^-Fluorprednisolon in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde gerührt und mit einer Lösung von 9,0 g Per„jodsäure in 90 ml Wasser behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22 ⁰C gerührt. Es wurde anschließend in etwa 400 ml geeistes Wasser gegossen und nach dem Kühren während 15 min wurde das feste Produkt gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 9»42 g der Titelverbind uiifj als Feststoff. Ein Anteil davon, umkristallisiert aus Äthanol, wies einen Fp. von 289-293 ° auf
Ca] β r 66 ° (c 0,73, Methanol).

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Herstellung LIII

9a-Fluor-11 ß, ^a-dihydroxy^-oxoandrosta-i,4-dien-17ß-carbothiosäure (LIII)

Eine Lösung von 4,5 g 9^a-Fluor-11ß,17^c*-*dihydroxy-3"-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,04 g NjN'-Carbonyldiimidazol 4 h bei 22 ⁰G gerührt. Schwefelwasserstoff wurde anschließend durch die Lösung während 30 min geblasen und anschließend weitere 15 min belassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 250 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure und etwa 100 g Eis gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,56 g eines weißen Feststoffs. Ein Anteil von 120 rag wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 70 mg farbloser Kristalle vom Fp. 222-225 °; Ca] _D +116 ° (c 0,57).

Herstellung LIV

6a, 9cx-Dif luor-11 ß, 17a-d ihydroxy-16a-me thy l-3~oxoandrost a-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LIV)

Eine Lösung von 12,0 g 6a,9a-Difluor-11ß,17a-dihydroxy-16amethyl~3-oxoandros.ta-1,4-dien-17ß-carbonsäure in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 9i94 g ITjN'-Carbonyldiimidazol unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 h wurde Schwefelwasserstoff durch die Lösung während 0,5 h geleitet und das Gemisch wurde weitere 0,5 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 25Ο g Eis enthielt. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit V/asser gewaschen und im Vakuun getrocknet, unter Bildung der Titel-Thiosäure in Form von 11,47 g eines weißen Feststoffs vom Fp. 230-232 °
Ca] D + 94 ° (c 0,91).

1 Ί.η.ιη.ς*ν f or«*-·»

Herstellung LY

17^a-Acetoxy-6oc, 9^a-difluor-1 1 ß-hydro:xy-16cx-methyl-3--oxoandrost a-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LY)

Eine Lösung von 1,625 g LIV und 2,0 ml Triäthylamin in 75 ml Met'hylenchlorid wurde bei etwa O ⁰C gerührt und tropfenweise mit 1,275 ml Acetylchlorid behandelt und bei dieser Temperatur 1,25 h gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 2 η Natriumcarbonat, Wasser, 50 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure, dreimal 50 ^ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 1,91 S eines weißen Peststoffs verdampft. Dieser wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 4 ml Diäthylamin während 45 min bei 27 ⁰C gerührt. Das Gemisch wurde auf et;va 25 ml konzentriert und in 100 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure gegossen, die etwa 100 g Eis enthielt. Nach dem Kühren wurde die erhaltene Ausfällung gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,685 g eines Feststoffs. Ein Teil von 400 mg wurde aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 280 mg des Titel-170-Acetats vom Pp. 175-177 °.

Herstellung LVI

17a-Butyryloxy-6q_v9a-difluor-11ß-hydroxy-i6cx-methyl-_r$-oxoandrosta-1 ^-dien-^ß-carbothiosäure (LVI)

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie der in der Herstellung LV beschriebenen, wurden 2,0 g LIV mit 1,5 ml ButyrylChlorid anstelle des Acetylchlorids umgewandelt in 2,08 g des Titel-17cx-Butyrats. Ein Teil,der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wies einen Pp. von 155-157 ° auf.

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Herstellung LVII

9a-Fluor-11ß-hydro:xy-3-oxo-17^prqpionyloxyandrosta-1 ,4-dien-I7ß-carbothiosäure (LVII)

Unter der Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in der Herstellung LV beschrieben wurden 3,8 g LIII unter Verwendung von 3,9 ml Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid und nach Aminolyse des Zwischenprodukts mit 10,35 ml Diäthylamin in 4,17 g des Tit e 1-17 ⁰^-EiOp ionats umgewandelt. Ein Anteil von 350 mg, umkristallisiert aus Äthylacetat, ergab 165 farblose Nadeln vom Fp. 135-138 °
[oc"J _D +72 ° (c 0,92).

Herstellung LVIII

6oc, 9cc-Dif luor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17^a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothiosäure (LVIII)

Eine Lösung von 5^Og LIV und 6,15 ml Triäthylamin in 140 ml Methylenchlorid wurde mit Eis-Salz gekühlt und tropfenweise mit 4,74 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,75 h ^ei etwa 0 ⁰C gerührt und anschließend nacheinander mit 2 η Natriumcarbonat, Wasser, 2 η Chlorwasserstoff säure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 6,35 eines weißen i'eststoffs. Dieser wurde erneut in 120 ml Aceton und 12,5 ml Diäthylamin gelöst und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Volumen auf etwa 75 ml verringert. Die Lösung wurde in 200 ml 2 η Chlorwasserstoff säure, die etwa 300 g Eis enthielt, gegossen und die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen xind im Vakuum getrocknet unter Bildung von 5»17 S eines weißen Pest st of fs vom .Fp. 152-155 « Durch Umkristallisieren eines Anteils von 400 mg aus Äthylacetat erhielt man 290 mg des analytisch reinen l¹itel-Thiosäure-i7a~propionats als farblose

Kristalle vom Fp.

Ca] _D -27 ° (c 0,95)»

dessen Infrarotspektrum im festen Zustand (in Nujol) eine unterschiedliche kristalline Form von der in der Herstellung XIX erhaltenen zeigte.

Herstellung LIX

androsta-1,4-dien-17ß-carbothioat (LIX)

Eine Lösung von 409 mg XLIX in 5 ml Propionsäure, 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und Toluol-p-sulfonsäure (0,1 ml trockene Chloroformlösung, 80 mg/ml) wurde bei 22 ⁰C während 2,75 Tagen gerührt. Das nicht-saure Produkt wurde durch Extrahieren mit Äthylacetat isoliert, nachdem es in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen worden war. Das rohe Material wurde au Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (14:1) cliromatografiert und aus Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80 ⁰C) kristallisiert unter Bildung des Titel-17^0c-I⁾i^>opionats als farblose Kristalle vom Fp. 205-206 °
Ca] _D +95 ° (c 1,15).

Herstellung LX

S-Chlormethyl-9^!->-fluor-11ß,17^a-dihydro3cy-i6ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (LX)

Eine Suspension von 102 mg XLIX in 2,5 ml Äthanol wurde mit 10 mg Natriumborhydrid bei 22 ⁰C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Aceton behandelt und anschließend nahezu zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, mit ri-Chlorwasserstoffsäure, V/asser und Salzlösung rewaschen. Nach dem Trocknen wurde das organische Lösungsmittel entfernt unter Bildung des Titel-11ß-Alkohols xn Form von 103 mg eines farblosen

130050/0582

Schaums, dessen einzige Hauptkomponente äquipolar mit einer authentischen Probe durch t.I.e.-vergleich war (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 9*1)·

Herstellung LXI

9a-ffluor-11 ß-hydroxy-IGß-methyl^-oxo-iycx-propionyloxyandrosta-1,4-dien-i7ß-carbothiosäure (LXI)

Methode_A

Eine Lösung von 603 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9^-I¹IuOr-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 0,997 mg N,N'-Carbonyldid,2,4-triazol) in 45 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 18,5 h bei etwa 22 ⁰C gerührt. 15 ml einer Lösung, hergestellt aus 305 mg Natriumhydrid in Dimethylformamid durch Sättigen mit Schwefelwasserstoff wurden zugesetzt und es wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen und mit 5 % Natriumcarbonatlösung rückextrahiert : Die alkalischen Extrakte wurden mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurden die organischen Extrakte getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Die Titel-Thiosäure schied sich in Form von 101 mg cremefarbener Kristalle ab, dessen einzige Hauptkomponente durch Vergleich mit einer authentischen Probe im H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1) identifiziert wurde.

Methode_B

Eine Lösung von 701 mg (0,75 Mol Äthylacetat-Solvat) 9^a~ Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyi-3-oxo-17a-propionyloxyandros Ua-1,4~dien-i7ß-carbonsäure und 473 Mg Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol

3(5Ο50

in 26 mg trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff während 19»5 k bei etwa 22 ⁰C gerührt und anschließend mit 10 ml einer Lösung von Natriumhydrid (60 % Dispersion in öl, 233 mg) in 10 ml Dimethylformamid, gesättigt mit Schwefelwasserstoff, behandelt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 5»5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu 186 mg eines Schaums verdampft. Die Titel-Thiosäure zeigte sich als Hauptkomponente in dem Produkt durch H NMR und durch t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1, und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) im Vergleich mit einer authentischen Probe.

Meth.ode_C

Bei einer fast identischen Reaktion zu der in der Methode A beschriebenen wurde die Carbonsäure mit 1,587 g 1,1'-Carbonyldibenzotriazol anstelle von N,N'-Carbonyldi(1,2,4—triazol) bei Raumtemperatur während 6 h behandelt. Nach dem Zusatz

der Lösung, erhalten aus Schwefelwasserstoff und Natriumhydrid in Dimethylformamid, wurde die Reaktion 41,5 h weitergeführt. Das rohe Produkt erhielt man als einen Schaum;: t.l.c. (Siliziumdioxid, Chloroform-Aceton, 4:1 und Chloroform-Aceton-Essigsäure, 30:8:1) zeigte, daß die Titel-Thiosäure als Hauptkomponente vorhanden war, wobei man sich eines Vergleichs mit einer authentischen Probe bediente.

Herstellung LXII

S-Chlormethyl-6cc, 9ct-dif luor-16g-methyl-3-oxo-17^-propionyloxy-iiß-trifluoracetoxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat (D

Eine Lösung von 100 mg der Verbindung des Beispiels 5 (nachfolgend aufgeführt) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,1 ml Pyridin wurde mit 0,05 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur

130050/0582

gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 116 mg des homogenen Titel-Trifluoracetats entsprechend H HMR-Spektroskopie (Singulett bsi 8,59 Έ" , 19-Protonen in Deuterochloroform) und t.l.c. an Siliziumdioxid (Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 ⁰C, 1:5). Eine analytische Probe au$ Äther-Pentan zeigte Pp. 158-162 °
^Coc] _D + 56 ° (c 0,23).

Beispiel 1

S-Chlormethyl~9cx-f luor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-"Carbothioat

Methode_A

Eine Lösung von 2,115 g I in 7 ml Dimethylacetaiaid wurde mit 592 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,46 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Each 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung und V/asser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 1,560 g eines orange-farbenen Schaums. P.I.e. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 803 mg eines fast weißen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 668 mg fast weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 212-214 ⁰C
Ca] _D + 44 ° (c 1,06).

Methode_B

Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise hergestellt unter Verwendung von Chlorjodmethan anstelle von Bromchlormethan.

Methode_C

19 mg Katriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 230 mg II

130050/0511

in 3,5 ml Äthanol gefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur geführt. Nach 20 min wurde 1 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wurde auf etwa ein Viertel Volumen konzentriert. 30 ml Äthylacetat wurden dann zugesetzt und die Lösung wurde mit η Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 239 mg eines weißen Schaums. P.I.e. in Chloroform-Aceton (19:1) ergab 188 mg eines weißen Schaums, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 158 mg weißer Nadeln des Titel-S-Chlormethylesters vom Fp. 210-212 °
Ca] _D + 44 ° (c 1,07).

Beispiel 2

S-Chlormethyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 0,927 g IV in 4 ml Dimethylacetamid wurde mit 0,256 g Natriumhydrogencarbonat und 0,20 ml Bromchlormethan behandelt und das Gemisch wurde 2 h bei 22 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 20 ml

2 η Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser,

3 % Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und das rohe Produkt (757 mg) wurde zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von O,J67 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Pp. 247-250 °

[α] _D + 50,5 ° (c 0,63).

130050/0582

Beispiel 3 S-ChI orme thy 1-11 ß-hydroxy-3-oxo-1 Ttt-propionyloxyandrosta-

Eine Lösung von 2,366 g rohem 2CV in 10ml Dimethylacetamid wurde mit 756 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,59 ml Bromchlormethan 16 h bei 22 ⁰C behandelt, Sie wurde zwischen Ithylacetat und 2 η Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden nacheinander mit 2 η Chlorwasserst off säure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung eines gelben Schaums. Das neutrale Produkt wurde gereinigt durch h.p.l.c. an Siliziumdioxid (1.5/1 bzw. um) in 7 % Aceton in Chloroform und das Hauptprodukt kristallisierte aus Aceton unter Bildung von 0,511 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom 5¹P. 117-120 °

_D + 56 ° (c 1,3).
Beispiel 4-

S-Chlormethyl-6a,9a-difluor-11ß-hydroxy-16q,17a-isopropyliden~ dioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine gerührte Lösung von 1,360 g IX- in 10 ml N,N~Dimethylacetamid wurde mit 0,377 g Natriumhydrogencarbonat und 0,3 ml Bromchlormethan behandelt und es wurde weitere 1,5 h gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriummetabisulfitlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und die Lösung wurde konzentriert, vorauf eine Kristallisation erfolgte. Das kristallisierte Produkt "(0,765 s) wurde durch p.l.c an Siliziumdioxidgel gereinigt, entwickelt mit Chloroform:Aceton (9:1)· Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,4-75 g des Titel-S-Chlormethylthioesters

/osart

in Form von weißen Prismen vom Pp. 271-278 ° Ca] _D + 116 ° (c 0,96, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 5

S-Chlormethyl-ea, 9a-dif luor-11ß-hydroxy-16a-me thy 1-5-oxo 17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 0,54-6 S ^CK in 5 ^1 Dimethylacetamid wurde mit 202 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,16 ml Bromchlormethan bei 22 ° während 3 & behandelt. Bas Gemisch wurde mit 50 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt wurde mit Ithylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint und nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab 0,404 g des Titel-Chlormethylthiolesters vom Pp. 272-275 ° Ca] _D + 49 ° (c 0,55).

Beispiele 6 bis 15

Nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 (Methode A) jedoch unter Verwendung der I7ß-Carbothiosäure entsprechend dem gewünschten 17ß-Carbothioat als Ausgangsmaterial (die Verfahrensdetails sind in der Tabelle III nachstehend aufgeführt) wurden folgende Verbindungen hergestellt:

6. S-Chlor methyl-llß-hydroxy-löB-inethyl-S-oxo-lTapropionyloxyandrosta-l/4-dien —176-carbothioat , Fp., 192-193°, [α]+65° (c 1.05).

7. S-Chlor-methyl-ga-fluor -llS-hydroxy-16-methylen 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4~dien -178—carbothioat , Ji¹P. 212-221, [o] -56° (c 0.99).

8. S-Chlor-methyl — 17a-acetoxy-9a-fluor -llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien .-170-carbothioat , Ip. 220-223°, :=J_D +29.5° (c 1.06).

13DQ50/0582

9. S-Chlor-rinethyl - 17a-butyryloxy-9a~fluor —113- -16 0-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien -17ß-carboth-

ioat ,J¹P. . 172-175°, [α]_β +46° (c 1.10).

10. S-Chlor-methyl - 9ct-f luor -llß-hydroxy-17aisobutyryloxy-16ß-methyl-3-oxcandrosta-l,4-dien -17B-carbothioat , "Pp. 234-239°, [a]_D +43° (.c 1.00).

11. S-Chlor-methyl - 9a-fluor ,-

propionyloxyandrosta-l,4-dien -178-carbothioat , Pp., 196-199°, [a]_D +38° (c 0.97).

12. S-Chlor-methyl - 6a-fluor -110-hydroxy-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-l,4-dien -17ß-carbothioat', ^p . 188-191°, [o]_D +48° (c0.91).

13. S-Chlor-methyl - 17a-acetoxy-6a,9a-difluor -llßhydroxy-löa-inethyl-S-oxoandrosta-l..4-dien -17 0-carbothioat , Pp. 280-283°, [a]_D +45° (c 0.80).

14. S-Chlor-methyl -17a-butryloxy-6a, 9a-difluor -HS-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien -17ß-carbothioat , Pp. 235-238°, [a]_D+49° (c 0.65).

15. S-Chlor-methyl - 9o-fluor -llß-hydroxy-16a,17aisopropyliden dioxy-S-oxoandrosta-l^-dien -17$-carbothioat Pp. 276-280° (Zers.) [a]_D +127° (c 0.51, Dimethylsulfoxid.

- 58'-* Tabelle III

[Etej- lir	/Heagens (ml)	NaHCO3 (mg)	/Steroid einsatz (mg)	-Löcungs mitte] (DMA) fiml)	i Reaktion <· zeit (h) bei Eaum tempera tur	PLC (üil 'ziumdi- L oxid) GHClx - MepC0	ikristal- Lisation lösungs mittel	Produkt ε (mg)	J	2460.
6	BcCH2Cl (0.25)	300. I	981	5	3	-	EA	826
7	BrCH2Cl	749	2000	11	1.5	19:1	EA '	201	5410
	(0.58)								2140
β	BrCH2Cl	565	1955	7	2.0	—	EA	307*·	244**
	(0.44)
9	BrCH2Cl	421	1501	10	1.8	14:1	EA	871
	(0.32)
10	BrCH2Cl (0.084)	121	385	3	2.75	-	EA	255
11	BrCH2Cl	1100	2750	20	1.25		M	1600
	(0.90)
η	BrCH2Cl	1080	2740	20	2	-	EA-P
■	(0.86)
13	BrCH2Cl (2.00)	2500	6600	40	1.75	—	A
14	BrCH9Cl (1.40)	1600	4600	46	2	-	A
15	BrCH2Cl	615	1600	12 ·	1.5	4:1	A
	(0.48)

130050/0582

Anmerkungen:

EA » A'thylacetat; A « Aceton; M » Hethanol; P * Petroläther

Kp. 60-80 °

* Erhalten aus einem Anteil von 400 mg des rohen Produkts (2,35 g)

** Erhalten aus einem Anteil von 300 mg des rohen Produkts (1,72 g).

Beispiel 16

S-Chlormethyl-9^0c-chlor-11 ß-hydroxy-16ß-»methyl-5-oxo-17apropionyloxyandrosta~1,4-dien~i7ß;-carbqthioat und S-Chlormethyl-9ß -, 11 ß~epoxy-16ß-methyl-3 -oxo-17a-propionyl-oxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 1,032 g des Gemische XXIV in 5 ml Dirnethylacetamid wurde mit 0,203 S Natriumbicarbonat, gefolgt von 0,2 ml Bromchlormethan behandelt und die Reaktion wurde 1,5 h bei 22 ⁰C ge rührt, wo rauf sie zwischen 50 ml A'thylacetat und 35 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,856 g eines cremefarbenen Schaums, der ein Gemisch der Titel-S-Chlormethylester enthielt.

Diese wurden durch p.l.c. an Siliziumdioxid, entwickelt mit ChlorofornuAceton (19ϊ1), getrennt. Die polarere Komponente (0,306 g) wurde zweimals aus Athylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,232 g S-Chlormethyl-9*-chlor-11ß~hydroxy~16ß-methyl-3-oxo-17--propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat in Form von weißen Platten vom Pp. 222-229 ° η + 70 ° (c 1,23).

Die weniger polare Komponente (0,210 g) wurde aus Aceton-Petroläther kristallisiert unter Bildung von 0,065 g S-Chlormethyl-9ß»11ß-epoxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat vom Fp. 169-173 ° Ca] _D + 49 ° (c 0,60).

Beispiel 17

S-Fluorme thyl-?/x-f luor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4—dien-17ß-carbothioat

660 mg XXV wurde mit einer Suspension von 1,421 g Silberfluorid in 8,5 ml Acetonitril in der Dunkelheit bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 h wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und durch einen Pfropfen von Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 517 mg eines weißen Schaums. P.I.e. in Chloroform-Cyclohexan (19:1) und Chloroform ergab 270 mg eines fast weißen Schaums, der aus Methanol und anschließend aus Methanol-Diathylather kristallisiert wurde unter Bildung von 176 mg des Titel-S-Fluormethylesters vom Fp. 241-242 ⁰C
Ca] _D +97,5 ° (c 0,98).

Beispiel 18

propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 0,640 g XXX in 8 ml Acetonitril wurde mit 1,511 trockenem Silberfluorid behandelt und in der Dunkelheit 46,5 h bei 22 ⁰C gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Die Lösung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung von 0,504 g eines blaß-gelben Schaums.

13005Q/0582

Dieser wurde chromatografiert (p.l.c.) an Siliziumdioxidgel, entwickelt mit 5 % Aceton in Chloroform. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und zweimal aus Aceton kristallisiert unter Bildung von 0,244 g des Titel-Fluormethylthioesters vom Pp. 242-243 ° (Zers.)
Ca] _D + 37 ° (c 0,75).

Beispiel 19

S-gluormethyl-6a„ 9- i-dif luor-11 ß-hydroxy-16o&-methyl-17ocpropionyloxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 310 mg XXXI in 10 ml Acetonitril wurde mit 947 mg Silberfluorid während J Tagen bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert. Das Piltx'at wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoff säure, V/asser, gesättigter Salzlösung, gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand \tfurde einer p.l.c. in Chloroform und anschließend Chlqroform-Aceton (19:1) unterzogen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat eluiert und durch Konzentrieren der Lösung kristallisiert unter Bildung von 0,075 g des Tit el-i'luormethylthiol esters vom Ip. 2?2-273 ° (Zers.)
[α] _ +30 ° (c 0,35).

Beispiel 20

[-Oyocf luor-11 ß-hydroxy-16 α, 17 üs-isopropyl id endioxy-

3-oxoandrosta-1,4-dien-17-ß-carbothioat

Eine Suspension von 1,290 g XXXVII in 20 ml Acetonitril wurde mit 2,842 g Silber(I)-fluorid bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach 11 iagen (kein Ausgangs,]odid verblieb, t.l.c, Chloroform, sechs Durchlaufe) wurde das Reaktionsgemisch mit 400 ml Äthylacetafc verdünnt und durch Kieselgur

filtriert. Das Filtrat wurde zu 726 mg eines blaß-gelben kristallinen Feststoffs verdampft und das Kieselgur wurde kontinuierlich mit Äthylacetat in einer Soxhlet-Apparatur extrahiert unter Bildung von 197 ^S eines gelben Feststoffs. Die feste Form des Filtrats wurde in Chloroform-Methanol (10:1) suspendiert und die unlösliche Fraktion (203 mg) wurde gesammelt. Diese wurde mit dem Feststoff aus der Soxhlet-Extraktion in 300 ml Äthylacetat kombiniert und durch eine Säule von Siliziumdioxid (Merck Kieselgel 60) (50 g) filtriert. Die Eluate, die das Produkt enthielten (t.l.c.) wurden vereint, mit Wasser gewaschen, unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff (276 mg) wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 231 mg farblosen Kristallen des Titel-

S -Fluormethylesters vom Fp. 320-322 ⁰C (Zers.), Ca] _D + 132 ° (c 0,22, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 21

S-Fluormethyl-6a, 9^a-dif luor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isoprop,ylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 0,804 g XXXVIII in 60 ml Acetonitril wurde mit 1,821 g Silberfluorid behandelt und die Reaktion wurde 18 h im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wurde mit Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entferntunter Bildung von 0,636 g eines blaß-cremefarbenen Feststoffs. Dieser wui"de durch p.l.c. an Siliziumdioxidgel, entwickelt zweimal mit Chloroform:Aceton (14:1) gereinigt. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und fünfmal aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 0,118 g des Titel-S-Fluormethylthioesters in Form von weißen Prismen vom Fp. 305-311 ⁰C Ca] + 125 ° (c 0,73, Dimethylsulfoxid).

Beispiele 22 bis 30

Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 17» jedoch, unter Verwendung des S-Jodmethyl-iyß-carbothioats, das dem gewünschten Produkt entsprach, als Ausgangsmaterial (Verfahrensdetails sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben), wurden folgende Verbindungen hergestellt:

22. S-Fluor-methyl-17a-acetoxy-9a-fluor -llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien -17ß-carbothioat , Pp. 248 - 249°, [a]_D +101° (c 1,08).

23. S-Fluor-methyl-llß-hydroxy-S-oxo-^a-propionyloxyandrosta-l,4-dien · - 17ß-carbothioat , Pp. . 112-117°, [a]_D +67° (c 0,76).

24. " S-Fluor-methyl - llß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien -17ß-carbothioat /Pp. . 223-225°, to]_D +103° (c 0,38).

25. S-Fluor-methyl - 9a-chlor -llß-hydroxy-löß-methyl-3-oxc-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien -17ß-carbothioat , Pp., 182-193°, to]_D +116° (c 0,75).

26. S-Fluor-methyl -9a-fluor -llß-hydroxy-16-methylen 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien -17ß-carbothioat ., Pp. 205-215°, [a]_D -58° (c l_?00). '

27. S-Fluor-methyl - 9a-fluor -llß-hydroxy-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-l,4-dien -17ß-carbothioat , Pp. 207-211°, [o]_D +70° (c 0,88).

28. S-Fluor-methyl -6a-fluor -llß-hydroxy-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-l,4-dien -l^ß-carbothioat. ,Pp. 224-225°, [a]_D +70° (c 0,79).

29. S-Fluor—methyl ~17a-acetoxy-6a,9a-difluor -llßhydroxy-16a-rr.ethyl-3-o>:oandrosta-l, 4-dien -17 3-carbothioat Pp. 308-310° [o] +29° (c 0,80).

30. S-Flucr-methyl - 17a-butyryloxy-6a, Sa-difluor --11S--hydroxy-löa-methyl-S-oxoandrosta-l,4-dien 17ßcarbothioat , Pp. 249-252°, [a] +32° (c 1,05).

Tabelle IV

S-Pluormethyl-I7a-acyloxyandrostan-17ß-carbothioate durch Halogenaustausch

Bsp. Nr.	Ag F (mg)	Ausgangs-* steroid	Ein satz (mg)	Lösungs mittel (MeGN) (ml)	Eeaktions zeit (h) "bei Baum tempera tur	PLC(Si lizium dioxid) CHCl3- Me2C0	Kristal- lisa- tions- lösungs- mittel	Pro dukt (mg)
		Halo genid
22	3745		1702	22	20''	24:1	A	477
23	2071	I	1034	10	26	19:1	EA	585*
24	1945	I	850	6	26	19:1	EA	166
25	1161	I	550	8	23.5	19:1	M	106
26	3574	I	1658	26	24	19:1	A	300
27	700	I	1000	50	3	-	M	470
28	462	I	700	35	2	-	EA-P	350
29	2600	I	4000	200	0.75	-	EA ;	2280
30	780	I	1200	60	1	-	EA	755
I

EA = Äthylacetat

A = Aceton

M = Methanol

P » Petroläther, Kp. 60-80 °

♦ Reinheit etwa 95 %

13D0S0,/(Q)S82

Beispiel 31

S-Bromme thyl-9x -fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxopropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 660 mg XXV in 20 ml Aceton wurde mit 972 mg Lithiumbromid bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und anschließend nacheinander mit 10 °/o Nat riumthio sulfat lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, und verdampft unter Bildung von 624 mg eines fast weißen Schaums. Dieser wurde zweimal aus Aceton-Petroläther (Kp. 40-60 °) kristallisiert unter Bildung von 499 mg farbloser Kristalle des Titel-S-Brommethylesters vom Pp. 186,5-187 ⁰C Ca] _D + 2 ° (c 0,99).

Beispiel 32

S-Brommethyl-6a,9a~difluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 850 mg XXXI in 25 ml Aceton wurde mit 1,21 g Lithiumbromid 5 Tage bei etwa 22 ⁰C gerührt. Das Produkt wurde wie für Beispiel 31 beschrieben isoliert und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 690 mg farbloser Kristalle. Diese wurden erneut unter den gleichen Reaktionsbedingungen während weiterer 4 Tage behandelt unter Bildung von 600 mg des reinen Titel-S-Brommethylesters,.farblose Kristalle aus Äthylacetat, Pp. 255-257 ° ta] _D + 62 ° (c 0,82).

Beispiel 33

S-2 '-Fluornthyl^T.-f luor-11 ß-hydrox?,r-i6ß-inethyl-;5-oxo-17 * -propionyloxyandroGta-1,4-dien-17ß~carbot;hioat

Eine Lösung von 910 mg XXXIX in 20 ml Acetonitril wurde mit

2,071 g Silber(I)-fluorid bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach 6 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit 15O ml Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das FiI-trat wurde mit weiteren 150 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 704 mg eines weißen Schaums. P.I.e. in Chloroform-Aceton (9·'ΐ) ergab das weniger polare Produkt als gelben Schaum von 431 mg, der zweimal aus Methanol kristallisiert wurde unter Bildung von 253 mg des Titel-S-2^f-]Tluoräthylesters vom Pp. 133-134 ⁰C [α] _D + 104,5 ° (c 0,98).

Beispiel 34

9cc-f luor-11 ß-hydroxy-16-methylen-5-oxo~17ct-

propionyloxyandrosta-1,4-dien-i7ß-carbothioat

Eine Suspension von 227 nig XLII in 2,2 ml Propionsäure und 0,7 ml Trifluoressigsäure wurde mit einer trockenen Chloroformlösung von 0,044 ml (c etwa 80 mg/ml) Toluol-p-sulfonsäure behandelt und anschließend bei Raumtemperatur während 6 h und dann bei .3 °C während 16,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml 5 % Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit V/asser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 254 mg eines braunen gummiartigen Produkts. Das gummiartige Produkt wurde einer p.l.c. in Chlorcform-Aceton (19:1) (drei Durchläufe) unterzogen. Die Hauptbande (152 mg) wurde zweimal aus Äthanol kristallisiert unter Bildung von 30 mg weißer Kristalle des Titel-S-Chlormethylester-17&-propionate, verunreinigt mit S-Chlormethyl-9a-fluor-17a--hydroxy-16-methylen-3-oxo-11ß-propionyloxyandrosta-1,4-dien-i7ß-carbothioat, was durch H NMR-Spektroskopie gezeigt wurde.

Beispiel 55

S-Chlormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oc-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carbothioat

Die katalytisch^ Reduktion von 0,517 g der Verbindung des Beispiels 6 in Anwesenheit von 497 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium(I) in 50 ml Benzol während 22 h ergab nach Chromatografie (p.I.e.) an Siliziumdioxid in Chloroform (vier Durchläufe), Eluieren mit Äthylacetat und Kristallisieren

4 zweimal aus Äthylacetat, 0,130 g des Titel-/^ -3-Ketons vom Pp. 176-177 °

Ca] _D + 78 ° (c 0,80).

Beispiel 36

S-Chlormethyl-9bc-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-5-oxo-17«— propionyloxyandrost-4-en-i7ß-carbothioat

Die katalytisehe Reduktion von 0,646 g der Verbindung des Beispiels 1 mit 800 mg Tris(triphenylphosphin)-chlorrhodium(I) .in 100 ml Benzol während 21,5 h ergab nach der Chromatografie an Siliziumdioxid in Chloroform-Aceton (9*1) und zwei Kristallisationen aus Aceton 0,142 g des Titel-Chlormethylthiolesters in Form von weißen Nadeln vom I'p. 217-225 ° [α] _D + 54 ° (c 0,83).

Beispiel 57

S-Fluormethyl-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-oxo-i7*-propionyloxyandrost-4-en-17ß-oarbothioat

Die katalytische Reduktion von 0,413 S der Verbindung von Beispiel 24 in Anwesenheit von 432 mg Tris(tripheny!phosphin)-chlorrhoäiuTn(l) in 60 ml Benzol bei 22 °C während 24 h er&i'b nach mehrfacher Chromatografie an üiliziumdioxid in Chloroform-Aceton-Gemischen und Kristallisation aus Aceton 0,106 g

f> f> BT /Th if mit; H

des Tite1-/^-3-Ketons vom Fp. 174-177 ⁰G

_D + 123 ° (c 0,55).
Beispiel 38

propionyloxyandrosta-1,4-dien-i7ß-carbothioat

Etwa 0,9 mg S-Chlormethyl-9ß,11ß-epoxy-16ß-meth.yl-3-oxo-17^- propionyloxyandrosta-1,4—dien-i7ß-carbothioat des Beispiels wurden mit etwa 1 ml Fluorwasserstoff-Harnstoff-Komplex behandelt und insgesamt 24 h bei Kaumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat behandelt und das Produkt wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das resultierende Produkt zeigte im t.I.e. an Siliziumdioxid in drei unterschiedlichen Lösungsmittelsystemen (Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 ⁰C, 1:2; Chloroform-Aceton, 9:1; Äthylacetat-Petroläther, Kp. 40-60 ⁰C, 1:2, zwei Durchläufe), daß es das Titel-Fluorhydrin enthielt, im Vergleich mit einer authentischen Probe.

Beispiel 39

S-Chlormethyl-6'x, 9cx-f luor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17oc-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat

Eine Lösung von 29 mg LXII in 2 ml Methanol wurde 3 h bei Kaumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft unter Bildung von 25 mg des Titel-11ß-Alkohols, identifiziert durch Vergleich seines H MMK-üpektrums (in Deuterodimebhylc-uif oxid) und seiner t.l. c.-Eigenschaf ten (öiliziumdioxid, Aceton-Petroläther, Kp. 40-60 ⁰C, 1:3) denen einer authentischen Probe.

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Es werden auch, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt zur Verwendung bei der antiinflammatorischen Therapie, die mindestens eine Androstanverbxndung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten enthalten. Derartige Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die zur topischen oder internen Verabreichung angepaßt sind.

Die aktive Androstanverbindungen können vorteilhaft in üblicher Weise in Präparte formuliert werden, die für die topische Verabreichung geeignet sind, mit Hilfe eines topischen Vehikels dafür. Unter topischer Verabreichung ist hier auch die Verabreichung durch Einblasung und Inhalation zu verstehen. Beispiele für die verschiedenen Typen von Präparaten zur topischen Verabreichung umfassen Salben, Lotionen, Cremen, Pulver, Tropfen (z. B. Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (z. B. für die Nase, den Schlund, den Rachen, die Lunge oder die Haut), Suppositorien, Retentionsklistiere, kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z. B. zur Behandlung von aphthösen Ulcera), Kapseln oder Patronen zur Anwendung in einem Inhalator oder einer Einblasevorrichtung und Aerosole (z. B. für die Nase, den Eachen oder die Lunge).

Salben und Cremes können beispielsweise formuliert werden mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zusatz von geeigneten Eindickungs- und/oder Gelierungsmitteln und/oder Lösungsmitteln. Derartige Basen können beispielsweise Wasser und/oder öl einschließen, wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches öl, wie Arachisöl oder Rizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 600. Eindickungsmittel können je nach der i/atur der Base (bzw. Basis) verwendet werden und umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkoliol, PoIyäthylen^lykole mit oii-em mittleren MoleKulargewicht ii" Bereich von 4000 bis 6000, Wollfett und Bienenwachs und/oder Glycerylmonosteax'at und/oder nicht-ionische Emulgiermittel.

Spruhzusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden unter Anwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Kapseln und Patronen für Anwendung in einem Inhalator oder "einem Insufflator, ζ. Β. aus Gelatine, können formuliert werden, so daß sie ein Pulvergemisch einer Verbindung gemäß der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten. Jede Kapsel oder Patrone kann im allgemeinen zwischen 20 ug bis 10 mg der aktiven Androstanverbindung enthalten.

Der Anteil der aktiven Androstanverbindung in den erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Natur der Formulierung, die hergestellt werden soll, ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 5»0 Gew.-%. Im allgemeinen jedoch werden für die meisten Typen von Präparaten vorteilhaft Anteile im Bereich von 0,005 bis 0,5 % und vorzugsweise von 0,01 bis 0,25 % verwendet. Jedoch liegt bei Pulvern zur Inhalation oder Insufflation der Anteil im Bereich von 0,1 bis 2 %.

Die vorstehenden .Formulierungen zur topischen Anwendung auf die Haut können verwendet werden zur Behandlung von inflammatorischen Dermatosen von Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzemen, die normalerweise auf eine Corticosteroidtherapie ansprechen sowie auch bei weniger ansprechenden Erkrankungen, wie Psoriasis des Menschen.

Die Formulierungen zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation sind gedacht zur Verabreichung auf einer prophylaktischen Basis an Menschen, die an allergischen und/oder iriflammatorischen Erkrankungen der Nase, des Rachens oder der Lungen leiden, wie Asthma und Hhinitis, einschließlich. Heuschnupfen bzs. Heufieber. Aeror.olformulierun^en werden vorzugsweise

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so angeordnet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Ausstoß" an Aerosol 20 ug bis 1000 yUg, vorzugsweise etwa 50/Ug bis 100 ug einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Verabreichung kann mehrfach täglich erfolgen, beispielsweise 2,3,4 oder 8-mal, wobei man jedesmal beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosierungen gibt. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 ug bis 10 mg, vorzugsweise 200 ug bis 1000 ug. Die tägliche Gesamtdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einem Inhalator oder Insufflator freigesetzt wird, ist im allgemeinen die doppelte Dosis solchez" mit Aerosolformulierungen.

Topische Präparate können verabreicht werden durch einen oder mehrere Aufträge pro Tag auf die befallene Fläche; über Hautflächen können occclusive Verbände häufig vorteilhaft verwendet werden.

Für die interne bzw. innere Verabreichung können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen beispielsweise in üblicher Weise formuliert werden für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen sind jedoch bevorzugt, wie nachstehend beschrieben.

Bevorzugte Formen für die Herstellung zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d. h. Tabletten und Kapseln. Derartige Dosiseinheitsformen enthalten 0,1 mg bis 20 mg, vox*- zugsweise 2,5 bis 10 mg des aktiven Steroids.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen verabreicht werden durch innere Verabreichung im Falle einer systemischoi] Adreno-corticalaiTherapie.

Allgemein können Präparate zur inneren Verabreichung 0,05 10 % des aktiven Bestandteils in Abhängigkeit von dem Typ des in Betracht gezogenen Präparats enthalten sein. Die tägliche Dosis kann von 0,1 mg bis 60 mg, z. B. 5 bis 30 mg, variieren, je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung.

Beispiel (A)
Salbe

Aktiver Bestandteil 0,1 % Gew./Gew.

flüssiges Paraffin B.P. 10 % Gew./Gew. weißes, weiches Paraffin

zur Bildung von 100 Gew.-Teilen

Der aktive Bestandteil wird mit ein wenig des flüssigen Paraffine kugelvermahlen, bis die Teilchengröße zu 95 % auf eine Zahl unter 5 Ά bzw. 5 W& reduziert ist. Die Paste wird verdünnt und aus der Mühle mit dem verbleibenden flüssigen Paraffin gespült, vermischt und die Suspension wird zu dem geschmolzenen weißen weichen Paraffin bei 50 ⁰C gefügt. Es wird gerührt bis zur Abkühlung unter Bildung einer homogenen Salbe.

Beispiel (B)	% Gew./Gew.
Creme	0,1
	10,0
aktiver Bestandteil	2,5
Cetostearylalkohol	10,0
Cetamacrogol 1000	10,0
weißes weiches Paraffin	0,1
flüssiges Paraffin	0,5
Chlorkresol	auf 100,0
saures Natriumphosphat
gereinigtes Wasser

Herstellungsverfahren:

Das Chlorkresol und das saure ftatriuraphosphat; weixLen in Wasser

bei etwa 70 bis 75 ⁰C gelöst. Die Wachse werden bei etwa 65 bis 70 ⁰C miteinander verschmolzen und unter Rühren zu der wäßrigen Phase gefügt, wenn sich diese auf 65 bis 70 ⁰C abgekühlt hat. Das Steroid wird mikronisiert (Teilchengröße wie in BPG 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und dispergiert in einem Anteil des flüssigen Paraffins. Die Steroidsuspension und der Rest des flüssigen Paraffins werden zu der Basis unter Rühren bei 60 bis 65 °C gefügt. Das Präparat wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt.

Beispiel (C)

Aerosolformulierung mit abgemessenen Dosierungen

pro Dosis % Gew./Gew.

aktiver Bestandteil 0,05 mg 0,059

IFluortrichlormethan 25,5 mg 30,0

Dichlordifluormethan auf 85,0 mg auf 100,0

Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengröße wie definiert in BPC 1973, Seite 911 für ultrafeines Pulver) und in dem Pluortrichlormethan dispergiert. Diese Suspension wird in Aluminiumaerosolbehälter gefüllt, der überstehende Raum mit gasförmigem Dichlordifluormethan zum Ausschluß von Luft gespült und ein Aerosolmeßventil wird in Position auf dem Behälter angebracht. Flüssiges Dichlordifluormethan wird durch das Meßventil unter Druck auf das Gewicht gepumpt.

Beispiel (D)

Inhalationskapsel (100 ug/Dosis)

pro Kapsel % Gew./Gew.

aktiver Bestandteil 0,1 mg 0,4

Lactose auf 25,0 mg auf 100,0

η η g

Der aktive Bestandteil wird mikronisiert (Teilchengröße wie in BPC 1975, Seite 911 für ultrafeines Pulver definiert) und mit Lactose in den in der vorstehenden Formulierung angegebenen Anteilen vermischt. Die Steroid-Lactose-Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, die mit einer Inhalationsvorrichtung zu verabreichen sind.

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Claims (1)

1. Pat ent ansprüclie

   worin R eine Fluor-, Chlor- oder Broinmethylgruppe oder

   2 " f¹ eine 2'-Fluoräthylgruppe darstellt, R eine Gruppe COH"" bedeutet, worin R eine C,. -, Alkylgruppe ist oder OS¹" und R-^ miteinander eine 160c, 17a-Isopropylidendioxygruppe bilden; B? ein Wasserstoff atom, eine Me tliyl gruppe (die entweder in der a- oder ß~Konfiguration vorliegen kann)

   ä. oder eine Methylengruppe bedeutet; S' ein Wasserstoff-, Chlor- oder FluoratoHi darstellt; IK ein Wasserstoff-, od&x Pluoratom bedeutet und das Symbol Trmrr eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.

   130050/0 5

   2· Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Chlormethyl- oder Fluormethylgruppe bedeutet.

   3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R Fluor ist.

   4·. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3» die 1,4-Diene sind.

   5· Verbindungen nach Anspruch 2, die 1 ,A—Diene sind, worin R und R-^ I'luor sind und B? α- oder ß-Methyl oder Methylen ist.

   6. Verbindungen nach Anspruch 5> worin Br eine oc-Methylgruppe ist.

   7- Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich: S-Chlormethyl-9a-f luor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-^/l 7ocpropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; S-Chlormethyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17apropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; S-I"luormethyl-6a, 9a-dif luor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopr opylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat; und S-3fluormethyl-6oc, 9^-dif luor-11 ß-hydroxy-16-x-methyl-*3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,A—dien-17ß-carbothioat.

   8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: S-Chlormethyl-6oc, 9^:t-d if luor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbothioat.

   9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

   a) eine Verbindung entsprechend der Formel I gemäß Anspruch 1, die jedoch entweder eine freie 17ß-Carbothiosäuregruppe (oder eine funktionell äquivalente Gruppe) oder eine freie 17^Dc~Hydroxy gruppe (R^ ist ein Was ε erst off atom oder eine Methyl- oder Methylengruppe) enthält, wobei jegliche

   130050/05 8 2

   anderen reaktiven Gruppen die vorhanden sind, gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, einer Veresterung unterzieht;

   b) eine Verbindung entsprechend der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, die jedoch einen 17ß-Substituenten der Formel -COS(CHg) Y (worin Y einen ersetzbaren Substituenten bedeutet und η 1 oder 2 darstellt) enthält, mit einer Verbindung umsetzt, die zum Ersatz der Gruppe Y durch ein Halogenatom dient, wodurch eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 gebildet wird;

   c) eine Verbindung entsprechend der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, die jedoch eine.11-Oxogruppe trägt, der Reduktion unter Bildung des gewünschten 11ß-Hydroxyandrostans unterzieht;

   d) eine Verbindung entsprechend der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, die jedoch eine geschützte 11ß-Hydroxygruppe enthält, einer Abspaltung der Schutzgruppe unterzieht;

   e) eine Verbindung die der Formel I wie im Anspruch 1 definiert entspricht, jedoch eine 9»11-Doppelbindung (und keinen Substituenten in der 11-Stellung) enthält, mit einem oder mehreren Reagentien umsetzt, die dazu dienen, die gewünschte 9^a-Halogen-11ß-hydroxygruppe einzuführen,

   f) eine Verbindung entsprechend der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, worin ■-·· eine Doppelbindung darstellt, einer partiellen Reduktion unterzieht zur Erzielung einer entsprechenden Verbindung, worin ' eine Einfachbindung darstellt.

   13 0 0 50/0 5 0

   10. Verbindungen der allgemeinen Formel II

   (II)

   R^f

   (worin E^a eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe -COOCSlJR E , worin It" und E wie vorstehend definiert sind, oder eine

   ΊΑ ist 1Δ Gruppe der Formel -COSE ,vworin E ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Gruppe wie vorstehend für E definiert "bedeutet oder eine Gruppe, die in diese umwandelbar ist, darstellt und E eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet

   b c
   oder E und E zusammen eine Isopropylidendioxygruppe bilden; oder wenn E^a eine Gruppe COSE^1A darstellt, E^b gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe darstellt; E^c ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (die entweder in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen kann) oder eine Methylengruppe darstellt;

   E eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe (entweder in der α- oder ß-Konfiguration) oder eine Oxogruppe bedeutet;

   Ε^θ ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt; d e

   oder E und E miteinander eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Epoxygruppe in der ß-Konfiguration darstellen;
   E ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet;

   und das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung

   darstellt, sowie die Salze solcher Verbindungen, die eine freie Carbothiosäuregruppe enthalten; mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert.

   11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R^a die Bedeutung von

   b c

   -COSH hat, R eine Hydroxylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom, eine α- oder ß-Methylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt, R^e ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet und R eine Hydroxylgruppe in der ß-Konfiguration oder eine Oxogruppe darstellt.

   12.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 10, die eine freie -COSH-Gruppe in der 17ß-Stellung tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung nach Anspruch 10, die eine Thiocarbamoyloxycarbonylgruppe in der 17ß-Stellung trägt, einer Aminolyse mit Umlagerung unterzieht;

   b) eine Verbindung entsprechend der Formel II gemäß Anspruch 10, die eine 16a ,1700-Epoxy- oder 16a,17a-Isopropylidendioxygruppe trägt, jedoch eine 17ß-Carboxylgruppe aufweist, oder ein Salz davon, mit einer 2-Halogen-azaaromatischen-Verbindung und anschließend mit Schwefelwasserstoff umsetzt;

   c) eine Verbindung entsprechend der Formel II nach Anspruch 10, worin R eine Hydroxygruppe ist, jedoch in der 17ß-Stellung eine Gruppe

   trägt, worin X, Y und Z, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils CH oder N bedeuten, mit Schwefelwasserstoff oder einem Sulfid- oder Hydrogensulfidsalz davon umsetzt.

   13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, geeignet zur Verwendung in der antiinflammatorischen Therapie, enthaltend mindestens eine Androstanverbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten.

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