DE2533323C3

DE2533323C3 - Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2533323C3
Application number: DE2533323A
Authority: DE
Inventors: Mario Monza Mailand Riva; Luciano Mailand Toscano
Original assignee: PIERREL SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: PIERREL SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1974-02-27
Filing date: 1975-07-25
Publication date: 1979-07-12
Also published as: AR218601A1; NO144527B; YU108281A; NZ176716A; DE2508136C3; JPS50126652A; DK144068B; IE42112L; DE2508136B2; FI750537A; FR2261776B1; SE410736B; FI56188B; FR2261776A1; FI56188C; DE2533377B2; ES435067A1; LU71908A1; CH608243A5; ES455934A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Steroiden mit guter anti-inflammatorischer Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mitte], die diese Verbindungen enthalten.

Viele Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität bei topischer und/oder systemischer Verabreichung sind bekannt,und einige von Ihnen besitzen eine recht gute anti-inflammatorische Aktivität. Leider weisen sie alle die Tendenz auf, unerwünschte Nebeneffekte hervorzurufen. So können sie beispielsweise den Mineralhaushalt bei der Person, an die sie verabreicht werden, stören; sie können beispielsweise den Kalium- und/oder Natriumhaushalt stören, und sie können auch die adrenale Funktion nachteilig beeinflussen.

Demgemäß muß ihre Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Steroide mit einer sehr guten anti-inflammatorischen

IO

15 Aktivität, die höher ist als die der meisten oder aller bekannten Steroide und die sehr geringe oder keine Nebeneffekte aufweisen, vorzugsweise bei einer Messung in absoluten Maßstäben, jedoch insbesondere bei einer Messung in Form des therapeutischen Verhältnisses, d.h. des Verhältnisses der aktiven Dosis, die zur Erreichung der gewünschten anti-inflammatorischen Aktivität erforderlich ist, zur Mindestdosis, die zu unerwünschten Nebeneffekten führt.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß 2-ChIor-6//-fluor-pregna-l,4-dien-3,20-dione eine hohe antiinflammatorische Aktivität aufweisen und gleichzeitig die unerwünschten Nebeneffekte der bekannten Steroidverbindungen völlig vermeiden oder mindestens auf ein Minimum bringen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

worin:

X für Br, Cl oder OQ steht;
Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt:
Ri für OQ steht;

R₂ Tür OQ steht; R₃ für H, aOQ, aCHj oder /,¹CH₃ steht:
und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylrestcr_ oder worin die Gruppen OQ in den 16- und I7-Positionenoderinden 17-und 21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclischcs Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoestcr bilden können, und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit diesen Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q für einen Polycarbonsäure- oder anorganischen Saurerest steht w und worin die Gruppe OQ des Restes R| auch für einen Alkylorthoestcr stehen kann.

Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich, und sie sind vorzugsweise mit einem Alkalimetallion, beispielsweise Natrium oder Kalium, gebildet. Die Erster enthalten vorzugsweise eine aliphatische, arylaliphatischc, cycloaliphatische Gruppe oder eine Arylgruppe. Die Gruppe OQ des Restes R, kann auch ein Alkylorthoestcr sein.

Zur typischen Bedeutungsmöglichkeit für albha- t>o tische Reste, die als veresternder Rest in einer Dicarbonsäureacylgruppe brauchbar sind, gehören Alkyl, das vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, und Alkenyl. Besonders bevorzugt ist Alkyl mit einem Gehalt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere b5 Methyl, Äthyl und Propyl. Typische cycloaliphatische Reste sind Cycloalkylrcste. die 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Typische arylaliphatische Reste sind Phenylalkylreste, worin beispielsweise Alkyl die vorstehenden Bedeutungen hat, beispielsweise Benzyl.

Zu typischen Arylresten gehöien diejenigen, die einen Phenylring enthalten, beispielsweise unsubstituiertes Phenyl.

Wenn Q für Acyl steht und OQ somit für einen Esterrest steht, kann Q der Rest einer anorganischen Säure, beispielsweise Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure oder einer Carbonsäure, einschließlich aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, arylaliphatischer und beteroeyclischer Carbonsäuren, einschließlich Carbonsäuren, wie Thiocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren, sein. Zu bevorzugten Carbonsäuren gehören Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsilure. Trifluoressigsäure. Propionsäure. Buttersäure. Valcriansäure, Trimethylessigsäure, Diät hy !essigsäure. Capronsäure, Crotonsäure, önanthsäiire, Caprylsäurc, Caprinsäure, Palmitinsäure, Undecansäure. Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure. Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure. Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäure, Glycin. Alkoxycarbonsäuren. Hexahydrobenzoesäure. Cy dopen tylpropionsäuren. Cyclohexylcssigsäurc. Cydohexylbiiltersäuren. Benzoesäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäuren, Furan-2-carbonsäure, Nikotinsäure und Isonikotinsäure.

Zu bevorzugten Sulfonsäuren gehören Melhansulfon- und Toluolsulfonsäure.

Zu besonders bevorzugten Aeylresteii gehören diejenigen, die sich von Essigsäure, Trimethylessigsäure.

Propionsäure, /f-Phenylpropionsäure, a-Phenylpropionsäure, Valeriansäure und von Dicarbonsäuren, beispielsweise Bernsteinsäure, ableiten.

Es ist oft bevorzugt, daß im Rest R, die Gruppe Q wie oben beschrieben fur eine Acylgruppe, insbesondere für die oben beschriebenen bevorzugten Carbonsäureacylgruppen steht, da 21-Ester eine besonders gute biologische Aktivität aufweisen.

Es ist oft bevorzugt, daß wenn X für OQ steht, die Gruppe Q Wasserstoff bedeutet. Es können irgendwelche brauchbaren cyclischen Ketale oder cyclischen Acetale an den 16,17 oder 17,21-Stellungen gebildet werden, es handelt sich jedoch vorzugsweise um Acetonide oder um 17,21-Methylendioxyderivate.

Zu geeigneten cyclischen Orthoestern, die an diesen Stellungen gebildet werden können, gehören das 17,21-Methylorthoacetat, das 17,21-Äthylorthopropionat, das 17,21-Methylorthobenzoat und das 17,21-Meihylorthovalerat.

Zu einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, in denen Rj für H oder aOQ, insbesondere für OH steht.

Zu einer weiteren bevorzugten Klp.sse von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, worin R₃ für λ- oder /i-Methyl, am bevorzugtesten für α-Methyl, seht.

Es ist oft bevorzugt, daß Y für Halogen steht. X kann auch Halogen darstellen, und somit stellen bei einigen bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen die Gruppen X und Y beide Halogen dar, wobei üblicherweise beide für Chlor oder beide für Brom stehen.

Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß Y für Halogen steht und X für OQ, vorzugsweise für OH, steht.

Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für Y sind Brom und insbesondere Fluor. Somit sind besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die 9 ■■»- Halogen- (insbesondere Fluor) -11 /i-hydroxyverbindungen.

Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von Pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindungen bereits bekannt. Es ist auch bekannt, einige 2-Chlorsteroide herzustellen. Darüber hinaus ist es wohlbekannl, 6x-Fluorsteroide herzustellen. Es gibt einige Hinweise auf die Herstellung von 6//-Fluorsteroiden in der Literatur, jedoch wurde im Sund der Technik allgemein angenommen, daß 6/i-Fluorsteroide in pharmazeutischer Hinsicht den o^-Fluorstcroiden unterlegen sind. Die Kombination von 2-Chlor mit 6/i-FIuor in Pregna-l,4-dien-3,20-dionen erscheint neu und ergibt eine gute anti-inflammatorische Aktivität mit geringen oder vernachlässigbaren Nebeneffekten, wie eingangs ausgeführt.

Neue erfindungsgemäße Verbindungen, auf die besonders hinzuweisen ist, sind die nachfolgenden Verbindungen:

9^-Brom-2-chlor-6/i-fluor-l l/i.l7,\,21-trihydroxy-pregna-l^-dien-S^O-dion-17,21-diacetat

9x-Brom-2-chlor-6/i-fluor-11/M 7*,21-trihydroxy-1 ot-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,2l-diacetat
9x-Brom-2-chlor-6/f-fluor-1 l/i,l7\,2l-trihydroxy-16//-rr.ethyl-pregna-1,4-dien-3.20-dion-17,2l-diacetat

35

40

(6a)

(6 b) 2-Chlor-6/i,9*-dif1uor-II//,l7*,2l-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (8 a)

2-Ch;or-6/i,9*-difluor-11 ft, 17*,21-trihydroxy-l6:*-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (8 b)

2-ChIor-6/<,9*-dif1uor-11 ft, 17«,21 -trihydroxy-16/i-methy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l7,21-diacetat (8 c)

2,9a-Dichlor-6/i-fluor-I!/f,l7*,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (8d)

2,9.x-DichIor-6/f-fluor-11 ft, 17^,21 -trihydroxy-16,\-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (Se)

^-Dichlor-o/f-fluor-11 ft, 1 7λ,21 -trihydroxy-16/f-methyI-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (8Γ)

2,9a, 11 /i-Trichlor-6/i-fluor-17a,21 -dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,2'f-diacetat (8 g)

2,9λ,1 1/i-Trichlor-o/i-fluor-1 7λ,2 I-dihydroxy-1 6\-methy l-pregna-1,4-dien-3,20-dion-I7,21-diacetat (8h|

2,9 x, 11 /i-Trichlor-o/i-fluor-1 7λ,2 I -dihydroxy- 16/i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l7,2l-diacetat (8i)

2-ChIor-6/i,9A-difluor-11 ft I 7λ,2 I -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion '8 j)

2-ChIor-6//,9x-difluor-l l/i,17x,21-trihydroxy-I6,i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (8 k)

2-Chlor-6/i,9-«-difluor-11 /i, 17,-«,21 -trihydroxy-16/i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (81)

2,9λ,I!/i-Trichlor-6/Mluor-1 7λ,2I-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3.20-dion (8 m)

2,9,x, I! /i-Trichlor-ö/i'-fluor-17a,21 -dihydroxy- 16%-methyI-pregna-1,4-dien-3,20-dion (8n)

2,9λ, 11/(-Trichlor-ö/i-fluor-17^,21 -dihydroxy- 1 ö/Z-methyl-pregna-1,4-dicn-3.20-dion (80)

2-Chlor-6/i,9%-difluor-l Ι//,Ι7λ,2Ι-Ιγϊ-hydroxy-pregna-1,4-dicn-3,20-dion-21-acetal [8 ρ)

2-Chlor-6/;.9^-difluor-!l/f,l7%,2l-lrihydroxy-l6\-methyl-prcgna-l.4-disn-3.20-dion-2l-acctat (8q)

2-Chlor-6_/;,9^-difllIor-11/;, 17-»,21-trihydroxy-16//-methy l-pregna-1,4-dien-3.20-dion-2l-acelat (8r)

2.9x, I! /;-Trichlor-6/;-flnor-1 7λ,2 I-dihydroxy-pregi:a-l.4-dicn-3,20-dion-21-acetät ;8s)

2,9λ, 11 /f-Trichlor-G/i-fluor-17^.21 -dihydroxy-16\-mcthyl-prcgna-1,4-dien-3.20-dion-2l-acetat (8t)

2.9λ, 11/(-Triciilor-o/i-fliior-17^,21-dihydroxy-16/i-methyl-pregna-1.4-dien-3,20-dion-21-acetal (HuI

2-Chlor-6/i,9i-difhior-l l//,!7-«,2l-trihydroxy-pregna-l,4-dicn-3.20-dion-21-halbsuceinat (8v)

2-Chlor-6/;,9₁,-difliior-11/;,17>.21-trihydroxy-16-»-methyl-pregna-1,4-dicn-3.20-dion-2l-halbsuccinat (8w)

2-Chlor-6/i,9A-iifluor-l l/M7\,2l-trihydroxy-16/i-methy l-prcgna-1.4-dicn-3.20-dion-21 -halbsuccinat (8 7)

2-Chlor-6,;.9x-dil1uor-ll,;.l7x.2l-trihy d row-prcgna-1.4-(IiCIi-?.20-cli(in-21-halbsuccinat-natriumsal/ 2-Chlor-6,;.9>-dinimr-11,;.17,.21 -trihuirox\-i6\-methyl-prcgna-l.4-dien- 3.20-dion-2l-hiilbsuccinat-natriumsiil/ 2-Chlor-6_/;.9>-difluor-ll,;.l7>.2l-trihsdroxy-l(v-methyl-prcgna-l.4-dien- 3.20-dion-2l-halbsuceinat-natriumsalz 2-rhlor-6,i.9x-difluor! !,;.l7x.2l-trihyclrnxy-pregna-1.4-dien-3.20-dion- 17-valerat

Ζ 'hlor-<y.9x-difluor-l l_f;.l7>.2!-irili\drox\-pregna-M-i.!ien-3.2()-dion- I7-acetat

2-Chlor-6,;.9x-dilluor-ll,;.l7>.2l-trih vdroxy -16\-mcth> l-pregna-1.4-dien-3.20-dion-1 7-acetat

λ /Ul ... /.

_-v tnui-i

h> drow -16, ,'-met In l-prcgna-1.4-dicn-3.20-dion-1 7-acetat

2.9χ.I I,.-Trichlor-6,/-Πιιογ-Ι 7·>.2 l-tiih > drow -pregna-! .4-dien-3.20-dion-17-acclat

2.9>.l I .■-Trichlor-^Mluor-nx^l-dihydrow-lftx-methyl-prcgna-l^-dinn- 3.?0-dion-1 7-acetat

2.^lM.!l,;-Tnchlor-6x-fh]or-l70l-dih\drow-l6,;-methyl-pregna-l.4-dien- ?.20-dion-1 7-acetat

2-Chlor-6.;.9>-difluor-dif1uor-l Ι,.'.Ι 7>.2 l-trih> drox\-pregna-1.4-dien-3.20-dion-I 7.21-acetonid

2-('hlor-6,;.9x-difhior-ll,;.I7x.2l-trih\ drow-16 \-meth\ l-pregna-1.4-dicn-3.20-dion-17.21 -acetonid 2-Chlor-fi,;.9>-difhior-ll..;.17>.2l-tri-Ii> drow -1 fv ;-meth> l-pregna-1.4-dicn-Ä20-dion-1 7.2 I -acetonid 2-Chlor-ft.;.9*-difliior-l l.;.if».|7i.2l-tctrahuirow -pregna-1.4-dien-?.20-dion-

2i-acetat

2-C'hi.ir-6 ;.9WIiIIiIOr-! !.;.I6\.I 7>.21-tetra-Ir. cir< <\ > -pregna-1.4-dicn-3.2')-dinn

:-Chlor-iS;.9\-difliior-i 1 ;.!ftvl 7i.2l-tctrah\dro\\-prcgna-l.4-dien-.1.2f)-dion- 1 ft.! 7-acetonid-21 -acetal 2-C"hIor-6,..9>-difluor-ll..;.!6%.l7,.2l-te(rah> dro\\-pregna-I.J-dien-?.20-dion- \h.I 7-acetonid

h\ dro w -pregna-1.4-dien-?.20-dion- !6.2I-diacctat

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(H uu) (Kahl IS ad INadl ISaei ι» (Safl (X ag I (X ah I (X ail (X an in

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Die neuen erfindungssemäßen Verbindungen be- >i;/en :^iri:? gi.ite anti-inflammatorische Aktivität. Diese •Xküwtät kann bei üblichen V'erabreichungsmethoden. be^piels'Aei<e lopischer und s>stemischer Verabreichung, demonstriert werden. Einige Verbindungen ergeber, bei topischer Verabreichung die besten Er- to gebm>se. wogegen andere die besten Ergebnisse bei v.stemischer Verabreichung, beispielsweise bei oraler Einnahme, wie die-> bevorzugt ist. ergeben. Aufgrund der den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sehr hohen Aktivität können niedrigere Dosen verwendet werden, als dies bei bekannten anti-inflammatorischen Steroiden der Fall ist: selbst bei üblichen Do^en weisen die bevorzugten erfindunasgcmül.icn Verbindungen erhebliche geringere und im allgemeinen gar keine Ncbcncffektc im Vergleich zu bekannten anti-inflammatorischcn Steroiden auf.

Die cifindimgsgemäßcti Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung einer großen Vielzahl inflammatorischer Erkrankungen, beispielsweise bei der Behandlung inflammatorischer Zustände der Haut, der Augen und der Ohren bei Menschen und bei wertvollen Haustieren, sowie bei Kontaktdermatitis und anderen allergischen Reaktionen, und sie bcsii/en auch wertvolle antirhciirmitoidc arthritifclu litciischaftcn.

Die erlindimgsgcmäUcn therapeutischen Mittel bestehen aus einer erfindungsgemäßen Verbinden;.¹ /usammen mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen oder festen Träger. Jegliche therapeutisch annehmbare und wirksame Konzentration an Verbindung kann im Mittel gebraucht werden. Es kam

W'0i\i0i"i.

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von der gewählten Art der Verabreichung. Zu geeigneten Mitteln gehören Pillen. Tabletten. Kapseln. Lösungen, .iirups oder Elixiere für oralen Gebrauch, flüssige Formen der Typen, die zur Herstellung injizierbarer Mittel der natürlichen und synthetischen C'orti^Li>tcroidhormone gebraucht werden, und topischc Mittel, beispielsweise in Form von Salben. Cremes und Lotion*!:.

Die Mi!.J können auch mitwirkende Antibiotika. Germizide oder andere Materialien enthalten, die damit eine vorteilhafte Kombination ergeben.

Die lokale anti-innarnmatorischc Al.'J-jtät wurde bei Ratten durch den durch ein baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest durch Aufbringen der Verbindung direkt auf das Pellet bestimmt.

Alle neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine beträchtliche anti-inflammatorische Aktivität ohne in unerwünschte Nebeneffekte auf den Thymiis und auf die Zunahme des Körpergewichts, selbst bei sehr hohen Konzentrationen (40 Mikrogramm/Pellet).

Die aktivsten Verbindungen inhibieren das durch das Baumwoll-Pellet induzierte Granulom bei Dosen, die zwischen 0.0! bis I Mikrogramm/Pcllet liegen, wogegen Hydrocortisonacetat dieselbe Aktivität bei ungefähr 100 bis 200 Mikrogramm Pellet zeigt. Die systemische anti-inflammatorische Aktivität wurde bei Ratten durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest bestimmt, wobei die Verbindungen oral 8 Tage lang verabreicht wurden. Die aktivsten Verbindungen zeigen eine Aktivität bei Dosen, die zwischen 0.5 und 5 mg/kg Gewicht liegen, wogegen Hulrocortisonacetat und Methylprednisoiun bei Dosen wirksam sind, die zwischen 10 und 50 mg/kg Gewicht liegen. Die meisten erfindunesgemäßen Verbindungen weisen bei diesem Test keine inhibierende Wirkung auf das Adrenalgewicht und eine thymolyt!>che oder Körpergeu icht-reduzierende Aktivität auf. die geringer als diejenige ist. welche von den wirksamsten, bereits bekannten Steroiden ausgeübt wird.

Ein bevorzugtes Reaktionsschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel A ist nachstehend aufgeführt. Bevorzugte Methoden zur Ausführung jeder der Verfahrensstufen, die im Schema gezeigt sind, sind anschließend beschrieben.

Selbstverständlich können bei den beschriebenen Reaktionsbedingungen Änderungen verwendet werden .Beispielsweise kann man andere Oxydationsmittel als Kaliumpermanganat und andere Lösungsmittel, als das Pvridin verwenden.

ίο

Das Ausgangsmatcrial zur Herstellung der crfiiidungsgemäßen Verbindungen ist das 6/7-Fluor-3.5 \. I1 \.21 - peiitahydroxy - pregn - 2 - cn - 20 - on-3.5.17.21 -telraacctat-11 -mcsylat oder das 6/i-Fluor-3.5 \. I1 \.l7\.2l-pentahydroxy-l6-mcthyl-prcgn-2-en-20-011-3,5,17.21 - tctruacctat - 11 - mesylat. die in der britischen Patentanmeldung Nr. 55 799/74 beschrieben sind. In der Beschreibung soll der Begriff»16-Methyl« sowohl für I 6λ-Methyl als auch fur l6/;-Methyl stehen.

Die Chlorierung der Verbindung 1 mit 2.5 Äquivalenten Chlor in Dioxan liefert eine 80 : 20-IVf isdn ι ng der Chlorverbindungen 2 und 3. Wiederholt man dies Experiment mit einem 5fachen Überschuß an Chlor, so wird keine weitere Chlorierung beobachtet.

Im Gegensatz hierzu wird die Chlorierung eier Mischung unter Bildung der Verbindung 4 mit weiteren 1.2 Äquivalenten Chlor in Essigsäure bendct.

Die Kombination bestimmter Metallhalogenide, insbesondere von Lithiumchlorid und -bromid in hriHrm Dininlhvlforniiimul ist besonders wirksam, um aus Verbindung 4 das entsprechende Tricn 5 zu erhalten.

Es können auch andere Amidlösungsmittel. wie Dimethylacetamid und N-Formylpiperidin anstelle des Dimethylformamid* verwendet werden. Eine Modifikation umfaßt die Verwendung eines Überschusses an Lilhiumcarbonat in Dimethylformamid.

Die Reaktion der Verbindung 5 mit hypobromiger Säure führt zur entsprechenden 9>-Brom-Verbindung 6. Wenn diese 9-i-Brom-Verbindung mit Kaliumcarbonat umgesetzt wird, erhält man die 9//. I I//-Oxido-Verbindung 7. Die Reaktion der letzteren Verbindung mit Fluorwasserstoffsäure liefert Verbindung 8. worin X = OH und Y = F. die bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überfuhrt wird

Die Reaktion von Verbindung 7 mit Chlorwasserstoffsäure führt zur Verbindung 8. worin X = OH und Y = Cl ist. Das Trien 5 wird mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Lithiumchlorid umgesetzt, um Verbindung 8 zu erhalten, worin X = Y = Cl ist. die durch Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überführt wird.

Man nimmt an, daß sich das Fluoratom in der 6/i-Position der Verbindung 8 in der stabilen Konfiguration befindet, und zwar auf der Grundlage der nachfolgenden Beobachtung: Versuche, die Verbindung mit trockener Chlorwasserstoffsäure in Chloroform bei 0 C während 2 Stunden zu isomerisieren ändern nicht die optische Rotationsdispersionskurve des Rohprodukts.

Umkristallisation liefert reines Produkt, das in jeder Hinsicht mit der Ausganasprobe identisch ist.

Wenn die Verbindung 8 a (X = OH, Y = F. R₃ = H. R₁ = R₂ = OCOCH₃) mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umgesetzt wird, so erhält man das 2 -Chlor- 6^,9\ -difluor-11/J.2I - dihydroxy-preena-1.4.16 -trien- 21 - acetat (9a, X = OH.' Y = F. Ri = OCOCH₃), und dieses wird dann mit Kaliumpermanganat oxydiert, wobei das entsprechende 2-ChIor-6/f,9x-difluor-i I//, 16», 17*,21 -tetrahydro.xypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (10a, X = OH, Y = F, R, = OCOCH₃) erhalten wird, das nach der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überfuhrt wird.

Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position wird bequem mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, oder vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen Säurechlorid,

wie Essigsäurechlorid. in Gegenwart von Pyridin. das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt.

Die I7\-Ester werden durch Behandeln der entsprechenden 17\,21-Diole mit niedrigen Alkylorthoestern in Gegenwart eines sauren Katalysators, gefolgt von saurer Hydrolyse des entsprechenden Ι7λ.2Ι-Orthoeslers (einer Mischung der beiden epimercn Orthoester) hergestellt.

Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der I !-Position wird mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäurc durchgeführt.

Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position kann auch durch Umesterung der entsprechenden l7->-Ester erreicht werden.

Behandlung der entsprechenden 17\.21-Diole nvt 2.2-Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure führt zu den 17,21-Acetoniden.

Behandlung der Verbindungen IO mit Aceton und Perchlorsäure liefert die 16,17-Acetonidc.

Die Veresterung der Hydroxylfunktion der 16-Position der Verbindungen IO wird mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin. das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt.

Beispiel I

Eine Lösung von 15.75 g 6/i'-Fluor-3,5\.l I \.I7\.2I-pentahydroxypregn-2-en - 20-on - 3.5.17.21 - tetraacetat-i l-mesylat (I a. R₃ = H) in 180 ml Dioxan. das 0.54 g Chlor enthält, wird 1 Stunde bei 5 bis 10 C gerührt und anschließend in 1000 ml Wasser und 45 g Natriumchlorid gegossen.

Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet (16 g).

Das NMR dieses Matriais zeigt eine -80 : 20-Mischung von 2-ChIOr-OZi-MuOr-S-J,! I ■», 17\,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-5,17,21 -triacetat-11 -mesylat (2a, R₃ = H) und 2,2 - Dichlor - 6,; - fluor-5\.l ]\,17\,21 - tetrahydroxy - pregnan - 3.20 - dion-5.17,21-triacetat-1 l-mesylat (3a,R₃ = H)i?n.

Der filtrierte Feststoff wird in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel II

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels I wird das 6/>'-Fluor-3.5\.I I \.!7\.21-pcnlahydroxy- !6\-methyl-pregn-2-en-20-on-3.5.17.21-tetraacetat - I 1 - mesylat (Ib. R₃ = \CH₃) in die Mischung aus 2-Chlor-6/1-fluor-5\.l I \.I7\.2I -icirahydroxy-I6\-methyl-pregnan-3.20-dion-5.l 7.21 -Iriacetat-ϊ l-mexylat (2b. R₃ = \CH₃) und 2.2-Dichlor-6/-1-fluor-5x,l 1 ϊ, 17-1,21 -tetrahydroxy- 16\ -nietlnlpregnan - 3,20 - dion - 5.17.21 - triacetat - I I - mesxlai (3b, R₃ = \CH₃) überführt. Die Mischung wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.

Beispiel 111

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsw eise des

Beispiels I wird das 6/i-FIuor-3,5\, 11 \.!7\.2l-peniahydroxy-16/i-methyl-pregn-2-en-20-on-3.5.17.21 -tctraacetat-1 l-mesylat (lc, R₃ = ^CH₃) in die Mischung aus 2 - Chlor -6/J- fluor -5<*,11«,!7*,21 -telrahvdroM-

16/f - methyl - pregnan - 3,20 - dion - 5, i7,2i - iriacetai-

11-mesylat(2c, R₃ = ^iCH₃) und 2,2-DiChIOr^iIiUOi

5\.\ Ιλ.Ι7λ,2Ι - tctrahydrow - 16// - methyl - prcgnan-3.20-dion-5,17,21-triacetal-11-mcsylat (3e\ R₃ = //CH.,) überHihrt.

Die Mischung wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.

Beispiel IV

log der Mischung aus 2-Chlor-6/i-fluor-5\.l I \- 17\,21 - tetrahydroxy - pregnan - 3.20 - dion - 5.17,21 - triiicetat-11-mesylat (2a, R₁ = H) und 2,2-Dichlor-6/j - fluor - 5x, 1 lm,17rt,2l - tetrahydroxy - pregnan-3.20-dion-5,l7,2l -triacetat-11 -mcsylat (3a. R., = H). die in Heispiel I erhalten wurde, werden in 5(H) ml wasserfreie Essigsäure bei 90 C gelöst. Eine Lösung von 38.."g Natriumacetat (bei 100 C getrocknet) i> in 500 ml Essigsäure wird bei 90 C zugegeben, unmittelbar gefolgt von 30 ml I m Chlorlösimg in Essigsäure, die in einer Portion zugegeben wird. Man rührt die Lösung 20 Minuten bei 90 C. kühlt auf 20 C ob. rührt noch 0,5 Stunden und gießt in eine 2η Mischt.ng aus 700 ml Eis und Wasser.

Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und in Chloroform gelöst. Man wäscht die Lösung mit Wasser, 5% NaHCO₁ und Wasser, trocknet und konzentriert.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol, wobei man 7 g 2.2-Dichior-6//-fluor-11 \.17\.2l-trihvdroxy-pregn-4-en-3,20-dion-1 7,21 -diacctat-1 I -mcsylat (4a. Rj, = H) erhält, das wie folgt charakterisiert ist: in

Schmelzpunkt 173 bis 175 C(ZersetzunE).

0]^; - 12 (C 1,0 in Chloroform).

>._max (Methanol) 243 ηΐμ {, 11 200).

IR (KBr) 1745, 1730, 1710, 1625, 1240cm"¹.

NMR (CDCl₃-TMS) Hz bei 60 mHz 364. 360 (d. 1. C₄-H) 328, 278 (Dubletl von Tripletts. 1. C„—H) 320-290 (m, 1, C_n-H) 302. 2X6. 280. 264 (Dublett von Dubletts, 2, -COCH₁O-) 190 (S, 3, -OSO₂CH₃) 130 (S, I, OAc) 128 (S. 1. OAc) 106. 102 (d, 3. C₁₀-CH₃ aufgespalten durch 6//F) 52 (S. 1.C₁₃-CH₃).

Analyse C₂^H₃₃Cl₂FOqS:
Berechnet:

C 51.07. H 5,44. Cl 11.59. F 3.11. S 5.24%. 4;

gefunden:

C 50.89. H 5.44, Cl 11.67. F 3,09. S 5.27%.

Beispiel V

Analyse C₂₇H₃₅Cl₂FO₉S:
Berechnet:

C 5!,84, H 5,64, C! !!,34. F 3,04, S 5,13%:
gefunden:

C 52.04, H 5,70, CI 11.32, F 3.07. S 5.12%.

50

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus 2-Chlor-6//-fluor-5Ό Ιλ,17λ,2Ι -tetrahydroxy- I6\-methylpregnan - 3,20 - dion - 5,17,21 - triacetat - I I - mesylat (2b, R₃ = <*CH₃) und 2,2-Dichlor-6/i-fluor-5it,l U-17x,21 -tetrahydroxy- 16a- methyl-pregnan-3,20-dion-5.17,21-triacetat-11-mesylat (3b, R₃ = ^CH₃). die in Beispiel II erhalten wurde, in das 2,2-DichIor-6ß-fluor-1 1λ,17λ,21 -trihydroxy- I6λ-methyl-pregn-4 - en - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat - 11 - mesylat (4 b. R₃ = ^CH₃) überführt.

IR (KBr) 1750, 1730, 1708, 1630, 1235 cm"¹.

Beispiel VI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus 2-Chlor-6/ifluor - 5\.l I \, I 7\.21 -tetrahydroxy- 16//- inethvlpregnan - 3,20- dion - 5,17,21 - triaceiat - I 1 - mesylat (2c. R₃ = //CH₃) und 2.2-Dichlor-6/;-fluor-5>.l 1 x-I 7λ,2 I-tetrahydroxy-16/i-methyl-pregnan-3,20-dion-5.17.21-triacetat-11 -mesylat (3c, R₃ = /CH₃), ύ'? in Beispiel III erhallen wurde, in das 2.2-Dichlor-6/i-fluor-11 χ,Ι7λ.2Ι -trihydroxy-16//-methyl-pregn-4 - cn - 3.20 - dion - 17,21 - diacetat - I I - mesylal (4c. R₃ = /-'CH₃) überführt.

IR (KBr) 1745. 1730. 1710. 1630. 1235 cm '.

Analyse: C₂₇H₃₅CI₂FO₉S:

Berechnet:

C 51.84. H 5.64. Cl 11.34. F 3.04. S 5.13%:
uefundcn:

C 51.90. H 5.62. Cl 11,29, F 3.04. S 5,18%.

Beispiel VII

14.8 g 2.2-Dichlor-6/.'-riiior-lK,l7v2l-(rihydroxypregn - 4 - cn - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat - I I - mcsylat (4a. R₃ = H) werden in einer Portion zu einer Mischung von 120 ml Dimethylformamid. 30 g Lithiumcarbonal und 15 g Lithiumbromid unter Rühren bei 100 C zugegeben. Die Rcaktionsmischung wird unter Stickstoff bei 130 C während 0.5 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Man filtriert den Niederschlag ab. wäscht mit Wasser, trocknet und absorbiert auf FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis I : 100) aus 8:2 Chloroform/Benzol. Eluicren mit Chloroform ergibt Fraktionen, die aus Benzol umkristallisiert werden, wobei man 4 g 2-Chlor-6//-fiuor-17\.21 -dihydroxy- prcgna- 1.4.9(U)- trien-3,20-dion-17.21 -diacctat (5a. R₃ = H) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:

Schmelzpunkt 264 bis 266 C (Zersetzung).

Ο^Ί" -73 (C 1,0 in Chloroform).

Ir». 'KBr) 1740. 1680. 1650. 1610. 1235 cm '.

".iMR (CDCl₃-TMS) Hz bei 60 mHz 435 (S. I. J₁-H) 374.370 (d. 1, C₄- H) 344 - 334 (u. I. C₁, — H) 330. 280 (Dublett von Tripletts. I. C„—H) 300. 284. 278. 262 (Dublett von Dubletts. 2. -COCH₁O-) 128 (S. l.OAc) 122(S. I. OAc) 94. 92 (d, 3. C₁₁₁-CH₃ aufgespalten durch 6//F) 45 (S. I. C₁₃-CH₃).

Analyse C₂₅H₂₈ClFO,,:

Berechnet .... C 62.70. H 5.89. Cl 7.40. F 3.97%: gefunden .... C 62.75. H 5,92. Cl 7.35. F 3,95%.

Beispiel VIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VII wird das 2,2-Dichlor-o//-fiuor-11 \.17λ.21 - trihydroxy - 16% - methyl - pregn - 4 - en-3.20-dion-17.21 -diace'tat (4b. R₃ = %CH₃) in 2-Ch!or- 6[i - fluor - 1 7λ,21 - dihydroxy - 16* - methyl - preena-1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat (5 b. R₃ = %CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1740, 1680. 1645. 1235 cm"¹.

65 Analyse C₂₆H

Berechnet .... C 63.35. H 6,13, Cl 7.19. F 3.85%; gefunden .... C 63.45. H 6,15. Cl 7.21. F 3.86%.

25

Beispiel IX

Unier Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VIl wird das 2,2-Dichlor-6/.'-fluor-11 \,I7\.2I - trihydroxy - 16/»' - methyl - pregn - 4 - en-3,20-dion-! 7.21-diare'tat |4c, R₃ = /CH₃) in 2-Chlor-6/1 - fluor - 17-1.21 - dihydroxy - 16/»' - methyl - pregna-1,4,91! 11 - trien - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat |5c. R₃ = ,1¹CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR(KBr; 1745, 1675, 1650, 1230 cm"¹.

Analyse C_2nH₃₀CIFO,,:

Berechnet C 63.35. H(i,13. Cl 7,19. F 3,85%;

gefunden C 63,25, H ti,12, CI 7.24. F 3,89%.

Beispiel X

2.8 g 1.3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin werden in der Dunkelheit bei I5C unter Rühren im Verlauf von 0.5 Stunden zu einer Suspension von 3.63 c 2-Chlor-6/; - fluor -! 7-..2! - dihydroxy - prcgna - \A,9i\ i) - tricn-3.20-dion-17.21-diacetat (5a. R₃ = H) in 90 ml Tetrahydrofuran und 0.45 g 70%iger Perchlorsäure in 4.5 ml Wasser zugegeben. Während der Zugabe wird die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Minuten hat sich das gesamte Aiissangsmaterial gelöst. Nach weiteren 2 Stunden gibt man 10%ige wäßrige Natriumsulfitlösung unter Rühren zu. bis KJ-Stärkepapier nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 250 ml kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird abfiltriert und in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand verwendet.

Man filtriert das 9\-Brom-2-chIor-6^-fluor-l 1/ί.Ι 7λ-21 - trihydroxy-pregna- l.4-dien-3.20-dion-17.21 -diacetat (6a. R₃ = H) und verwendet es in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand. Analytisch reine Verbindung 6a erhält man durch Kristallisation aus Aceton/Hcxan.

Schmelzpunkt 212 bis 214 C (Zersetzung).

[χ] - 11 (C 1.0 in Chloroform).

IR (KBr) 3420 (breit). 3325. !755. 1740. 1675. 1645. 1610. 1235 cm"¹.

Analyse C₂₅H₂₉BrClFO-:
Berechnet:

C 52.14. H 5.08. Br 13.88. Cl 6.16. F 3.30%:
Befunden:

C 52.37. H 5.08. Br 13.81. F 3.25%.

Beispiel Xl

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2-Chlor-6//-fluor-l7\.2l-dihydroxy -1 6λ- methyl -pregna-1.4.9(1 l)-lrien-3.2O-dion-17.21-diacetat'(5b. R₃ = *CH.,) in 9\-Brom-2-chlor-6/-;-fluor-11//.|7\.2I -trihydroxy- I6i-methylpregna - 1.4 - dien - 3.20 - dion - 17.21 - diacetat (6b. R₃ = iCHjl überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3430 (breit). 1750. 1740, 1680. 1640. 1605 1230 cm-'.

Analyse C₂„H.„BrCIFO-:
Berechnet:

C 52.94. H 5.30. Br 13.55. Cl 6.01. F 3.22%;
gefunden:

C 52.92. H 5.35. Br 13.51. C! 6.10. F 3.25%

Jedoch wird das Produkt 6b filtriert und in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand eingesetzt.

Beispiel XII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2-Chlor-6/i-fluor-1 7λ,2!-dihydroxy-I6/»'-methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (5c. R₃ = IiCH₃) in 9λ-Βγοιπ-2-chlor-6f'-fluor-l I/>',17>,2I-trihydroxy-16/;-methy!- pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat (6c, R₃ — /I¹CH₃) überfuhrt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3425 (breit). 1755, 1740, 1675, 1645, 160S 1230 cm"¹.

Analyse C₂₁₁H₃₁BrCIFO₇:

Berechnet:

C 5194. H 5.30. Br 13,55. Cl 6,01, F 3,22%:
Gefunden:
" C 53.07. H 5.33. Br 13.30. Cl 6,05. F 3,20%.

Jedoch wird das Produkt 6c filtriert und in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand eingesetzt.

Beispiel XIII

12 ml einer I4%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung wird im Verlauf von 20 Minuten bei 20 C unter Rühren zur Lösung des feuchten Produkts (6a.R₃ = H)9*-Brom-2-chIor-6^-fluor-ll/i,17A,2l-trihydroxy-pregna-1.4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat [in Beispiel X aus 2.8 g des Produkts 5 a (R₃ = H) erhalten] in 75 ml Aceton zugegeben. Man rührt die Lösung 3.5 Stunden. Dann gibt man unter Rühren Eiswasser zu. worauf eine schnelle Kristallisation erfolgt. Das Produkt. 2-Chlor-6/<-fluor-1 7λ.2 I -dihydroxy - 9/i.l I,; - oxido - pregna - 1.4 - dien - 3.20 - dion-17.21-diacetat (7a. R₃ = H) wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Schmelzpunkt 255 bis 256 C (Zersetzung) charakterisiert,
[i] -78 (C 1.0 in Chloroform).
IR (KBr) 1760. 1745. 1735. 1670. 1645. 1605. 1235 cm"¹.

Analyse C₂₅H₂₈CIFO₇:

⁴' Berechnet .... C 60.67. H 5.70. Cl 7.16. F 3.84%: gefunden .... C 60.35. H 5.72. Cl 7.23. F 3.80%.

Beispiel XIV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 9i-Brom-2-chlor-6//-fluor-I l/i\l7->,21 -trihydroxy-16>-methyl-prcgna- 1.4-dien-3.20-dion-l7.2l-diacclat (6b. R₃ = -»CH.,) in das 2-Chlor-6//- fluor- I7\.2I -dihydroxy -16\ - mcthyl-9/> '.l I,>'-oxido-prcgna- l^-dien-.l^O-dion-17.21 -diacct.it (7b. R₃ = nCH?) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1750. 1740. 1670. 1640. 1605. 1230 cm"¹.

Analyse C₂„H._U,CIFO,:

Berechnet .... C 61.16. H 5.94. Cl 6.97. F.1.7.1%: gefunden .... C 61.1 2. H 5.87. Cl 7,02. F 3.75%.

Beispiel XV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 9\-Brom-2-ehlor-6/f-fluor-I I/<.I7x.2I-trihydroxy- l6//-melhyl-prcgna- !.4-dien-3.20-dion-17.21 -diacetat (6c. R₃ = /(CH,) in das

909 628/240

2 - Chlor - 6/j - fluor -17\,21 - dihydroxy -16/i - methyl-9/i',l I//-oxido-pregna- l,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (7c, R₃ = IiCH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1755, 1740, 1675, 1645, 1605, 1230 cm"'.

Analyse 0.,,H₃₀ClFO₇·.

Berechnet .... C 61.36, H 5,94, Cl 6,97, F 3,73%; gefunden .... C 61,46, H 6,01, CI 6,92, F 3,80%.

Beispiel XVI

40 ml einer 70%igen wäßrigen Fluorwasserstoffsäurelösung werden in einem Polyäthylenkolben, der mit einem elektromagnetischen Rührer versehen ist, auf - 10'C gekühlt. Man gibt 3,3 g 2-Chlor-6/i-fluor-17λ,2Ι - dihydroxy-9/i,l 1 fi- oxido - pregna - 1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (7a, R₃ = H) unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zu. Nach 1,5 Stunden wird die Reaktionsmischling in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 3 g 2-ChIor-6/(',9\-difluor-l I/(,I7i«,2l-trihydroxy-pregna-I,4-dien-3.20-dion-17,21-diacetat (8 a. X = OH, Y = F, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H) erhält.

Kristallisation aus Benzol ereibt 2,5 g reines Produkt.

Schmelzpunkt 285 bis 286° C (Zersetzung).

M₀ -24" (C 0,5 in Chloroform).

)._max (Methanol) 244 bis 245 mu U 13 700).

IR (KBr) 3520, 1755, 1730. I7Ö5, 1680. 1645. 1610, 1230 cm-'.

NMR (Dimethyl-d₆-sulfoxyd-TMS) Hz bei 60 mHz 452 (S. 1, C₁-H) 390, 386 (d, I. C₄-H) 346, 296 (Dublett von Tripletts, 1, C„— H) 337, 332 (d, I, C₁₁-OH) 286 (S, 2, -CH₂OAc) 264-240 (m. 1, C₁₁-H) 126 (S, 3, OAc) 120 (S, 3, OAc) 98, 94 (d, 3, Cm— CH₃ aufgespalten durch 6/iF)55(S, 3,C₁₃-CH.,).

Analyse C₂₅H₂₉ClF₂O₇:

Berechnet .... C 58,31, H 5.68, Cl 6.88. F 7,38%: gefunden .... C 58.50. H 5.72. Cl 6,83, F 7.43%.

Beispiel XVII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XVI wird das 2-Chlor-6,;-fluor-17 \,21 -dihydroxy- 16-»-methyl-9/)'.I l/i-oxido-pregna-1.4-dien-3.'2O-dion-17,21-diacetat (7b, R₃ = 1CH₃) in'das 2 - Chlor - 6/; - 9,·» - difluor - 1I//.I7UI - trihydroxy-I6\- methyl -pregna- 1,4-dien-3,20-dion - 17,21 -diacetat (8 K X = OH. Y = F. R₁ = R₂ = OCOCH₃. R., - \CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3525. 1755, 1730. 1705. 1680. 1640, 1610. 1230 cm '.

Analyse C_2ftH,iCIF₂O₇:

Berechnet .... C 59,04. H 5,91, Cl 6,70, F 7.18%; gefunden .... C 59,11. H 5,92. Cl 6,75. F 7.12%.

Beispiel XVlII

Unter An Wendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XVI wird das 2-Chlor-6/i-fluor-17*,21 -dihydroxy- 16//-methyl-9/f,11//-oxido-pregna- 1,4-dien-3.20-dion-17,21-diacetat (7c. R₃ = /(CH₃) in das 2 - Chlor - 6/(,9^ - difluor - 11/i.17^.21 - trihydroxv-16/(-methyl-pregna-1.4-dien-3.20-dion-17,21 - di-

acelat (8c, X = OH, Y = F, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = /iCH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3520, 1755, 1740, 1710, 1680, 1640, 1610, 1235 cm-'.

Analyse C_2nH₃₁CIF₂O₇:

Berechnet .... C 59,04, H 5,91, CI 6,70, F 7,18%; gefunden .... C'58,93, H 5,89, CI 6,65, F 7,14%.

Beispiel XIX

50 ml Chlorwasserstoffsäure werden im Verlauf von 40 Minuten bei 0⁰C zu einer Suspension von 5 g 2 -Chlor -6/i- fluor - 17a,21 -dihydroxy -9/i,l 1/i-oxidopregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat (7a, R₃ = H) in 30 ml Aceton zugegeben. Man hält die Mischung unter Rühren während ungeß^:.r 15 Minuten bei 0^cC und sammelt dann das ausgefällte 2,9a-Dichlor - 6/i - fluor - 1 l/i,17*,21 - trihydroxy - pregnal,4-dien-3,20-dion-I7,21-diacetat(8d,X = ΟΗ,Υ= CI, R₃ = H, R₁ = R₂ = OCOCH₃) durch Filtrieren, wäscht wiederholt mit Wasser und trocknet (4,9 g).

IR (KBr) 3440 (breit), 1755, 1740, 1705, 1675, 1640, 1600, 1230 cm-'.

Analyse C₂₅H_:	FO₇:	H	5,50,	Cl	13,34,	F 3,57%;
Berechnet ..	56,51.	H	4,57,	Cl	13,28,	F 3,53%.
gefunden ..	56,55,
₂₉CI₂
. C
. C

Be is pie I XX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 2-Chlor-6/i-fluor-17\,21 -dihydroxy- 16i«-methyl-9/i,l l/i-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (7b, R₃ = ^CH₃) in das 2,9i - Dichlor - 6/i - fluor - Il/f,l7*,2l - trihydroxy-I 6λ- methyl -pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (8e. X = OH, Y = Cl. R₃ = -.CH₃, R₁ = R, = OCOCH₃) überführt.

IR (KBr) 3445 (breit). 1755, 1740, 1705, 1675, 1640. 1600. 1230 cm"'.

Analyse C_2nH₃₁Cl₂FO₇:

Berechnet ... C 57.25. H 5.73, Cl 13,00. F 3.48%: gefunden ... C 57.34. H 5,71, Cl 12,95. F 3.51%.

Beispiel XXI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 2-Chlor-6/f-fluor-17 OI -dihydroxy- 16/i-methyl-9/i,I l/i-oxidc pregna- 1,4-dicn-3,20-dion-17,21 -diacetat (7c, R₃ = /(CH₃) in das 2^r>\ - Dichlor - 6/; - fluor - II/i,l*7v2l - trihydroxy-16/i-methylpregna-1,4-dien -3,20-dion-17.21 -diacetat (8f, X = OH, Y = Cl. R, = R₂ = OCOCH₃. R₃ = /(CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3440 (breit). 1750, 1738, 1705. 1675. 1645. 1605. l23Ocnr'.

Analyse C^H₃₁CI₂FO₇:

Berechnet ... C 57,25, H 5.73, Cl 13,00. F 3,48%: gefunden ... C 57,45, H 5,75, Cl 13,12, F 3,53%.

Beispiel XXII

Zu einer Lösung von 6,8 g 2-Chlor-6/(-fluor-I7v2l -dihydroxy-pregna-1,4,9(1 l)-trien-3.20-clion-17,21-diacetat (5 a, R₃ = H) und 2,8 g Lithiumchlorid in 120 ml Eisessig gibt man bei 20 C unter Rühren 3.4 g N-Chlorsuccinimid. Die Mischung wird bei

20" C gehalten und gerührt, während man tropfenweise 7 ml einer |2%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran im Verlauf von ungefähr !0 Minuten zugibt. Nach 3,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6 g 2,9a, 11 /i-Trichlor - 6 β - fluor - I7a,21 - dihydroxy - pregna - 1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (8 g, X = Y = Cl, R₁ = R, = OCOCH₃, R₃ = H) erhält, das durch Methanol kristallisiert wird.

Schmelzpunkt 248 bis 249° C (Zersetzung).

[a] S" -3° (C 1,0 in Chloroform).

)._max (Methanol 243 πΐμ (t 13 000).

IR (KBr) 1755, 1745, 1680, 1650, 1612, 1235Cm"¹.

Analyse C₂₅H₂₈Cl₃FOf₁:

Berechnet ... C 54,61, H 5,13, Cl 19,34, F 3,4(5%; gefunden ... C 54,75, H 5,09, CI 19,25, F 3,42%.

Beispie! XXIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXII wird das2-ChIor-6/;-fluor-17*,21 -dihydroxy- 16α-methyl-pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,2O-dion-17,21 -diacetat (5 b, R₃ = aCH₃) in das 2,9a, 11 /J-Trichlor-6/i-fluor-17a,21-dihydroxy-16\-methyl-prei;na-1,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (8 h, R₃ = aCH₃, R, = R₂ = OCOCH₃, X = Y = Cl) überrührt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1760, 1740, 1678, 1645, 1610, 1230 cm"'.

Analyse C₁₆H₃₀CI₃FO„:
Berechnet ... C 55,38,
gefunden ... C 55,32,

Beispiel XXV

IO

15

20

25

30

H 5,36, Cl 18.86, F 3,37%; H 5.34, Cl 18,80, F 3,35%.

³⁵

Beispiel XXIV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXII wird das 2-ChIor-6/»'-fluor-1 7λ,2 I -dihydroxy- 16//-methyl - pregna -1,4,9( H)- trien - 3,20-dion - 17.21 - diacetat (5c, R₃ = /CH₃) in das 2,9x,11/.' - Trichlor - 6// - fluor - 17v2l - dihydroxy-16// - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion -17,21 - diacetat (8 i, R₃ = /CH₃, R₁ = R₂ = OCOCH₃₁X == Y = Cl) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1755, 1740, 1680. 1640, 1605. 123OCm"¹.

Analyse C₂₁₁H₃₀CI₃FO,,:
Berechnet ... C 55,38,
gefunden ... C 55.59.

H 5,36, Cl 18.86, F 3,37%; H 5.33. Cl 18.82. F 3,35%.

Analyse Cj₁H₂₅ClF₂O₅:

Berechnet C 58,54, H 5,85, Cl 8,23, F 8,82%:

gefunden .... C58,75, H5,91, Cl8,25, F8.91%.

Beispiel XXVl

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2-Chlor-6//,9\-Hifluor-11/ί,17α,21 -trihydroxy-16«-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (8 b, X = OH, Y = F. R₁ = R₂ = OCOCH3, R₃ = aCH₃) in das 2-Chlor-6/i - 9a - difluor - 11 /i, 17a,21 - trihydroxy - 16a - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (8k, X = OH, Y = F, R₁ = R-, = OH, R₃ = aCH₃) überführt.

IR (KBr) 3440, 1712, 1670, 1640, 1600 cm'¹.

Analyse C₂₂H₂₇CIF₂O₅:

Berechnet .... C 59,39, H 6,12, Cl 7,97, F 8,54%; gefunden C 59,46, H 6,21, Cl 8,06, F 8,61%.

Beispie! XXV!!

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2-Chlor-6/i,9\-difluor-I Ifι, Ι7α,2Ι -trihydroxy-16/i- methyl -pregna-1,4-dien-3,20-dion-! 7,21-diacetat (8 c, X = OH, Y = F, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = //CH₃) in das 2-Chlor-6/; - 9\ - difluor -11 /;, 17a,21 - trihydroxy -16/>" - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (81, X = OH, Y = F. R₁ = R₂ = OH, R₃ = //CH₃) überführt.

IR (KBr) 3430, !715, 1675, 1645, 1605cm"¹.

Analyse C₂₂H₂₇CIF₂O₅:

Berechnet .... C 59,39, H 6,12, Cl 7,97. F 8,54%: gefunden .... C 59,43, H 6,12, Cl 7,98. F 8,60%.

Beispiel XXVIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2,9λ,1 l/i-Trichlor-ö/j'-fluor-Ι7τι,2Ι - dihydroxy - pregna - 1,4 - uion - 3.20 - dion-17,21-diacetat (8 g, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H. X = Y = Cl) in das 2,9*,11/i-Trichlor-ofZ-fluor-17-»,2l-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (8 m, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H, X = Y = Cl) überführt.

IR(KBr) 3450 (breit), 1710, 1675, 1610 cm"'.

Analyse C₂IH₂₄CI₃FO₄:
Berechnet
gefunden

50

Fine Suspension von 2 g 2-Chlor-6/i-9->-difluor-I \[i,I7\,2I - trihydroxy- pregna-1.4-dien -3,20-dion-17,21-diacetat(8a,X = OH.Y = F₁R₃ = H.R₁ = R₂ = OCOCH₃) in 40 ml einer I %igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung wird unter Stickstoff 3 Stunden bei OC gerührt.

Zusatz von kaltem Wasser, Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure, Filtrieren und bo Kristallisieren aus Dichloräthan/Petroläther ergibt I g 2 - Chlor - 6//,9,\ - difluor - I Ι//,Ι7χ,2Ι - trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Hj, X = OH, Y = F, R, = R₂ = OH, R, = H).

Schmelzpunkt 219 bis 22IC (Zersetzung).

[»]'" +5" (C 1,0 in Chloroform).

/,„,,, (Methanol) 245 m< >. (/ 11 800).

IR (KBr) 3440. 1715, 1670, 1640. 1600 cm '.

C 54.15, H 5,19. Cl 22,83. F 4.08%: C 54,25, H 5,21, Cl 22.91. F 4.12%.

Beispiel XXIX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2,9>,l l/.'-Trichlor-iv'-lluor-I7\.2I - dihydroxy - Ι6λ - methyl - pregna - 1.4 - »lien 3,20-dion-17,21-diacetat (8h. R, = R*. (H(KU,. R₃ = ^CH₃, X=Y = Cl) in das 2.')\.l I,;- Iridil.M 6/i-fluor- I7\,2I -dihydroxy- I6\ -niellnl - pivun.i l,4-dicn-3,20-dion(8n.R, = R, OH. \ Y " i'l. R₃ = XCH₃) iiberhVihrt.

IR(KBr) 3460 (breit). 1710. 1675. IMO an '

Analyse C₂₂H₂₆CIjFO₄:

Berechnet ... C 55,07. H 5.46. CI22.r. IM*¹'.. gefunden ... C 55,13. H 5.42. Cl 22.IS. I·¹ .».'>>·■„

Beispiel XXX

Unter Anwendung der allgemeinen ΛιΊηίιν\μίμ· des Beispiels XXV wirddas2,9\,l l/f-Trichlor-fy'-lliiiii 17t,21 -dihydroxy- 16// - methyl - pregnii - 1.4-ilii-n

3,20-dion-]7,2l-ciiacetat (8i, R₁ = R, = OCOCH₃, R₃ = /(CH₃, X = Y = Cl) in das 2,9_Λ,1 l/i-Trichlor-6/i - fluor - I7«,2I - dihydroxy -16// - methyl - pregna I,4-dien-3,20-dion (8o, R₁ = R, = OH, R₃ = //CH₃, X = Y = Cl) überführt.

IR(KBr) 3450 (breit), 1712, 1672, 1610 cm"'.

Analyse C₂₂Hi_nCl₃FO₄:

Berechne ... C 55,07, H 5,46, Cl 22,17, F 3,96%; gefunden ... C 55,18, H 5,52, Cl 22,23, F 3,98%.

Beispiel XXXI

2,9 g 2-Chlor-6//-9a-difluor-11 //, 1 7λ,2I-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion(8j,R, = R₂ = OH₁R₃ = H, X = OH, Y = F) werden in 29 ml Pyridin, das 15 ml Essigsäureanhydrid enthält, gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Zugabe von Eiswasser liefert ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, 2 π HCl, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser.

Nach dem Trocknen (Na₂SO₄) und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 1,7 g 2-Chlor-6/J,9x-difluor-I l//,17;-»,21-trihydroxy-pregna-I,4-dien-3,20-dion-21-acetal (8 p, R₁ = OCOCH₃, R₁ = OH, X = OH, Y = F, R₃ = H) erhält.

Schmelzpunkt 225 bis 227 C.

|>]_ö +21'(C 1,0 in Chloroform).

IR(CHCl₃) 3700, 3620, 1750, 1735, 1680, 1650, 1610.

Analyse C₂₃H₂₇ClF₂O₆:

Berechnet ... C 58,42, H 5,75, CI 7,50, F 8,03%; gefunden ... C 58,60, H 5,80. Cl 7,50, F 8,02%.

Beispiel XXXII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Chlor-6//,9\-difluor-11 ß, 17,*,21 - trihydroxy-16* - methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion(8k,R, = R₂ = OH, R₃ = *CH₃, X = OH.

Y = F) in das 2-Chlor-6/y,9,x-difluor-Il/<,17λ,21-trihydroxy - 16* - methyl - pregna- 1,4- dien - 3.20- dion-21-acetat(8q,R, = OCOCH₃-R₂ = OH₁R₃ = aCH,. X = OH. Y = F) überführt.

!R(CHCI₃) 3700, 3620, 1750, 1730, 1680, 1645. 1605.

Analyse C₂₄H₂₉CIF₂O_n:

Berechnet ... C 59,20, H 6,00, Cl 7.28, F 7.80%; gefunden ... C 59,32, H 6,02. Cl 7,35, F 7,83%.

Beispiel XXXIlI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Chlor-6/i,9-*-difluor-1 l/i,17\.2< irihydroxy- 16/i-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion(8I.R, = R₂ = OH, R₃ = //CH₃, X = OH.

Y = F) in das2-Chlor-6//,9."k-difluor-ii/i,l7-»,2!-trihydroxy-lo/Z-methyl-pregna-M-dien-S^O-dion^l-acetat(8r, R₁ = OCOCH₃₁R₂ = OH, X = OH. Y = F, R₃ = //CH₃) überführt.

IR(CHCI₃) 3705, 3620. 1745, 1730, 1680, 1645. 1605 cm-'.

Analyse C₂₄H₂₉CIF₂O,,:

Berechnet ... C 59,20, H 6,00, Cl 7,28, F 7,80%; gefunden ... C 59,40, H 6,05, Cl 7,35. F 7.82%.

Beispiel XXXIV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2,9λ,1 !//-Trichlor-o/i-fluor-Ι7λ,2Ι -dihydroxy-pregna·· l,4-dien-3,20-dion (8m, R₁ = R₂ = OH,R₃ = H,X = Y = Cl) in das 2,9λ,1 l/i Trichlor - 6/i - fluor - 17<\,2I - dihydroxy - pregna l,4-dien-3,20-dion-21-acetat (8s, R, = OCOCH₃,

ίο R₁ = OH, R₃ = H₁X = Y = CI) überrührt.

!R(CHCI₃) 3600 (breit), 1740,1730, 1680, 1645, 1605, 1230 cm-'.

Analyse C₂₃H₂₆Cl₃FO₅:

Berechnet ... C 54,40, H 5,16, Cl 20,94, F 3,74%; gefunden ... C 54,56, H 5,16, Cl 20,90, F 3,80%.

Beispiel XXXV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des BeispielsXXXI wird das2,9λ._; l/i-Trichlor-6/.-fiuor-17%,21 - dihydroxy - 1 6λ - nicthy! -»regiia - i .4 - dien -

3,20-dion (8 n, R, = R₂ = OH, R₃ = ^CH₃, X = Y = Cl) in das 2,9λ,Ι l/Z-Trichlor-6//-fluor-l7»%,21-dihydroxy-1 6λ - methyl - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion -11 - acetat (8t. R₁ = OCOCH₃₁R₂ = 0H.R₃ = *CH₃,X = Y = Cl) überführt.

IR(CHCI₃) 3600 (breit), 1742, 1730, 1680. 1640, 1605, 1230 cm-'.

Analyse C₂₄H₂₈CI₃FO₅:

Berechnet ... C 55,24. H 5,41. Cl 20,38, F 3,64%; gefunden ... C 55,32, H 5,43, Cl 20.42. F 3.68%.

Beispiel XXXVI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des BeispielsXXXI wird das 2,9λ,1 l/i-Trichlor-6//-fluor-17\.21 - dihydroxy - 16//- methyl - pregna - 1.4 - dien-3.20-dion (8o, R₁ = R₂ = OH, R₃ = //CH₃, X -= Y = Cl) in das 2,9\,1 l/i-Trichlor-o/i-iluor-^^l-dihydroxy-16f.'-methyl-pregna-l,4-dien-3,2ü-dion-21-acetat (8u. R₁ = OCOCH₃₁R₂ = OH₁R₃ = //CH₃, X = Y = Cl) überführt.

IR(CHCl₃) 3610 (breit), 1740, 1728, 1075. 1645. 1510. 1235 cm-'.

Analyse C₂₄H_2SCI₃FO₅:

Berechnet ... C 55,24, H 5.41, Cl 20,38, F 3.64%: gefunden ... C 55,20, H 5,53, Cl 20,47. F 3,6;'.%.

Beispiel XXXVII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des BeispielsXXXI wird das 2-ChIor-6//-9-»-dirluor-I !;;.l7\.2l-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (8j, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H. X = OH, Y = F) in das v, I- Chlor - 6//?λ - difluor - 11//, I7*,2! - trihydroxyprcgna - 1,4 - dien - 3.20 - dion - 21 - halbsuccinat 'Sv. R₁ = OCOCH₂CH₂COOh, R = OH₁ R₃ = H. X = OH. Y = F) überführt, das aus Wasser kristallisiert.
Schmelzpunkt 149 bis 152"C.

[λ] ff +26 (C 1,0 in Dioxan).

h_max (Methanol) 244—245 ηΐμ U 12 600).

IR(KBr) 3500 (breit), 1730 (breit). 1670, 1640, 1610cm-'.

Analyse C₂₅H₂₉ClF₂O₈:

Berechnet ... C 56.55. H 5,51, Cl 6,68. F 7,16%;
gefunden ... C 56.81. H 5,55, Cl 6,72. F 7.12%.

Beispiel XXXVIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Ch!or-6,,'.9wli(luor-l I,;. I7\.2I - trihydroxy - I6> - methyl - pregna - 1.4 - dien- -, 3.20-dion(«'k.R, = R₂ = OH. R₃ = >CH.,.X = OFI.

Y = F) in das 2-Chlor-6/f.9t-difluor-l I/(. I 7λ.21-trihydroxy - I6\ - methyl - pregna - 1.4 - dien - 3,20 - dion-21-halbsuccinat (8w. R. = OCOCH₂CH,COOH. R, = OH. R, = \CH.,. X = CJH. Y = Fl überführt. das aus Wasser kristallisiert wird.

IR(KBr) .ÖOO (breit). 1725. 1675. 1640. 1610cm '.

Analyse C₂JI₁₁CH₂O*:

Berechnet ... C 57.30. H 5.73. Cl 6.51. F 6.97%; gefunden ... C 57.45. Fl 5.72. Cl 6.49. F 6.91%. ''

Beispiel XXXIX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Chlor-6_/;.9x-diflii(ir- ,„ 1 I,;.I7\.2I -trihydroxy - 16/i-methyl-pregna- 1.4-dien-3.2()-dion(SI. R", = R, = OH. R₃ = /(CH.,. X = OFI.

Y = Fun das2-Chlor-6,;.9>-difluor-ll/;.l7».21-trihydroxv - 16,; - methyl - preuna - 1.4 - dien - 3.20 - dion-21-halhsuccinat (S/. R₁" = OCOCH₂CH,COOH. _:-, R₂ = OH. R₃ = ,:CUs. X = OH. Y = F) überführt. da> .UiS Wasser kristallisiert wird.

IR(KBr) 3500 (breit). 1730. 16SO. 1640. ίί,/Ucm '.

Analyse C₂,H₃₁CIF₂O,:

Berechnet ... C 57.30. H 5.73. Cl 6.51. F 6.97%: ^!" gefunden ... C 57.45. H 5.Sl. Cl 6.57. F 7.02%.

Beispiel XL

0.In NaOH-Lösung wird langsam zu einer ge- r, rührten Lösung von 1.9 g 2-Chlor-6,;.9->-difluor-l Ι,ί. 17\.21 - trihydroxy - pregna - 1.4 - dien - 3.20 - dion-21-halbsuccinat in 50 ml Aceton zugegeben, bis der pH auf 7.4 angestiegen ist. Während der Zugabe der NaOH-Lösung gibt man auch 100 ml Wasser zu. Die -in Lösung wird bei 25 C unter Vakuum konzentriert. um das Aceton zu entfernen. Die erhaltene wäßrige Lösung wird filtriert und gefriergetrocknet, wobei man Ί.9 ι: 2-Chlor-6.;.9>-difluor-l l,-;.17>.21-trihydroxy -pregna- 1.4 - dien - 3.20 - dion - 21 - halbsucci- 4-, nat-NatriuvTisalz .'8aa. R, = CJCOCH,CH,COONa. R₂ =- OH. R₃ = H. X = OH. Y = Fl erhält" Γ>] -33 (C 0.5 in WasserI.

;_mJI !Methanol) 245 rrw l· 1 1 5(X)I.

IR(KBn 3470 ibreii ι. 1725. 1675. 1645. 15SO (breitI. >n

Beispiel XLI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XL wird das 2-Chlor-6.;.9->-difluor-I l,;.17v 2i - trihydroxy - ]6\ - methyl - pregna - 1.4 - dien-3.20-dn 'Π-21 -halbsuccinat

(Sw. R₁ = CJCOCH₁CH₁COCJh. R-= OH. R., = nCH,.X = OH.Y = Fiindas2-Chlor-6,;.9\ - difluor - 11,;.17·..21 - trihydroxy - 16% - methylpresina - !.4- dien - 3.20-dion -21 - halbsuccinat - Na- ;riumsalz(8ab. R, = OCOCH,CH,COONa. R₁ = OH. R, = ^CH,. X = OH. Y = F) überführt.

IR(KBn 3480 (breitι. 1670. 164C). 1580 (breit).

Beispiel XLII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XL wird das 2-ChIor-6.;.9t-difluor-l l,;.l 7i. 21-irihydro\y-l6,;-methyl-pre2na-1.4-dien-3.20-dion-21 - halbsuccinat (Sz. R, = OCOCH,CH₂COOH R₂ = OH. R., = ,.CII.,. X - OH. Y = F) in das 2-Chlor 6(i'.9\ - difluor- Ι1//.Ι7>.2Ι - trihydroxv - 16/;-methyl· pregna - 1.4 - dien - 3.20 - dion - 21 - halbsuccinat - Na triumsalzfSac.R, = C)CCJCH₁CH₁COONa₁R₁ = OII R, = /(CH₁. X = OH. Y =-■ F) übermhrt.
IR(KBr) 3490 (breit). 1675. 1645. 1580 (breit).

Beispiel XLIII

Eine Mischung von 5 g 2-ChIOr-(VWi-CHfIcIr-;:,.;. 17·«.2 I - trihvdroxy - prcuna · 1.4 - dien - 3.20 -dion (S j R₁ - R, ='()H. R., = H. X = OILY - Y). 5 ml Mc-(hvlorthovalerat und 0.020 g p-Toluolsulfonsiiiirr in 15 ml Dimethylformamitl wird 4 Stunden unter Stickstoff bei 115 C gehalten. Dann neutralisiert man die Mischung durch Pyridin und konzentriert unter Vakuum zur Trockne. Reinigen durch Säulcnchro-

/eichenI (Verhältnis I : 150) mit Benzol/Chloroform (1:1) als F.luicrmittel. ergibt 4 g 2-Chlor-6/i,9\-dilluor-11/.'.I 7\.2I :rihydrox\-prc|ina-l.4-dien-3.20-dion-l7. 21 - (I' - methoxyl - η - pentylidendioxy - Verbindung, die ohne weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3 ml C! v;r In wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert, und auf einem Wasserbad auf 40 bis 50 C erhitzt wird.

N.iv-ii de- vollständigen Auflösung des Produkts wird die Mischung unter Vakuum konzentriert. Man filtert das unlösliche Produkt ab. wäscht mit Wasser und trocknet dann.

Das so erhaltene 2-Chlor-6,;.9 <-üiiiuor-l l/M 7v 21 -trihydroxy- prcena - 1.4-dien -3.20 -dion - 17-va-IcraKSad. R,'= OFI. R₂ = OCO(CH₂),CH.,. R., =-- H. X = CJH. Y = Fl wird aus Aceton/n-Hexan kristallisiert und wie folgt charakterisiert:

IR(KBrI 3500 (breit). 1730. 1710. 1675. 1645.

Analyse C₂₁₁FI₁₃CIF₂O,,:

Berechnet ... C 60.64. H 6.46. Cl 6.88. F 7.38%: gefunden ... C 60.70. H 6.45. Cl 6.88. F 7.35%.

Bei s pie! XLIV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2-Chlor-6/;.9i-difluor-11,-;.17-».21 - trihydroxy- pregna- 1.4-dien - 3.20-dion I8J.R, = R₂ ='0H.R., = H. X = OH. Y = F) durch Reaktion mit Athylorthoacetat. gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17.2I-Orthoacetats in das 2-Chlor-6/ί.9·>-difluor-1 l/i. I7\.21-trihydroxy-pregna-1.4-diei,· 3.20-dion-17-acetat (8ae. R, = OH. R₁ = OCOCH₃. R, = H. X = OH. Y = F) überführt.

IR(KBr) 3490 (breit). 1730. 1710. 1670. 1645. 1600 citT¹.

Analyse C₁₃H₁-ClF₂O_n:

Berechnet ... C 58.42. H 5.75. Cl 7.50. F 8.03%:
gefunden ... C 58.52. H 5.80. Cl 7.50. F 8.00%.

Beispiel XLV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2-Chlor-6^.9%-difluor-ll,:. 17-1.21 -trihydroxy- 16* - methvl - pregna - 1.4-dien-3.20-dion(8k.Ri = R₂ = OH. R₃ = 1CH₃-X = OH. Y = Fi durch Reaktion mit Athylorthoacetat. gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17.21-Orthoacetats in das 2-Chlor-6,^9-I-difluor- I I/i.l7v21 -trihydroxy-161 - methyl - pregna -1.4 - dien - 3.20 - dion -17 - acetat

(8af. R₁ - OII,R₂ - OCOCII.,. X OILY - [·'. R, = \CH.,) überführt.

IR(KUr) .1500 (breit). 1735 (breit). 1675. 1645. 1605 cm '.

Analyse C₂₄H₂₀CIF₂O,,:

Berechnet ... C 59,20, H 6.00, Cl 7,28, F 7,80%; PRlunden ... C 59.29. H 6.02. Cl 7.31. F 7.78%.

Beispiel XLVI

Unter Anwendung der allgemeinen ^beitsweisedes Beispiels XLIII wird this 2-C'hlor-fi,;.9>-difluor-l I,,¹. 17*.21 -trihydroxy- 16//-methyl - pregna - 1.4-dicn-.U0-dion|Xi. R, = R, = OH. R., = //CH.,. X = OH.

Y = Fl durch Reaktion mit Athylorthoaectat, gefolgl π vor, Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2-Chlor-6//.9>-difluor- I I/J,I7\,2I - trihydroxy-16,/-methyl -pregna- 1.4-dien-3.20-dion - 17-acetal 'Smp.R. =-'OH,R, = nrorHvR., = ,,TH, X = OH

Y = F) überrührt. _>o IR(KBr) 35(X) (breit). 1730 (breit). 1672. 1645.

Analyse C₂₄ H ,„CIF₂O,,:

Berechnet ... C 59.20. H 6.00. Cl 7,28. F 7.80%; gefunden ... C 59.15. H 5.98, Cl 7.35. F 7.78%. ''

Beispiel XLVII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2.9->.l !//-Trichlor-o/i-fluor- jo 1">.21 - dihydroxy - pregna - 1.4 - dien - 3.20 - dion (8 m. R, = R₂ = OH. R., = H. X = Y = Cl) durch Reaktion mit Äthylorthoacelat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17.21-Orthoacetats in das 2.9·». I I₁; - Trichlor - 6/( - fluor - I7x.2l - dihydroxy- $-> preuna-l.4-dien-3.20-dion-l7-acetat (8ah, R, = OH. R, = OCOCH₃. Rj = H. X = Y = Cl) überfuhrt.

IR(KBr) 3500 (breit). 1730. 1715. 1672. 1645. 1605. 1230 cm"¹.

Analyse C₂.,H_2hCl.,FO₅:

Berechnet ... C 54.40. H 5.16. Cl 20.94. F 3.74%: gefunden ... C 54.60. H 5.12. Cl 20.92. F 3.76%.

Beispiel XLVIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIH wird das 2.9i,I l/i-Trichlor-6_/;-fluor-17\.2I - dihydroxy - I6\ - methyl - pregna - 1.4 - dien-3.20-dion (8 n. R₁ = R₂ = OH. R., = %CH₃. X=Y = Cl) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat. gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen I7.2l-Orthoacetats in das 2,9·»,I l/i-Trichlor-6/;-fluor-17A.21-dihydroxy-16\-methyl-presjna-i.4-dien-3.20-dion-17-acetat (8ai. R₁ = OH₁R₂ = OCOCH₃. R₃ = tCH₃,X = Y = Cl) überfuhrt.

IR(KBr) 3500 (breit). 1728. 1715. 1670. 1645. 1600. 1230 cm"¹.

Analyse C₂₄
Berechnet
gefunden

₃₅

C 55.24. H 5.41, Cl 20,38. F 3,64%;

C 55.32, H 5,50. Cl 20.36. F 3,64%.

Beispiel XLIX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2,9*,! !//-Trichlor-o/i-fluor-I7t.21 -dihydroxy- 16// - methyl - pregna - 1.4-dien-3,20-dion(8o,R, = R₂ = OH. R₃ = /CH₃, X = Y = Cl) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17.21-Orthoacctats in das 2,9%,I l/>'-Trichlor 6,;-fluor-l7\.2l-dihvdroxy-16//'-methyl-pregna-1.4-dien-3.20-dion - 17-acetat (8a.j. R, = OH. R₂ = OCOCH.,, R., = //CH,.. X = Y = Cl) überführt.

IR(KBr) 3500 (breit). 1730. 1712. 1673. 1645. 1605. 1230 cm"¹.

Analyse C₂₄H_2HCI,FO₅:

Berechnet ... C 55.24. H 5.41. Cl 20.38. F 3.64%: gefunden ... C 55.20. H 5.40. Cl 20.35. F 3.62%.

Beispiel L

Eine Lösung von 6 g 2-Chlor-6/;.9\-difhior-l 1/1.17·». 2l-trihydroxy-pregna-l.4-dien-3.20-dion(8 j.X = OH. Y = F. R₁ =' R₂ = OH. R, = H) in 12 ml Dimethyl formamid und 40 ml 2.2-Dimcthoxypropan mit 0.030 g p-Toluolsulfonsäure wird 5 Stunden auf I 15 C erhitzt.

Die. RenktionsmiscliiiiiL' wird gek ü hit. in eine 10%ige wäßrige Niitriumbiearbonatlösung und Chloroform gegossen. Die Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Kristallisation aus Aceton/ Hexan 5 g 2-Chlor-6,/.9\-difluor-l I,;.l7>-2l-trihydroxy-pregna-1.4-dien-3.20-dion-l7.2l-acetonid (S ak) ergibt.

IR(KBr) 3450 (breit). 1720. 1672. 1645. 1605 cm '.

Analyse C₂₄H₂₉ClF₂O₅:

Berechnet ... C 61.21. H 6.21. Cl 7.53. F 8.07%: gefunden ... C 61.27. H 6.22. Cl 7.55. F 8.09%.

Beispiel LI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels L wird das 2-Chlor-6/;.9i-difluor-l l/i. I7-V.2I -trihydroxy- 16\ - methyl - pregna - 1.4-dien-3,20-dion (8 k, X '= OH. Y = F. R₁ = R₂ = OH. R₃ = \CH.,) in das 2-Chlor-6//.9x-difluor-l I/;.I7>. 21 - trihydroxy - 16\ - methyl - pregna - 1.4 - dien-3.20-dion-l7.2l-acetonid (8al) überführt, das wie foliit charakterisiert ist:

IR(KBr) 3480 (breit), 1725. 1670, 1645. 1610cm"¹.

Analyse C₂₅H₃₁CIF₂O₅:

Berechnet ... C 61,92. H 6.44. Cl 7.31. F 7.83%: gefunden ... C 62,07. H 6.39. Cl 7.35. F 7.85%.

Beispiel LII

so Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise ■ des Beispiels L wird das 2-Chlor-6/i,9-»-difluor-l I//. 17\,2I -trihydroxy- 16//- methyl - pregna - 1.4-dien-3.20-dion(8l,R, = R₂ = OH. R₃ = //CH₃. X = OH. Y = F) in das2-Chlor-6//,9-»-difluor-ll/i,17x,21-trihydroxy - 16/i - methyl - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion-17.21-acetonid (8am) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR(KBr) 3500 (breit), 1730. 1675. 1645. 1605 cm"¹.

Analyse C₂₅H₃₁ClF₂O₅:

Berechnet ... C 61.92. H 6,44. Cl 7.31. F 7.83%: gefunden ... C 61.98. H 6,44, CI 7.36, F 7,85%.

Beispiel LIII

Eine Mischung von 10 g 2-ChIor-6/i,9i-difluor-l 1//. 17-1.21 - trihydroxy - pregna - i,4 - dien - 3,20 - dion-17.21-diacetat
(8 a, X = OH, Y = F, R₁ = R₂ = OCOCH₃-R₃ = H)

in IOOnil Dimethylformamid und 50g wasserfreies Kaliumacetat werden 0,5 Stunden unter Stickstoff bei 120 C am Rückfluß gehalten. Dann kühlt man die Rcaktionsmischimg und gießt in kaltes Wasser.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gt:- > waschen und getrocknet.

Kristallisation des Rückstands aus Aeeton/Hcxan ergibt 7,5 g 2-Chlor-6/i.9\-difluor-l l//.2l-dihydroxypregna-l.4.l6-trien-3,20-dion-2l-acetat (9a. X = OH. Y = F. R, = OCOCH.,) das wie folgt charakterisiert in ist:

IRlKBr) 3520. 1730. 1680. 1645. 1605. 1590. 1220 cm '.

Analyse C₂₃Il₂₅CIF₂O₅:

Berechnet ... C 60,73. 115.54. Cl 7.79. F 8.35%: '' gefunden ... C 60.83. H 5.60. Cl 7.82. F 8.37%.

Beispiel LIV

Eine Lösung von 5 g Kaliumpcrmanganat in KX) ml Aceton und 30 ml Wasser wird in einer Portion bei

— 5 C zu einer Lösung von 7 g 2-Chlor-6/<\9\-difluoi·- 11//.2I - dihydroxy- pregna - 1.4.16 - tricn - 3.20-dion-21-acetat (9a. X = OH. Y = F. R₁ = OCOCH₃) in 200 ml Aceton und 2,5 ml Ameisensäure, zugegeben.

Man rührt die Reaktionsmischung 5 Minuten bei

— 5 C und gibt dann 50 ml einer IO%igen wäßrigen Na₂SO,-Lösung zu. Die Mischung wird durch Celite (eingetragenes Warenzeichen) filtriert.und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und in kaltes Wasser gegossen.

Der nach Kristallisation aus Accton/Hexan filtrierte Feststoff ergibt 6.5 g 2-Chlor-6/»'.9\-difluor-I I//,I6\.I7\.2I - tetrahydroxy - pregna - 1.4 - dien-3.20 - dion - 21 - acetat (IÖa. X = OH. Y = F. R₁ = OCOCH₃). das wie folgt charakterisiert ist:

IR(KBr) 3450 (breit). 1745. 1730. 1675. 1645. 1605. 1230 cm"'.

Analyse C₂₃H₂₇ClF₂O₇:

Berechnet ... C 56.50. H 5,57. Cl 7.25. F 7.77%:
gefunden ... C 56,56. H 5.61, Cl 7.27. F 7.80%.

Beispiel LV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2-Chlor-6/i.9-»-difluor-1 1,;.16λ. 17-1.2 i - tetrahydroxy-pregna - 1,4 - dien - 3.20- dion-21-acetat(10a. X = OH. Y = F. R₁ = OCOCH₃) in das 2 - Chlor-6,;,9x - difluor- 11^'.I6\.I7-».2I - tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (lOb. X = OH. Y = F. R₁ = OH) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR(KBr) 3480 (breit), 1715. 1670. 1645. 1605 cm"¹.

Analyse C₂₁H₂₅CIF₂O₆:

Berechnet ... C 56,44, H 5,64, Cl 7,93. F 8.50%;
gefunden ... C 56,31. H 5,62, Cl 7.98. F 8.45%.

20

lluoi -1 I/i'.I6\,I7x,2I · tetrahydroxy-pregna- 1,4-dien-3.20 - dion - 21 - acetat (10a, X = OH. Y = F. R, = OCOCH.,) in 400 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird 50 Minuten bei I5°C geführt und 5 g Natritimbicarbonat werden zugesetzt. Man rührt die Mischung 10 Minuten und filtriert dann.

Die Acetonlösung wird im Vakuum bei 60 C zur Trockne eingedampft.

Man kristallisiert den festen Rückstand aus Äthylacetat/leichtem Petroläther, wobei man 6 g reines 2 - Chlor - 6/i.9-< - difluor - I Ι/(,Ι6.-».17ν.2Ι - tetrahydroxy - pregna - 1.4 - dien - 3,20 - dion - 21 - acetatl6.l7-acetonid(lla,X = OH. Y = F. R₁ = OCOCH₃, R₄ = R₅ = CH₃) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:

IR(KBr) 3560, 3480, 3420, 1755. 1730, 1670. 1645. 1605. 1230 cm"¹.

Analyse C₂₁₁H₃₁CIF₂O₇:

Berechnet ... C 59.04, H 5,91, Cl 6,70. F 7.18%: gefunden ... C 59,15, H 5,88, Cl 6,72. F 7.15%.

Beispiel LViI

2) Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LVI wird das 2-Chlor-6/i,9->-difluor-11,-;. 16x. 17-1.21 - tetrahydroxy - pregna - 1,4 - dien - 3.20 - dion (lOb. X = OH, Y = F. R₁ = OH) in das 2-Chlor-6/j'.9\ -difluor- I l/i,16\,17\,2l - tetrahydroxy - preanal^-dien-.UO-dion-lö.lT-acetonid (lib. Χ = OH. Y = F. R₁ = OH. R₄ = R₅ = CH₃) überrührt.

IR(KBr) 3500. 3280, 1725. 1670, 1645, 1600cm '.

Analyse C₂₄H₂₉CIF₂O,,:

Berechnet ... C 59.20, H 6,00, Cl 7,28. F 7.80%: gefunden ... C 59,32. H 6,09, Cl 7,31. F 7,78%.

Beispiel LVIIi

5 ml Acetanhydrid werden tropfenweise zu einer Mischung von 50 ml Pyridin und IO g 2-ChIor-6//.9\- difluor- 11/Μ6Ό7\.2Ι - tetrahydroxy-pregna-I.4-dien-3,20-dion-2l-acetat (10a, X = OH, Y = F, R₁ = OCOCH₃) zugegeben. Die Mischung wird 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschließend unter heftigem Rühren in 1500 ml kaltes Wasser gegossen.

Nach ungefähr 0,5 Stunden wird der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 9 g 2-Chlor-6fi,9\-difluor-l I/.¹. 16\. 17>.21 - tetrahydroxy - pregna -1,4 - dien - 3.20 - dion-16.21-diacetat

(12a. X = OH, Y = F, R, = R₃ = OCOCH₃) erhält.

IR(KBr) 3570, 3500 (breit). 1760, 1740 (breit). 1675. 1645, 1605, 1225 cm"¹.

Beispiel LVI Analyse C₂₅H₂₉ClF₂O₈:

2,5 ml 70%ige Perchlorsäure werden bei 15 C unter eo Berechnet ... C 56,55. H 5,51, Cl 6,68. F 7,16%: Rühren zu einer Suspension von 10g 2-Chior-6/f,9t-di- gefunden ... C 56,61. H 5,51, Cl 6.72. F 7.16%.

Claims

Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel A

CH₂R,

(A)

worin:

X ausgewählt ist unter Br, Cl und UQ,
Y ausgewählt ist unter Br, Cl, F und H,
R₁ für OQ steht,
R₂ Für OQ steht und

Rj ausgewählt ist unter H, \OQ, *CH₃ und
und Q ausgewählt ist unter H und Acylresten, oder worin OQ in den 16,17- oder in den 17,21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester darstellen können; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester dieser Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q einen Polycarbonsäurerest oder einen anorganischen Säurerest darstellt und worin die Gruppe OQ des Restes R_t auch für einen Alkylorthoester stehen kann.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel A. die 9,11 ungesättigt ist und worin Ri und R₂ die obigen Bedeutungen besitzen und R₁ für Wasserstoff oder Methyl oder -»OH steht, mit hypobromigcr Säure umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin X für OH steht und Y die Bedeutung Br besitzt, und gewünschtenfalls diese Verbindung in das 9,11-Epo.xyd überführt und das Epoxyd mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff 11 mset?!. um die Verbindung zu bilden, in der X für OH steht und Y die Bedeutungen F oder Cl besitzt:

b) eine Verbindung der Formel A. die 9,11 ungesättigt ist und worin Ri und R₂ die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R., für Wasserstoff oder Methyl oder \OH steht, bromierl oder chloriert, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin X und Y beide für Chlor oder beide für Brom stehen;

c) eine Verbindung der Formel A. die ein 9.11-Epoxyd ist. worin R, und R₂ die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R₃ für Wasserstoff oder Methyl oder 1OH steht, mit Fluorwasserstoff oder Chorwasserstoff umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin Y für F

oder Cl steht und X die Bedeutung OH besitzt;

d) eine Verbindung der Formel A, worin R₁, X und Y die vorstehenden Bedeutungen besitzen und die 16,17-ungesättigt ist,rrut einem Oxidationsmittel umsetzt, wobei eine Verbindung gebildet wird, worin R₂ und R₃ beide für OH stehen;

e) eine Verbindung der Formel A, worin R₁, R₂, R₃, X und Y die vorstehenden Bedeutungen besitzen und worin mindestens ein Rest Q in den 16,17- und/oder 2I-Positionen einen Acylrest darstellt, der Hydrolyse unterwirft, wobei eine Verbindung gebildet wird, worin die Gruppe OQ, welche den Acylrest enthält, in eine OH-Gcuppe übergeführt wird;

O eine Verbindung der Formel A, worin R,, R₂, R₃, X und Y alle die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und worin mindestens ein Rest OQ in den 16,17- und/oder 21-Positionen für OH steht, verestert, wobei der entsprechende Ester gebildet wird, worin es sich beidiesem Rest um den OQ-Rest handelt, worin Q für einen Acylrest steht und. wenn der Acylrest einen Dicarbonsäurerest darstellt, gewünschtenfalls ein Salz oder einen Ester des freien Carbonsäurerestes bildet;

g) eine Verbindung der Formel A. worin R|. R₂. R₃. X und Y alle wie vorstehend definiert sind, worin die beiden Reste OQ in den 16,17-oder 17,21-Positionen für OH stehen, einer Orthovcrcslerung unterwirf!, wobei sich der entsprechende cyclische 16,17-Alkylorthocster oder d:v cyclische 17,21-Alkylorthoester bildet;

h) eine Verbindung der Formel A. worin R₁. R₂. R₃. X und Y alle wie zuvor definiert sind und worin die beiden Reste OQ in den 16.17- oder 17,21-Positionen die für die Herstellung von Acctalen oder Ketalen erforderlichen Bedeutungen besitzen, mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton umsetzt, wobei sich die entsprechenden cyclischen 16.17-Acetalc oder -Ketale und die entsprechenden cyclischen 17.21-Acetale oder -Ketale bilden.
3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.