DE2533323A1 - Neue steroide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue steroide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OSS) 37 60 83 ■ TELEX B21S2OS ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-SOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78O
München, 25. Juli 1975 M/16 190
PIERREL S.p.A.
Via Turati, 30
I - 20121 Mailand
I - 20121 Mailand
Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sfe enthaltende pharmazeuti
sehe Mittel
(Zusatz zu P 25 08 136.1)
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Steroiden mit guter anti-inflammatorischer Aktivität, Verfahren 'zu
ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Viele Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität bei topischer
und/oder systemischer Verabreichung sind bekannt und einige von Ihnen besitzen eine recht gute anti-inflammatorisehe
Aktivität. «Leider weisen sie alle die Tendenz auf, unerwünschte
Nebeneffekte hervorzurufen. So können sie beispielsweise
den Mineralhaushalt bei der Person, an die sie verabreicht werden, stören; sie können beispielsweise den Kalium- und/oder
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Natriumhaushalt stören, und sie können auch die adrenale
Funktion nachteilig beeinflussen.
Demgemäß muß ihre Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Steroide mit einer sehr guten anti-inflammatorisehen Aktivität, die
höher ist als die der meisten oder aller bekannten Steroide und die sehr geringe oder keine Nebeneffekte aufweisen,
vorzugsweise bei einer Messung in absoluten Maßstäben, jedoch insbesondere bei einer Messung in Form des therapeutischen
Verhältnisses, d.h. des Verhältnisses der aktiven Dosis,
die zur Erreichung der gewünschten anti-inflammatorischen
Aktivität erforderlich ist, zur Mindestdosis, die zu unerwünschten
Nebeneffekten führt.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß 2-Chlor-6ß-f1uor-pregna-1,4-dien-3,20-dione
eine hohe anti-inf1ammatorische Aktivität
aufweisen und gleichzeitig die unerwünschten Nebeneffekte der bekannten Steroidverbindungen völlig vermeiden oder mindestens
auf ein Minimum bringen.
Die bevorzugten neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
die allgemeine Formel:
CH2R1
worin:
X für Br, Cl oder OQ steht;
Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt; R1 für OQ steht;
R2 für OQ steht;
R3 für H, OiOQ, OiCH3 oder BCH3 steht;
und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin
die Gruppen OQ in den 16-und 17-Positionen oder in den 17-
und 21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches
Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden
können, und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit
diesen Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q für einen Polycarbonsäure- oder anorganischen Säurerest steht.
Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich und sie sind vorzugsweise
mit einem Al kaiimetallion, beispielsweise Natrium
oder Kalium, gebildet. Die Ester enthalten vorzugsweise eine aliphatische, arylaliphatische , cycloaliphatische Gruppe
oder eine Arylgruppe. Die Gruppe OQ des Restes R, kann auch ein Alkylorthoester sein.
Zur typischen Bedeutungsmöglichkeit für aliphatische Reste,
die als veresternder Rest in einer Di carbonsäureacyl gruppe' brauchbar sind, gehören Alkyl, das vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome
enthält, und Alkenyl. Besonders bevorzugt ist Alkyl mit einem Gehalt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Methyl, Äthyl und Propyl. Typische cycloaliphatische Reste
sind Cycloalkylreste, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten,
beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Typische aryl aliphatische Reste sind Phenyl alkylreste , worin
beispielsweise Alkyl die vorstehenden Bedeutungen hat, beispielsweise Benzyl.
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A-
Zu typischen Arylresten gehören diejenigen, die einen Phenylring
enthalten, beispielsweise unsubstituiertes Phenyl.
Wenn Q für Acyl steht und OQ somit für einen Esterrest steht, kann Q der Rest einer anorganischen Säure, beispielsweise
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure oder einer Carbonsäure, einschließlich
aliphatischer, alicyclischer , aromatischer, arylaliphatischer
und heterocyelischer Carbonsäuren, einschließlich
Carbonsäuren, wie Thiocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren, sein. Zu bevorzugten Carbonsäuren gehören Ameisensäure,
Essigsäure, Chloressigsäure, Trif1uoressigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure , Trimethylessigsäure ,
Diäthylessigsäure, Capronsäure, Crotonsäure, ünanthsäure,
Caprylsäure, Caprinsäure, Paltni tinsäure, Undecansäure, Undecylensäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäure,
Glycin, Alkoxycarbonsäuren, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäuren,
Cyclohexylessigsäure, Cyelohexylbuttersäuren,
Benzoesäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäuren,
Furan-2-carbonsäure, Nikotinsäure und Isonikotinsäure.
Zu bevorzugten Sulfonsäuren gehören Methansulfon-und Toluolsulfonsäure.
Zu besonders bevorzugten Acylresten gehören diejenigen, die
sich von Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure,
ß-Phenylpropionsäure, crf-Phenylpropionsäure, Valeriansäure
und von Dicarbonsäuren, beispielsweise Bernsteinsäure, ableiten.
Es ist oft bevorzugt, daß im Rest R1 die Gruppe Q wie oben
beschrieben für eine Acylgruppe, insbesondere für die oben beschriebenen bevorzugten Carbonsäureacylgruppen steht, da
21-Ester eine besonders gute biologische Aktivität aufweisen.
- 4 609887/1 0^7
Es ist oft bevorzugt, daß wenn X für OQ steht, die Gruppe Q Wasserstoff bedeutet. Es können irgendwelche brauchbaren cyclischen
Ketale oder cyclischen Acetale an den 16,17 oder 17,21-Stellungen gebildet werden, es handelt sich jedoch vorzugsweise
um Acetonide oder um 17, 21-Methylendioxyderivate.
Zu geeigneten cyclischen Orthoestern, die an diesen Stellungen gebildet werden können, gehören das 17,21-Methylorthoacetat,
das 17,21-Äthylorthopropionat, das 17,21-Methylorthobenzoat
und das 17 ,21-Methylorthovalerat.
Zu einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören diejenigen, in denen R3 für H odercxOQ, insbesondere
für OH steht.
Zu einer weiteren bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen
Verbindungen gehören diejenigen, worin Rg für <x- oder ß-Methyl ,
am bevorzugtesten für ex-Methyl , steht.
Es ist oft bevorzugt, daß Y für Halogen steht. X kann auch Halogen darstellen und somit stellen bei einigen bevorzugten
erfindungsgemäßen Verbindungen die Gruppen X und Y beide Halogen dar, wobei üblicherweise beide für Chlor oder beide
für Brom stehen.
Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß Y für Halogen steht und X für OQ, vorzugsweise für OH, steht.
Bevorzugte Bedeutungsmögl ichkieiten für Y sind Brom und insbesondere
Fluor. Somit sind besonders bevorzugte erfindungsgemäße
Verbindungen die 9o(-Halogen -(insbesondere Fluor)-llßhydroxyverbindungen.
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Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von Pregnal,4-dien-3,20-dion-Verbindungen
bereits bekannt. Es ist auch bekannt, einige 2-Chlorsteroide herzustellen. Darüber
hinaus ist es wohlbekannt, 6«.-Fl uorsteroi de herzustellen.
Es gibt einige Hinweise auf die Herstellung von 6ß-Fluorsteroiden
in der Literatur, jedoch wurde im Stand der Technik allgemein angenommen, daß 6ß-Fluorsteroide in pharmazeutischer
Hinsicht den 6a-Fluorsteroiden unterlegen sind. Die Kombination
von 2-Chlor mit 6ß-Fluor in Pregna-1,4-dien-3,20-dionen
erscheint neu und ergibt eine gute anti-inf1ammatorisehe
Aktivität mit geringen oder vernachlässigbaren Nebeneffekten, wie eingangs ausgeführt.
Neue erfindungsgemäße Verbindungen, auf die besonders hinzuweisen
ist, sind die nachfolgenden Verbindungen:
9<x-Brom-2-chlor-6ß-f luor-1 Iß, 17(X, 21-tr i hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(6a)
9otf-Brom-2-chlor-6ß-f luor-1 Iß, 17c*, 21-tri hydroxy- 16o<-me thy I pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(6b)
9<*-Brom-2-chlor-6ß-f luor-1 Iß, 17cxf, 21-tri hydroxy- 16ß- me thy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(6c) .
2-Chlor-6ß,9o^-dif luor-1 Iß, 17<9<, 21-tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8a)
2-Chlor-6ß,9o<-dif luor-1 Iß, 17<*, 21- tri hydroxy- 16oC-methyl- pregnal,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8b)
2-Ch lor-6ß,9o(-dif luor-1 Iß, 17<x,21- tri hydroxy- 16ß-methyl -pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8c)
R09887/10R7
2,9o<-Dichlor-6ß-fluor-llß,17<X,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8d)
2 ,9<X-Di chlor-6ß-f luor-1 Iß,Ποί,21-trihydroxy-lfrx-methy 1-pregnal,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8e)
2 ,9cx-Di chTor-6ß-f luor-1 Iß, 17<*,21-trihydroxy- 16ß-methy 1-pregnal,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8f)
2 ,9i*,llß-Trich1or-6ß-f 1 uor-17o(,21-dihydroxy-ρregna-1, 4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8g)
2 ,9(?(,llß-Tri ch1or-6ß-f 1 uor-17o<i,21-di hydroxy- 16,x-methy 1 -pregnal,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8h)
2,9o<,llß-T rieh! or-6ß-fluor-17oi, 21-di hydroxy-16 ß-methy 1-p regnal,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8i)
2-Chlor-6ß,9tx-difluor-llß,17o(,21-trihydroxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion
(8j)
2-Chi or-6ß,9.x-dif luor-1 Iß, 17oc,21-tri hydroxy-16^-methy 1- pregnal,4-dien-3,20-dion
(8k)
2-Chl or-6ß,9,^-dif luor-1 Iß, 17c^,21-trihydroxy-16ß-methy 1-pregnal,4-dien-3,20-dion
(81)
2 ,9^, llß-Trichlor-6ß-f 1 u or-17oC, 21-di hydroxy-ρ regna-1,4-dien-3,20-dion
(8m)
2 ,9c^,llß-Tri chlor-6ß-f 1 uor-17oc»21-dihydroxy-16x.-methyl -pregnal,4-dien-3,20-dion
(8n)
2 ,Qot.llß-Trichlor-eß-f luor-17oc, 21-di hydroxy-16 ß-me thy 1-pregn al,4-dien-3,20-dion
(8o)
*i η 9 fi ft -7 / 1 η ς 7
2-Chi or-6ß,9o<-di fluor-11 ß, 17^,21-tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3
,20-di on-21-acetat (8p)
2-Ch 1 or-6ß,9<?<:-di f luor-1 Iß, 17<*,21-tri hydroxy-16x-met hy 1-pregna ■
l,4-dien-3,20-dion-21-acetat (8q)
2-Ch Io r-6ß,9o<:-di fluor-11 ß, 17<X,21- tri hydroxy-16ß- methyl -ρ reg η αϊ ,4-di en-3 ,20-di on-21-acetat (8r)
2 , 9<x, 11 ß-T r i ch 1 or- 6 ß- f 1 u ο r-1 YoC1 21-di hy d roxy- ρ r eg η a -1,4- d i en 3,20-dion-21-acetat
(8s)
2,9<x,llß-Trichlor-6ß-f luor-17oc, 21-di hydroxy-16X-me thy 1-pregn a-1,4-dien-3
,20-dion-21-acetat (8t)
2,9oi, 11 ß-T rich lor- 6ß- fluor- 17oC, 21-di hydroxy-16 β-me thy! -pregn a-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(8u)
2-Chlor-6ß,9o<:-dif luor-llß.ncxi^l-trihydroxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-21-haT6succinat
(8v)
2- Chi or-6ß,9o<- dif luor-1 Iß ,17<
<, 21-tri hydroxy- 16oC-methyl- pregn al,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat
(8w)
2-Chlor-6ß,9<x-dif luor-1 Iß, 17oc,21-tri hydroxy- 16ß-methyl - pregn al,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat
(8z)
2-Chlor-6ß,9cxr-dif 1 u or-11 β, 17<^, 21-tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-di on-21-halbsuccinat-natriumsalz (8aa)
2-Chlor-6ß,9o<-difluor-llß,17oi,21-tri hydroxy- 16<*-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-ha^bsuccinat-natriumsa^z (8ab)
2-Ch lor-6ß,Sb<r-di fluor-llß, 17<^,21-tri hydroxy-16ß-methyl-pregnal,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat-natriumsalζ (8ac)
R O 9 8 R 7 /1 O'P 7'
2-Ch lor- 6ß,9«*-di fluor-1 Iß, 17<χ, 21- tr i hydroxy- pregna-1,4-di en-3,20-dion-17-valerat
(8 ad)
2-Chlor-6ß,9<?<-dif 1 u or-1 Iß ,17o<,21-tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
. (8 ae)
2-Ch 1 or-6ß,9o^-di fluor-11 ß,17oi, 21-tri hydroxy-16^-methyl-pregna
l,4-dien-3,20-dion-17-acetat (8 af)
2-Ch Tor- 6ß,9cX.-di fluor-1 Iß, 17ο:, 21- tri hydroxy- 16ß-methyl -pregna
l,4-dien-3,20-dion-17-acetat (8 ag)
2 ,9(^,1 lß-T rieh 1 or-6ß-fluor-17oi, 21-dihydroxy-ρ reg na-1,4-di en-3,20-dion-17-acetat
(8 ah)
2 ,9(^, llß-T rieh! or-6ß-fluor-17<x:, 21-dihydroxy-16c*-me thy 1-pregna
l,4-dien-3,20-dion-17-acetat (8 ai)
2,9<A llß-T rich Io r-6o(- fluor- 17<*,21-di hydroxy- 16ß-methyl- pregna
l,4-dien-3,20-dion-17-acetat (8 aj)
2-Chlor-6ß,9<x-dif luor-1 Iß, 17<*,21- tri hydroxy-ρ regn a-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid
(8 ak)
2-Chlor-6ß,9*-dif luor-1 Iß, 17<X,21- tri hydroxy-16^-methyl -pregnal,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid
(8 al)
2-Ch lor-6ß,9<x-dif luor-1 Iß, 17o(,21-tri hydroxy-16ß-methyl-pregnal,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid
(8 am)
2-Chlor-6ß,9c/-di f 1 uor-1 Iß, 16<*,17<x:,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-'dion-21-acetat
(10 a)
] 2- Ch 1 or- 6ß, 9tf-di f luor-1 Iß, 16<*,17c*,21- tetrahydroxy- pregna-1,4-
ί dien-3,20-dion (10 b)
- 9 - ■
-Λ0 '
2-Chlor-6ß,9o(-dif ^uor-llß,16!χ,17<rt,21-tetrahydroxy-pregnal
,A-dien-S^O-dion-lö ,n-acetonid^l-acetat (11 a)
2-Chlor-6ß,9^-dif l
d (11 b)
d (11 b)
2-Ch1or-6ß,9o<-difliior-llß,16c*,17oi ,21-tetrahydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion-16,21-diacetat
(12 a)
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute
anti-inflammatorische Aktivität. Diese Aktivität kann bei üblichen Verabreichungsmethoden, beispielsweise topischer
und systemischer Verabreichung, demonstriert werden. Einige Verbindungen ergeben bei topischer Verabreichung die besten
Ergebnisse, wogegen andere die besten Ergebnisse bei systemischer Verabreichung, beispielsweise bei oraler Einnahme,
wie dies bevorzugt ist, ergeben. Aufgrund der den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sehr hohen Aktivität
können niedrigere Dosen verwendet, werden, als dies bei bekannten
anti-inf1ammatorischen Steroiden der Fall ist; selbst
bei üblichen Dosen weisen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich geringere und im allgemeinen gar keine
Nebeneffekte im Vergleich zu bekannten anti-inf1ammatorisehen
Steroiden auf. .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung
einer großen Vielzahl inf1ammatorischer Erkrankungen,
beispielsweise bei der Behandlung inf1ammatorischer Zustände
der Haut, der Augen und der Ohren bei Menschen und bei wertvollen Haustieren, sowie bei Kontaktdermatitis und anderen
allergischen Reaktionen, und sie besitzen auch wertvolle äntirheumatoide arthritische Eigenschaften.
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«09887/1(157
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel bestehen aus
einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen oder festen Träger. Jegliche
therapeutisch annehmbare und wirksame Konzentration an Verbindung kann im Mittel gebraucht werden. Es kann jedes
geeignete Mittel hergestellt werden, abhängig von der gewählten Art der Verabreichung. Zu geeigneten Mitteln gehören
Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Elixiere für oralen Gebrauch, flüssige Formen der Typen, die zur Herstellung injizierbarer Mittel der natürlichen und synthetischen Corticosteroidhormone gebraucht werden, und topische Mittel, beispielsweise in Form von Salben, Cremes und Lotionen.
Die Mittel können auch mitwirkende Antibiotika, Germizide oder andere Materialien enthalten, die damit eine vorteilhafte Kombination ergeben.
Die lokale anti-inflammatorische Aktivität wurde bei Ratten
durch den durch ein Baumwol1-Pellet induzierten Granulomtest
durch Aufbringen der Verbindung direkt auf das Pellet bestimmt.
Alle neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine beträchtliche anti-inflammatorische Aktivität ohne in unerwünschte Nebeneffekte auf den Thymus und auf die Zunahme des Körpergewichts, selbst bei sehr hohen Konzentrationen (40 Mikrogramm/
Pellet).
Die aktivsten Verbindungen inhibieren das durch das Baumwol1-Pellet induzierte Granulom bei Dosen, die zwischen 0,01 bis 1
Mikrogramm/Pellet liegen, wogegen Hydrocortisonacetat dieselbe Aktivität bei ungefähr 100 bis 200 Mikrogramm/Pellet
zeigt. Die systemische anti-inf1ammatorische Aktivität wurde
bei Ratten durch den durch ein Baumwol1-Pellet induzierten
Granulomtest bestimmt, wobei die Verbindungen oral 8 Tage lang
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5 η 9 a ft 7 /1 η ς η
verabreicht wurden. Die aktivsten Verbindungen zeigen eine Aktivität bei Dosen, die zwischen 0,5 und 5 mg/kg Gewicht
liegen, wogegen Hydrocortisonacetat und Methylpredniso!on bei
Dosen wirksam sind, die zwischen 10 und 50 mg/kg Gewicht liegen.
Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei
diesem Test keine inhibierende Wirkung auf das Adrenalgewicht
und eine thymolytische oder Körpergewicht-reduzierende Aktivität
auf, die geringer als diejenige ist, welche von den wirksamsten, bereits bekannten Steroiden ausgeübt wird.
Ein bevorzugtes Reaktionsschema zur Herstellung der Verbindungen
der Formel A ist nachstehend aufgeführt. Bevorzugte Methoden zur Ausführung jeder der Verfahrensstufen, die im
Schema gezeigt sind, sind anschließend beschrieben.
Selbstverständlich können bei den beschriebenen Reaktionsbedingungen
Änderungen verwendet werden: beispielsweise kann man andere Oxydationsmittel als Kaiiumpermanganat und andere
Lösungsmittel, als das Pyridin verwenden.
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509887/10
M/16 190
509887/1057
Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist das 6ß-Fluor-3,5<y,llc*,17<x,21-pentahydroxypregn-2-en-20-on-3,5,17,21-tetraacetat-ll-mesy1
at oder das 6ß-Fluor-3,5cx,llcx,17o<,21-pentahydroxy-16-methyl-pregn-2-en-20-on-3,5,17,21-tetraacetat-ll-mesylat,
die in der britischen Patentanmeldung Nr. 55799/74 beschrieben sind. In der Beschreibung
soll der Begriff "16-Methyl" sowohl für 16oi-Methyl
als auch für 16ß-Methyl stehen.
Die Chlorierung der Verbindung 1 mit 2,5 Äquivalenten Chlor in Dioxan liefert eine 80:20-Mischung der Chlorverbindungen
2 und 3. Wiederholt man dies Experiment mit einem 5-fachen Überschuß an Chlor, so wird keine weitere Chlorierung beobachtet.
Im Gegensatz hierzu wird die Chlorierung der Mischung unter Bildung der Verbindung 4 mit weiteren 1,2 Äquivalenten Chlor
in Essigsäure beendet.
Die Kombination bestimmter Metallhalogenide, insbesondere von
Lithiumchlorid und -bromid in heißem Dimethylformamid ist
besonders wirksam, um aus Verbindung 4 das entsprechende Trien zu erhalten.
Es können auch andere Amidlösungsmittel , wie Dimethyl acetamid
und N-Formylpiperidin anstelle des Dimethy1formamids
verwendet werden. Eine Modifikation umfaßt die Verwendung eines Überschusses an Lithiumcarbonat in Dimethylformamid.
Die Reaktion der Verbindung 5 mit hypobromiger Säure führt
zur entsprechenden 9c<-Brom-Verbindung 6. Wenn diese 9(X-Brom-Verbindung
mit Kaliumcarbonat umgesetzt wird, erhält man die 9ß,llß-0xido-Verbindung 7. Die Reaktion der letzteren Verbin-
- 14 S09887/1
Π S 7
dung mit Fluorwasserstoffsäure liefert Verbindung 8, worin
X = OH und Y=F, die bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überführt wird.
Die Reaktion von Verbindung 7 mit Chlorwasserstoffsäure führt
zur Verbindung 8, worin X = OH und Y = Cl ist. Das Trien 5 wird mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Lithiumchlorid umgesetzt,
um Verbindung 8 zu erhalten, worin X = Y = Cl ist, die durch Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überführt
wird.
Man nimmt an, daß sich das Fluoratom in der 6ß-Position der Verbindung 8 in der stabilen Konfiguration befindet, und zwar
auf der Grundlage der nachfolgenden Beobachtung: Versuche, die Verbindung mit trockener Chlorwasserstoffsäure in Chloroform
bei O0C während 2 Stunden zu isomerisieren ändern nicht
die optische Rotationsdispersionskurve des Rohprodukts.
Umkristal1 isation liefert reines Produkt, das in jeder Hinsicht
mit der Ausgangsprobe identisch ist.
Wenn die Verbindung 8a (X = OH, Y = F, R3 = H, R1 = R2 =0C0CH3)
mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umgesetzt wird,
so erhält man das 2-Chlor-6ß,9rt-dif1uor-llß,21-dihydroxy-:
pregna-l,4il6-trien-21-acetat (9a, X = OH, Y = F, R1 = OCOCH3),
und dieses wird dann mit Kaiiumpermanganat oxydiert, wobei
das entsprechende 2-Chlor-6ß ,9«-dif 1 uor-llß,16cx,17<x ,21-tetrahydroxy-pregna-1s4-dien-3,20-dion-21-acetat
(10a, X = OH, Y = F, R1 = OCOCH3) erhalten wird, das nach der Hydrolyse
in den entsprechenden freien Alkohol überführt wird.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position wird
bequem mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, oder vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen
Säurechlorid, wie Essigsäurechlorid, in Gegenwart von Pyridin,
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das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt.
Die 17tf-Ester werden durch Behandeln der entsprechenden
HoL ,21-Diol e mit niedrigen Al ky 1 orthoestern in Gegenwart
eines sauren Katalysators, gefolgt von saurer Hydrolyse des entsprechenden 17c* ,21-Orthoesters (einer Mischung der beiden
epimeren Orthoester) hergestellt.
Die Veresterung der Hydroxy 1funktion in der 11-Position wird
mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt.
Die Veresterung der Hydroxy 1 funktion in der 21-Position kann
auch durch Umesterung der entsprechenden 17cx-Ester erreicht werden.
Behandlung der entsprechenden 17<x ,21-Di öl e mit 2 ,2-Dimethoxypropan
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure führt zu den
17 ,21-Acetoniden.
Behandlung der Verbindungen 10 mit Aceton und Perchlorsäure
liefert die 16,17-Acetonide.
Die Veresterung der Hydroxy 1 funktion der 16-Position der ;
Verbindungen 10 wird mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungsmittel
dient, durchgeführt.
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509887/1057
' Eine Lösung von 15,75 g 6ß-F1uor-3 ,5<ν,11χ , 17/ ,21-pentahydroxypregn-2-en-20-on-3,5,17,21-tetraacetat-ll-mesylat
(la, R, = H) in 180 ml Dioxan, das 0,54 g Chlor enthält, wird 1 Stunde
bei 5 bis 1O0C gerührt und anschl
und 45 g Natriumchlorid gegossen.
und 45 g Natriumchlorid gegossen.
bei 5 bis 1O0C gerührt und anschließend in 1000 ml Wasser
Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet (16 g).
Das NMR dieses Materials zeigt eine /~~ 80:20-Mischung von
2-Chlor-6ß-fluor-5c<,llo<,17.5C,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-5,17,21-triacetat-ll-mesylat
{2a, R3 = H) und 2,2-Dichlor-6ß-f
luor-5üt,ll(5<,17oc,21-tetrahydroxy-pregnan-3 ,20-d ion-5,17,21-triacetat-11-mesylat
(3a, R3 = H) an.
Der filtrierte Feststoff wird in der nachfolgenden Reaktion
ohne weitere Reinigung verwendet.
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels I wird das 6ß-Fl uor-3 ,5« , 11«, 17c/,21-pentahydroxy- 16^-methy 1 ρregn-2-en-20-on-3,5,17,21-tetraacetat-ll-mesylat
(Ib , R3 = .^CH3) in die Mischung aus 2-Chlor-6ß-f 1 uor-5.<, IL* ,17<
,21-tetrahydroxy-16cx-me thy 1-pregnan-3,20-d ion-5 ,17,21-triacetat-11-mesylat
(2b, R3 = C^CH3) und 2,2-Di chlor-6ß-f luor-5^,ll-<,
17>->-,21-tetrahydroxy-16ot-methyl-pregnan-3 ,20-dion-5,17,21-triacetat-11-mesylat
(3b, R3 =<xCH3) überführt. Die Mischung
wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion
verwendet.
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509887/1 ηR7
Beispiel III
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels I wird das 6ß-Fl uor-3 ,5o/, 11-x , 17* ,21-pentahydroxy- 16ß-methy 1 pregn-2-en-20-on-3,5,17,21-tetraacetat-ll-mesylat
(lc, R3=BCH3)
in die Mischung aus 2-Chlor-6ß-f 1 uor-5«rf,ll>·, 17-\,21-tetrahydroxy
16ß-methyl-pregnan-3,20-dion-5,17,21-triacetat-11-mesy1 at
(2c, R3 = BCH3) und 2 ,2-Di chi or-6ß-fl uor-5/, 1 Ix, 17-x, 21- tetrahydroxy-
16ß-methyl-pregnan-3,20-dion-5,17,21-triacetat-11-mesylat
(3c, R3 = BCH3) überführt.
Die Mischung wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Beispiel IV
16 g der Mischung aus 2-Chlor-6ß-f 1 uor-5cx,ll>
, 17λ ,21- tetrahydro xy-pregnan-3,20-dion-5,17,21-tri acetat-11-mesyl at
(2a, R3 = H) und 2 ,2-Di ch 1 or-6ß-fl uor-5*., 11 χ , 17χ ,21- tetrahydro
xy-pregnan-3,20-dion-5,17,21-triacetat-11-mesylat
(3a, R3 = H), die in Beispiel I erhalten wurde, werden in
500 ml wasserfreie Essigsäure bei 90 C gelöst. Eine Lösung von 38,5 g Natriumacetat (bei 1000C getrocknet) in 500 ml
Essigsäure wird bei 9O0C zugegeben, unmittelbar gefolgt von
30 ml Im Chlorlösung in Essigsäure, die in einer Portion zugegeben
wird. Man rührt die Lösung 20 Minuten bei 90 C, kühlt auf 2O0C ab, rührt noch 0,5 Stunden und gießt in eine Mischung
aus 700 ml Eis und Wasser.
Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und in Chloroform gelöst. Man wäscht die Lösung mit Wasser,
5 % NaHCO3 und Wasser, trocknet und konzentriert.
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509837 / 1 0R7
Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol, wobei man 7 g
2,2-Dichlor-6ß-fluor-llc*,17o<: >21-trihydroxy-pregn-4-en-3 ,20-dion-17,21-diacetat-ll-mesylat
(4a, R3 = H) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:
Schmelzpunkt 173 bis 1750C (Zersetzung)
LrJ D - 12 (c !'° 1n Chloroform)
λ max (Methanol) 243 ψ (£ 11200)
IR(KBr) 1745, 1730, 1710, 1625, 1240 cm"1.
NMR (CDCl3 - TMS) Hz bei 60 mHz 364, 360 (d, 1, C4-H) 328,
(Dublett von Tripletts, 1, Cg-H) 320-290 (m, 1, Cn-H) 302.,
286, 280, 264 (Dublett von Dubletts, 2, -COCH2O-) 190 (S, 3,
-OSO2CH3) 130 (S, 1, OAc) 128 (S, 1, OAc) 106, 102 (d, 3,
C10-CH3 aufgespalten durch 6ßF) 52 (S, 1, C13-CH3).
Analyse C 26H33C12F09S
berechnet: C 51,07; H 5,44; Cl 11,59; F 3,11; S 5,24%
gefunden: C 50,89; H 5,44; Cl 11,67; F 3,09; S 5,27 *
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus 2-Chl or-6ß-f 1 uor-5.>,ll·* ,17.x,21-tetrahy
d r oxy-I6o(-methyl -pregnan- 3 ,20-dion-5,17,21-triacetat-llmesylat
(2b, R3 = ^CH3) und 2 ,2-Di chlor-6ß-f luor-5oc,llx ,17<x,21·
tetrahydroxy- 16cx-methyl- pregnan- 3 ,20-dion-5,17,21-triacetat-llmesylat
(3d, R3 = txCH3) , die in Beispiel II erhalten wurde,
in das 2 ,2-Di chi or-6ß-f luor-lloi,17oi,21-trihydroxy-16^-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat-ll-mesylat
(4b, R3 = überführt.
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IR(KBr) 1750, 1730, 1708, 1630, 1235 cm"1.
Analyse C27H35CI2FO9S
berechnet: C 51,84; H 5,64; CI 11,34; F 3,04; S 5,13%
gefunden: C 52,04; H 5,70; CI 11,32; F 3,07; S 5,12%
Beispiel VI
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus 2-Chlor-6ß-f 1 uor-5«,Hx ,17-,/ ,21-tetrahydro
xy-16ß-methy1-pregnan-3,20-dion-5,17,21-triacetat-llmesylat
(2c, R3 * BCH3) und 2 ,2-Di chior-6ß-f1uor-5*,ll>
, 17>,21-tetrahydroxy-16ß-methyl-pregnan-3,
20-dion,5,17,21-triacetat-llmesylat (3c, R3 = BCH3), die in Beispiel III erhalten wurde,
in das 2 ,2-Di chi or-6ß-fl uor-lic*, 17.X, 21-trihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat-11-mesy1
at (4c,R3 = BCH3)
überführt.
IR(KBr) 1745, 1730, 1710, 1630, 1235 cm"1
Analyse Cp7H35CI2FOgS
berechnet: C 51,84; H 5,64; Cl 11,34; F 3,04; S 5;,13 %
gefunden: C 51,90; Ή 5,62; Cl 11,29; F 3,04; S 5,18 %
14,8 g 2,2-Di chi or-6ß-f 1 uor- Up*., 17(*,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat-ll-mesylat
(4a, R3 = H) werden in einer Portfon zu einer Mischung von 120 ml Dimethylformamid,
30 g Lithiumcarbonat und 15 g Lithiumbromid unter Rühren bei
100 C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei 13O0C während 0,5 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt
und in kaltes Wasser gegossen. Man filtriert den Niederschlag
- 20 509887/ 1057
ab, wäscht mit Wasser, trocknet und absorbiert auf FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1:100) aus 8:2 Chloroform/Benzol.
Eluieren mit Chloroform ergibt Fraktionen, die aus Benzol umkristallisiert werden, wobei man 4 g 2-Chlor-6ßf
1 uor-17(x,21-dihydroxy-pregna-l j4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(5a, R3 = H) erhält, das wie folgt charakterisiert
ist:
Schmelzpunkt 264 bis 2660C (Zersetzung)
D -73° (C 1,0 in Chloroform)
IR(KBr) 1740, 1680, 1650, 1610, 1235 cm"1.
NMR (CDCl3 - TMS) Hz bei 60 mHz 435 (S, 1, C1-H) 374, 370
(d, 1, C4-H) 344-334 (m, 1, Cn-H) 330, 280 (Dublett von
Tripletts, 1, Cg-H) 300, 284, 278, 262 (Dublett von Dubletts,
2, -COCH2O-) 128 (S, 1, OAc) 122 (S, 1, OAc) 94, 92 (d, 3,
C10-CH3 aufgespalten durch 6ßF) 45 (S, 1 C13-CH3).
Analyse C25H28C1F06
berechnet: C 62,70; H 5,89; Cl 7,40; F 3,97 % gefunden: C 62,75; H 5,92; Cl 7,35; F 3,95 %
Beispiel VIII
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VII
wi rd das 2 ,2-Di chi or- 6 ß- fluor- 11α ,17*, 21- tri hydroxy- 16λ-methylpregn-4-en-\3,20-dion-17,21-diacetat
(4b, R3 = CxCH3) in
2-Ch 1 or- 6ß- fluor-17-^, 21-di hydroxy- 16*-methy 1-pregna-l ,4,9( H)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(5b, R3 =ocCH3) überführt, das
wie folgt charakterisiert ist:
- 21 509887/105 7
IR(KBr) 1740, 1680, 1645, 1235 cm"1
Analyse C26H30C1F06
berechnet: C 63,35; H 6,13; Cl 7,19; F 3,85 %
gefunden: C 63,45; H 6,15; Cl 7,21; F 3,86 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VII wird das 2 ,2-Di chi or-6ß-f 1 uor-llcx ,17* ,21- trihydroxy-16ßmethyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(4c, R3 = 6CH3) in 2-Chl or-6ß-f 1 uor-17o(,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4,
9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (5c, R3 = BCH3) überführt
das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 1745, 1675, 1650, 1230 cm"1. Analyse C26H30ClFOg
| I | berechnet: | C | 63 | ,35; | H | 6 | ,13; | Cl | 7 | ,19; | F | 3 | ,85 |
| I | gefunden: | C | 63 | ,25; | H | 6 | ,12; | Cl | 7 | ,24; | F | 3 | ,89 |
2,8 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin werden in der Dunkelheit
bei 150C unter Rühren im Verlauf von 0,5 Stunden zu einer Suspension von 3,63 g 2-Ch 1 or-6ß-fl uor- 17./, 21-di hydroxy·
pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (5a, R3 = H)
in 90 ml Tetrahydrofuran und 0,45 g 70 %-iger Perchlorsäure
in 4,5 ml Wasser zugegeben. Während der Zugabe wird die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von
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609837/1 η R 7
45 Minuten hat sich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst. Nach
weiteren 2 Stunden gibt man 10 %-ige wässrige Natriumsulfitlösung
unter Rühren zu, bis KJ-Stärkepapier nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 250 ml kaltes Wasser
gegossen, der Feststoff wird abfiltriert und in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand verwendet.
Man filtriert das 9tf-Brom-2-chl or-6ß-f 1 uor-llß,17<x ,21- tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(6a, R3 = H) und verwendet es in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem
Zustand. Analytisch reine Verbindung 6a erhält man durch Kristallisation aus Aceton/Hexan.
Schmelzpunkt 212 bis 2140C (Zersetzung) 20
-11° (C 1,0 in Chloroform)
IR(KBr) 3420 (breit), 3325, 1755, 1740, 1675, 1645, 1610, 1235 cm"1.
Analyse C25H29BrClFO7
berechnet: C 52,14; H 5,08; Br 13,88; Cl 6,16; F 3,30 % gefunden: C 52,37; H 5,08; Br 13,81; F:3,25 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2-Chl or-6ß-f luor-17«, 21- dihydroxy-16->'- methyl -pregn al,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(5b, R3 = ^CH3) in
9*-B rom-2-chi or-6ß-fluor-1 Iß, 17c^ 21-tri hydroxy-16*-me thy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17
,21-diacetat (6b, R3 = (X überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
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IR(KBr) 3430 (breit), 1750, 1740, 1680, 1640, 1605, 1230 cm"1.
Analyse C26H31BrCIFO7
berechnet: C 52,94; H 5,30; Br 13,55; Cl 6,01; F 3,22 %
gefunden: C 52,92; H 5,35; Br 13,51; CI 6,10; F 3,25 %
Jedoch wird das Produkt 6b filtriert und in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand eingesetzt.
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2-Chl or-6ß-f 1 uor-17<x,21-dihydroxy-16ß-methy 1 -pregna
1,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (5c, R3 = 6CH3) in
pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (6c, R3 = ßCH3) überführt,
das wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3425 (breit), 1755, 1740, 1675, 1645, 1605, 1230 cm"1.
Analyse C25H31BrClFO7
berechnet: C 52,94; H 5,30; Br 13,55; Cl 6,01; F 3,22 %
gefunden: C 53,07; H 5,33; Br 13,30; Cl 6,05; F 3,20 %
Jedoch wird das Produkt 6c filtriert und in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand eingesetzt.
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μ/16 190
XIII
12 ml einer 14 %-igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung wird
im Verlauf von 20 Minuten bei 20 C unter Rühren zur Lösung des feuchten Produkts (6a, R3 = H) 9<x-Brom-2- chi or-6ß-f 1 uorllß,17cx,21-trihydroxy-pregna-l
,4-dien-3 ,20-di on-17 ,21-di a ce tat
/In Beispiel X aus 2,8 g des Produkts 5a (R3 = H) erhalten/
in 75 ml Aceton zugegeben. Man rührt die Lösung 3,5 Stunden. Dann gibt man unter Rühren Eiswasser zu, worauf eine schnelle
Kristallisation erfolgt. Das Produkt, 2-Chlor-6ß-f1uor-17<,21-di
hydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-di on-17,21-di acetat
(7a, R3 = H) wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und durch den Schmelzpunkt 255 bis 2560C (Zersetzung) charakterisiert.
Up1J
20
~78
)0 in Cnloroforni)
IR(KBr) 1760, 1745, 1735, 1670, 1645, 1605, 1235 cm
Analyse C25H28ClFO7
berechnet: C 60,67; H 5,70; Cl 7,16; F 3,84 gefunden: C 60,35;- H 5,72; Cl 7,23; F 3,80
"1
XIV
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 9tf-Brom-2-chl or-6ß--f 1 uor-llß ,17 %21-trihydroxy-16o(-methyl-pregna-l
,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (6b ,
in das 2-Chl or-6ß-fluor-17./,21-dihydroxy-16 ^-methyl-
9ß,llß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat ( 7b,
R3 = 1.XCH3) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
- 25 -
£09887/ 1 MF7
-cw -
IR(KBr) 1750, 1740, 1670, 1640, 1605, 1230 cm"1
Analyse C26H30CiFO7
berechnet: C 61,36; H 5,94; Cl 6,97; F 3,73 gefunden: C 61,12; H 5,87; Cl 7,02; F 3,75
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 9o(-Brom-2-ch 1 or-6ß-f 1 uor-llß , IZx ,21-tri hydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(6c, R3 = BCH3) in das 2-Chlor-6ß-f1uor-17rt,21-dihydroxy-16ß-methy1
9ß,llß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7c, R3 =ßCH3) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 1755, 1740, 1675, 1645, 1605, 1230 cm"1.
Analyse C26H30ClFO7
berechnet: C 61,36; H 5,94; Cl 6,97; F 3,73 %
gefunden: C 61,46; H 6,01; Cl 6,92; F 3,80 %
40 ml einer 70 %-igen wässrigen Fluorwasserstoffsäurelösung
werden in einem Polyäthylenkolben, der mit einem elektromagnetischem
Rührer versehen ist, auf -10 C gekühlt. Man gibt 3,3 g 2-Chlor-6ß-f1uor-17^,21-dihydroxy-9ß,llß-oxidopregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacefat
(7a, R3 = H) unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zu. Nach 1,5 Stunden wird
die Reaktionsmischung in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der
- 26 -
7/1057
Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man
ungefähr 3 g 2-Chlor-6ß,9cx-di f 1 uor-llß,17x ,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8a, X =0H, Y = F, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = H) erhält.
Kristallisation aus Benzol ergibt 2,5 g reines Produkt.
Schmelzpunkt 285 bis 2860C (Zersetzung)
ο "24° (C °'5 in Chloroform)
Amax (Methanol) 244 bis 245 mjj (£ 13700) IR(KBr) 3520, 1755, 1730, 1705, 1680, 1645, 1610, 1230 cm"1.
Amax (Methanol) 244 bis 245 mjj (£ 13700) IR(KBr) 3520, 1755, 1730, 1705, 1680, 1645, 1610, 1230 cm"1.
NMR (Dimethyl-dg-sulfoxyd - TMS) Hz bei 60 mHz 452 (S, 1,
C1-H) 390, 386 (d, 1, C4-H) 346, 296 (Dublett von Tripletts,
1, C6-H) 337, 332 (d, 1, Cn-OH) 286 (S, 2, -CH2OAc) 264-240
(m, 1, C11-H) 126 (S, 3, OAc) 120 (S, 3, OAc) 98, 94 (d, 3,
C10-CH3 aufgespalten durch 6ßF) 55 (S, 3, C13-CH3).
Analyse C25H29C1F2°7
berechnet: C 58,31; H 5,68; Cl 6,88; F 7,38 % gefunden: C 58,50; H 5,72; Cl 6,83; F 7,43 %
Beispiel XVII
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XVI wird das 2-Chl or-6ß-f 1 uorrl7<x,21-di hydroxy-16^-methy l-9ß ,
llß-oxido-pregna-l^-dien-S^O-dion-^^l-diacetat (7b,
R3 = !XCH3) in das 2-Chl or-6ß-9<*-dif 1 uor-llß ,17^,21-trihydroxy-
-l^-dien-S^O-dion-n^l-diacetat (8b,
- 27 -
M/16 190 ϊ&~
X = OH, Y = F, R1 = R2 C= OCOCH3, R3 = ^CH3) überführt, das
wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3525, 1755, 1730, 1705, 1680, 1640, 1610, 1230 cm"1
Analyse C26H31C1F2°7
berechnet: C 59,04; H 5,91; Cl 6,70; F 7,18 %
gefunden: C 59,11; H 5,92; Cl 6,75; F 7,12 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XVI wird das 2-Ch1or-6ß-f1uor-17a,21-dihydroxy-16ß-methy1 9ß,llß-oxidö-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7c, R3 = ßCH3) in das 2-Chlor-6ß ,9*-di f 1 uor- 1 Iß ,17-X.21- tri hydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8c, X -OH, γ = F, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = ßCH3) überführt, das wie folgt
charakterisiert ist:
IR(KBr) 3520, 1755, 1740, 1710, 1680, 1640, 1610, 1235 cm"1.
Analyse C26H31ClF2O7
berechnet: C 59,04; H 5,91; Cl 6,70; F 7,18 %
gefunden: C 58,93; H 5,89; Cl 6,65; F 7,14 %
50 ml Chlorwasserstoffsäure werden im Verlauf von 40 Minuten
bei O0C zu einer Suspension von 5 g 2-Chl or-6ß-fl uor- 17c/, 21-dihydroxy
-9ß, 11ß-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dia cetat
(7a, R3 = H) in 30 ml Aceton zugegeben. Man hält die
- 28 -
^Π9 B «7 /T(I^ 7
M/16 190
Mischung unter Rühren während ungefähr 15 Minuten bei O0C
und sammelt dann das ausgefällte 2 ,9i/-Di chi or-6ß-f 1 uor- 1 Iß ,
17.y,21-trihydroxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8d, X = OH, Y = Cl , R3 = H, R1 = R2 = OCOCH3) durch Filtrieren,
wäscht wiederholt mit Wasser und trocknet (4,9 g).
IR(KBr) 3440 (breit), 1755, 1740, 1705, 1675, 1640, 1600, cm"1,
Analyse C25H29Cl2FO7
berechnet: C 56,51; H 5,50; Cl 13,34; F 3,57 % gefunden: C 56,55; H 4,57; Cl 13,28; F 3,53 %
Beispiel XX
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 2-Chl or-6ß-f 1 uor-17<x,21-dihydroxy-16y-methylgß.llß-oxido-pregna-l^-dien-S^O-dion-n^l-diacetat
( 7b , R3 = c<CH3) in das 2 ,9c<-Di chi or-6ß-f 1 uor-llß , 17^,21-trihydroxy-16^-methyl-Dregna-l
, 4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (8e,
X = OH, Y = Cl, R3 =<XCH3, R1 = R2 = OCOCH3) überführt.
IR(KBr) 3445 (breit), 1755, 1740, 1705, 1675, 1640, 1600,
1230 cm"1.
Analyse C26H31Cl2FO7
berechnet: C 57,25; H 5,73; Cl 13,00; F 3,48 % gefunden: C 57,34; H 5,71; Cl 12,95; F 3,51 %
- 29 -
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 2-Chl or-6ß-f 1 uor- 17tx ,21-dihydroxy- 16ß-methy 1 Qß^lß-oxido-pregna-l^-dien-S^O-dion-^^l-diacetat
( 7c, R3 = ßCH3) in das 2 ,9(X-Di chlor-6ß-f 1 uor-llß ,17^,21-trihydroxy-16ß-methy1-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
( 8f, X =0H, Y = Cl, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = 6CH3) überführt, das
wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3440 (breit), 1750, 1738, 1705, 1675, 1645, 1605,
1230 cm"1.
Analyse C25H31Cl2FO7
berechnet: C 57,25; H 5,73; Cl 13,00; F 3,48 % gefunden: C 57,45; H 5,75; Cl 13,12; F 3,53 %
Zu einer Lösung von 6,8 g 2-Chl or-6ß-fl uor-17-x,21-di hydroxypregna-1,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(5a, R3 - H) und 2,8 g Lithiumchlorid in 120 ml Eisessig gibt man bei
2O0C unter Rühren 3,4 g N-Chlorsuccinimid. Die Mischung wird
bei 2O0C gehalten und gerührt, während man tropfenweise 7 ml
einer 12 %-igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran
im Verlauf von ungefähr 10 Minuten zugibt. Nach 3,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen,
der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6 g 2,9j<
,llß-Tri chlor-6ß-f1uor-17*,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8g, X = Y = Cl, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = H)
erhält, das durch Methanol kristallisiert wird.
- 30 -
5098 8 7/1057
·'ι r O O O Ο *i
M/16 190 ^λ' ΔΌΟΟΟΔΟ
Schmelzpunkt 248 bis 2490C (Zersetzung)
'J* J D "3 (C 1O in Chloroform)
/max (Methanol) 243 my {£ 13000)
IR(KBr) 1755, 1745, 1680, 1650, 1612, 1235 cm"1.
IR(KBr) 1755, 1745, 1680, 1650, 1612, 1235 cm"1.
Analyse C25H28Cl3FOg
berechnet: C 54,61; H 5,13; Cl 19,34; F 3,46 %
gefunden: C 54,75; H 5,09; Cl 19,25; F 3,42 %
Beispiel XXIII
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXII wird das 2-Chlor-6ß-f 1 uor-17oc,21-dihydroxy-16x-methy 1-pregna-1,4,9(
ll)-tri en-3 ,20-dion-17 ,21-di acetat (5b, R0 - ,'CH.)
in das 2 ,9c*, llß-Tri chi or-6ß-f 1 uor-17c<,21-dihydroxy- 16x-methy I pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8h, R7 = xCFU,
R = R2 = OCOCH3, X=Y= Cl) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR(KBr) 1760, 1740, 1678, 1645, 1610, 1230 cm"1.
berechnet: C 55,38; H 5,36; Cl 18,86; F 3,37 %
gefunden: C 55,32; H 5,34; Cl 18,80; F 3,35 %
- 31 -
(I ^ R R 7 / 1 Π
| H | 5 | ,36; | Cl | 18 | ,86; | F | 3 | ,37 |
| H | 5 | ,33; | Cl | 18 | ,82; | F | 3 | ,35 |
M/16 190
Beispiel XXIV
j Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels
! XXII wird das 2-Chlor-6ß-f 1 uor-17ix,21-di hydroxy-l6ß-methy 1 -
pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (5c, R3 =
:. BCH3) in das 2 ,9c*,llß-Tri chlor-6ß-f 1 uor-17.x,21-dihydroxy- 16ß-
methyl-pregna-l^-dien-S^O-dion-n^l-diacetat (8i, R3= BCH3
j R1 = R2 = OCOCH3, X=Y = Cl) überführt, das wie folgt charak
terisiert ist:
' IR(KBr) 1755, 1740, 1680, 1640, 1605, 1230 cm"1.
Analyse C26H30Cl3FO6
berechnet: C 55,38;
gefunden: C 55,59;
gefunden: C 55,59;
Eine Suspension von 2g 2-Chlor-6ß-9o(-dif 1 uor-llß , 17<x',21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8a, X = OH, γ = F, R3 = H, R1 = R2 = OCOCH3) in 40 ml einer 1 %-igen
methanolischen Kaliumhydroxydlösung wird unter Stickstoff
3 Stunden bei O C gerührt.
Zusatz von kaltem Wasser, Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure, Filtrieren und Kristallisieren
aus Dichloräthan/Petroläther ergibt 1 g 2-Chl or-6ß ,9c<-difl uorllß
,17oc,21-trihydroxy-pregna-l ,4-dien-3 ,20-di on (8j, X =. OH ,
Y = F, R1 = R2 = OH, R3 = H).
Schmelzpunkt 219 bis 2210C (Zersetzung)
20
D +5° (C 1,0 in Chloroform)
- 32 509887/105 7
! λπιβχ (Methanol) 245 rau (£ 11800)
πψ
IR(KBr) 3440, 1715, 1670, 1640, 1600 cm"1.
IR(KBr) 3440, 1715, 1670, 1640, 1600 cm"1.
Analyse C21H25ClF2O5
berechnet: C 58,54; H 5,85; Cl 8,23; F 8,82 % gefunden: C 58,75; H 5,91; Cl 8,25; F 8,91 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2-Chlor-6ß ,9x-dif1uor-llß ,17*.21-trihydroxy-16'^-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(Sb, X = OH , Y = F, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = OiCH3) in das 2-Chlor-6ß-9o<-dif
Iu or-113,17.^,21- tr i hydroxy- 16o(-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(8k, X = OH, Y = F, R1 = R2 = OH , R3 - ^
überführt.
IR(KBr) 3440, 1712, 1670, 1640, 1600 cm"1.
Analyse C22H27ClF2O5
berechnet: C 59,39; H 6,12; Cl 7,97; F 8,54 %
gefunden: C 59,46; H 6,21; Cl 8,06; F 8,61 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2-Chlor-6ß ,9tx-dif luor-llß ,17<x,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-dia
cetat (8c, X = OH , Y = F, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = BCH3) in das 2-Chlor-6ß-9cx-dif
luor-llß , 17(X,21-trihydroxy-16ß-methy 1-pregna-1,4-
- 33 -
509887/1 η^7
dien-3,20-dion (81, X = OH, Υ = F, R1 = R2 = OH, R3 = ßCH3)
überführt.
IR(KBr) 3430, 1715, 1675, 1645, 1605 cm"1.
Analyse C22H27ClF2O5
berechnet: C 59,39; H 6,12; Cl 7,97; F 8,54 % gefunden: C 59,43; H 6,12; Cl 7,98; F 8,60 %
Beispiel XXVIII
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2 ,9(X,llß-Tri chlor-6ß-f 1 uor-17<x,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(8g, R1 = R2 = OCOCH3,
R3 = H, X = Y = Cl) in das 2 ,9(X,llß-Tri chi or-6ß-f 1 uor-17:*,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(8m, R1 = R2 = OH, R3 = H,-X=Y=
ei) überführt.
IR(KBr) 3450 (breit), 1710, 1675, 1610 cm"1.
Analyse C 21H24C13FO4
berechnet: C 54,15; H 5,19; Cl 22,83; F 4,08 % gefunden: C 54,25; H 5,21; Cl 22,91; F 4,12
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2 ,9>x,llß-Tri chi or-6ß-f 1 uor-17*,21-dihydroxy- 16
methyl-pregna-l,4-dien-3,20-01011-17,21-diacetat (8h, R1 = R
OCOCH3, R3 =o(CH3, X = Y = Cl) in das 2,9#,llß-Tri chi or-6ßf
1 uor-17o^,21-dihydroxy-16o<-methyl-pregna-l,4-di en-3 ,20-di on
(8n, R1 = R2 = OH, X = Y = Cl, R3 = .xCH3)iiberf ührt.
- 34 -
6 Π 9 8 ft 7 / 1 η 5 7
3i
| H | 5 | ,46; | Cl | 22 | ,17; | F | 3 | ,96 | % |
| H | 5 | ,42; | Cl | 22 | ,18; | F | 3 | ,95 | % |
j IR(KBr) 3460 (breit), 1710, 1675, 1610 cm"1
Analyse C22H26Cl3FO4
berechnet: C 55,07; gefunden: C 55,13;
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wi rd das 2 ,9«,llß-T rieh Tor- 6ß- fluor- 17o<, 21- dihydroxy-16 ß- me thy I pregna-1,4-dien-3
,20-dion-17,21-diacetat (8i, R1 = R2 = OCOCH3,
R3 = BCH3, X = Y = Cl) in das 2,9<X,llß-Tri chlor-6ß-f luor-17-χ ,21-di
hydroxy-16ß-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion (So, R-, = R~ = OH ,
R3 = BCH3, X = Y = Cl) überführt.
IR(KBr) 3450 (breit), 1712, 1672, 1610 cm"1.
Analyse C22H25Cl3FO4
berechnet: C 55,07; H gefunden: C 55,18; H
2,9 g 2-Ch 1 or-66-9^dTfluor-11 ß, 17t-\', 21-tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(8j , R1 = R2 = OH, R3 = H, X = OH, Y = F) werden
in 29 ml Pyridin, das 15 ml Essigsäureanhydrid enthält, gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Zugabe von Eiswasser
liefert ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, 2n HCl, 5 %-iger
Natriumbicarbcnatlösung und Wasser.
- 35 -
ORIGINAL INSPECTED
| 5 | ,46; | Cl | 22 | ,17; | F | 3 | ,96 |
| 5 | ,52; | Cl | 22 | ,23; | F | 3 | ,98 |
Nach dem Trocknen (Na2SO.) und Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert,
wobei man 1,7, g 2-Chl or-6ß,9<X-dif luor-llß ,17^,21-tri hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(8p, R1 = OCOCH3, R2 = OH,
X = OH, Y = F, R3 = H) erhält.
Schmelzpunkt 225 bis 2270C
D +21° (C 1,0 in Chloroform)
IR(CHCl3) 3700, 3620, 1750, 1735, 1680, 1650, 1610.
IR(CHCl3) 3700, 3620, 1750, 1735, 1680, 1650, 1610.
Analyse C23H27ClF2Og
berechnet: C 58,42; H 5,75; Cl 7,50; F 8,03 %
gefunden: C 58,60; H 5,80; Cl 7,50; F 8,02 %
Beispiel XXXII
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Chlor-6ß,9^-dif 1 uor-llß,17*,21-trihydroxy-16<*-methy1-pregna-l
,4-di en-3 ,20-di on (8k, R1 = R2 = OH ,
R3 = ^CH3, X = OH, Y = F) in das 2-Chlor-6ß,9^-dif1uor-1 Iß,
17o(,21-trihydroxy-16ö<-methyl-pregna-l ,4-dien-3 ,20-dion-21-acetat
(8q, R1 = OCOCH3, R2 = OH, R3 =o<CH3, X = OH, Y = F)
überführt.
IR(CHCl3) 3700, 3620, 1750, 1730, 1680, 1645, 1605.
Analyse C24H29ClF2Og
berechnet: .C 59,20; H 6,00; Cl 7,28; F 7,80 %
gefunden: C 59,32; H 6,02; Cl 7,35; F 7,83 %
- 36 -
M/16 190
XXXIII
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Chlor-6ß ,9<x-di f 1 uor-llß ,17^,21-trihydroxy-16ß·
methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (81, R1 = R2 = OH5 R3 = ßCH3
X = OH, Y = F) in das 2-Ch 1 or-6ß ,9tf-di f 1 uor- 1 Iß , 17x,21- trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(8r, R1 = OCOCH3, R2 = OH , X = OH ," Y = F, R3 = BCH3) überführt.
IR(CHCl3) 3705, 3620, 1745, 1730, 1680, 1645, 1605 cm"1.
Analyse C24H29C1F2°6
berechnet: gefunden:
C 59,20; H 6,00; Cl 7,28; F 7,80 % C 59,40; H 6,05; Cl 7,35; F 7,82 %
XXXIV
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2 ,9r/, llß-Tri ch 1 or-6ß-f 1 uor-17^,21-dihydroxypregna-1,4-di
en-3 ,20-di on (8m, R1 = R2 = OH, R3 = H, X = Y = Cl)
in das 2 ,9o(,llß-Tri chlor-6ß-f 1 uor-17of,21-dihydroxy-ρregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(8s, R1 = OCOCH X = Y = Cl )überführt.
3,
= OH , R3 = H,
IR(CHCl3) 3600 (breit), 1740, 1730, 1680, 1645, 1605, 1230 cm
Analyse C23H26C13F05
berechnet: gefunden:
C 54,40; H 5,16; Cl ,C 54,56;. H 5,16; Cl
20,94; F 3,74 % 20,90; F 3,80 %
- 37 -
509887/1057
μ/16 190
-32 ~
XXXV
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2 ,9oc,Hß-Tri chi or-6ß-f luor-17^,21-dihydroxy- 16-<methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(8n, R1 = R2 = OH5 R3 = <xCH3>
X = Y = Cl) in das 2 ,9<*,llß-Tri chi or-6ß-f 1 uor-17^,21-dihydroxy-16cx-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(8t, R1 = OCOCH3
R2 = OH, R3 = (XCH3, X = Y - Cl) überführt.
IR(CHCl3) 3600 (breit), 1742, 1730, 1680, 1640, 1605, 1230 cm
Analyse C
berechnet
gefunden:
gefunden:
C 55,24; H 5,41; Cl 20,38; F 3,64 %
C 55,32; H 5,43; Cl 20,42; F 3,68 %
XXXVI
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2 ,9*,llß-Tri chi or-6ß-f luor-17.-y,21-dihydroxy- 16ßmethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(80, R1 = R2 = OH, R3 = BCH35
X = Y= Cl) in das 2 ,9..x,llß-Tri chi or-6ß-f 1 uor-17*,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
( 8u, R1 =0C0CHo,
J. J
R2 = OH, R3 = BCH3, X = Y = Cl) überführt. .
IR(CHCl3) 3610 (breit), 1740, 1728, 1675, 1645, 1610, 1235 cm
Analyse C24H28Cl3FO5
berechnet: C 55,24; H 5,41; Cl 20,38; F 3,64 %
gefunden: C 55,20; H 5,53; Cl 20,47; F 3,62 %
- 38 -
098ft7/ 1057
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-ChI or-6ß-9<X-di f 1 uor-llß,17<x',21-trihydroxypregna-1,4-dien-3
,20-dion (8j, R1 = R2 = OH, R3-H, X = OH,
Y = F) in das 2-Chl or-6ß,9<y-dif 1uor-llß ,17^,2I-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat
(8v, R1 - OCOCH2CH
R = OH, R3 = H, X = OH, Y = F) überführt, das aus Wasser
kristallisiert.
Schmelzpunkt 149 bis 1520C
[yi 20 +26° (C 1,0 in Dioxan)
[yi 20 +26° (C 1,0 in Dioxan)
-J D
J max (Methanol) 244-245 mjj (£12600)
J max (Methanol) 244-245 mjj (£12600)
IR(KBr) 3500 (breit), 1730 (breit), 1670, 1640, 1610 cm"1.
Analyse C25H29ClF2Og
berechnet: C 56,55; H 5,51; Cl 6,68; F 7,16 % gefunden: C 56,81; H 5,55; Cl 6,72; F 7,12 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Chlor-6ß ,9c(-dif luor-llß,17<* ,21-trihydroxy-16o6-methyl-pregna-l
,4-dien-3,20-dion (8k, R1 = R2 = OH , R3=^CH3,
X = OH, Y = F) in das 2-Chlor-6ß,9<*-dif 1 uor-llß,17/ ,21-trihydroxy-16o<:-methyl-pregna-l
,4-dien-3 ,20-dion-21-halbsuccinat
(8w, R1 = OCOCH2Ch2COOH, R2 = OH, R3 = CXCH3, X = OH , Y = F)
überführt, das aus Wasser kristallisiert wird.
- 39 -
~hQ *■
IR(KBr) 3500 (breit), 1725, 1675, 1640, 1610 cm"1.
Analyse C26H31ClF2Og
berechnet: C 57,30; H 5,73; Cl 6,5.1; F 6,97 % gefunden: C 57,45; H 5,72; Cl 6,49; F 6,91 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2-Chlor-6ß,ftx-dif1uor-llß,17λ ,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(81, R1 = R2 = OH,
R3 =ßCH3, X =0H, Y = F) in das 2-Chlor-6ß ,9<*-di fl uor-llß ,17tX,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat
(8z, R1 = OCOCh2CH2COOH, R2 = OH, R3 = BCH3, X = OH, Y = F)
überführt, das aus Wasser kristallisiert wird.
IR(KBr) 3500 (breit), 1730, 1680, 1640, 1610 cm"1.
Analyse C26H31ClF2Og
berechnet: C 57,30; H 5,73; Cl 6,51; F 6,97 %
gefunden: C 57,45; H 5,81; Cl 6,57; F 7,02 %
0,1η NaOH-Lösung wird langsam zu einer gerührten Lösung von 1,9 g 2-Chl or-6ß ,9c^-di fl uor-llß , 17c<, 21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat
in 50 ml Aceton zugegeben, bis der pH auf 7,4 angestiegen ist. Während der Zugabe der
NaOH-Lösung'gibt man auch 100 ml Wasser zu. Die Lösung wird
bei 250C unter Vakuum konzentriert, um das Aceton zu entfernen.
Die erhaltene wässrige·Lösung wird filtriert und
gefriergetrocknet, wobei man 1,9 g 2-Chlor-6ß,9c*.-di f luor-llß ,
17o£,21-trihydroxy-pregna-l, 4-di en- 3,20-dion- 21- halbsucci na t-
- 40 -
M/16 190 ΗΛ
Natriumsalz (8aa, R1 = OCOCH2CH2COONa, R2 = OH , R3 = H , X = OH ,
Y = F) erhält.
ο +33 (C °'5 in Wasser)
λ max (Methanol) 245 πψ (<£" 11500)
IR(KBr) 3470 (breit), 1725, 1675, 1645, 1580 (breit)
Beispiel XLI
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XL wird das 2-Chlor-6ß ,Qy-dif 1 uor-llß ,17!x,21-trihydroxy-16/-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat
(8w , R1 =0C0CH2CH2COOH
R2 = OH, R3 =o^CH3, X =0H , Y =F) in das 2-Chl or-6ß ,ftx-di fl uorllß
, 17o<,21-trihydroxy- 16<X-methy 1-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat-Natriumsalz
(8 ab, R1 = OCOCH2CH COONa, R2 = OH,
R3 = CKCH3, X =0H, Y = F) überführt.
IR(KBr) 3480 (breit), 1670, 1640, 1580 (breit).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XL wird das 2-ChI or- 6ß,9.X-difl uor-llß ,17-^,21-tri hydroxy-16 ß-me thy 1
pregna-1,4-di en-3 ,20-di on-21-h'albsucci η at (8z, R1=OCOCH2CH2COOh
R2 = OH, R3 = ßCH3, X = OH, Y = F) in das 2-ChI or-6ß ,9/-di fl uor
llß ,17^ ,21-trihydroxy-16ß-methy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-halbsuccinat-Natriumsalz
(8 ac, R1 = OCOCH2CH2COONa, R2 = OH-,
R3 = BCH3, X = OH, Y = F)-überführt.
IR(KBr) 3490 (breit), 1675, 1645, 1580 (breit)
- 41 -
M/16 190
Eine Mischung von 5 g 2-Chlor-6ß ,9<*-di f luor-llß ,17x,21-tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(8j, R^ = R2 = OH, R3 = H,
X = OH, Y = F), 5 ml Methylorthovalerat und 0,020 g p-Toluolsulfonsäure
in 15 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Stickstoff bei 1150C gehalten. Dann neutralisiert man die Mischung
durch Pyridin und konzentriert unter Vakuum zur Trockne. Reinigen durch Säulenchromatographie auf FLORISIL (eingetragenes
Warenzeichen) (Verhältnis 1:150) mit Benzol/Chloroform (1:1)
als Eluiermittel s ergibt 4 g 2-Chlor-6ß ,9<*-di f 1 uor-llß , 17-y ,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-(l'-methoxy)-npenty1idendioxy-Verbindung,
die ohne weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3 ml einer In wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung
suspendiert, und auf einem Wasserbad auf 40 bis 500C erhitzt wird.
Nach der vollständigen Auflösung des Produkts wird die Mischung
unter Vakuum konzentriert. Man filtriert das unlösliche Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet dann.
Das so erhaltene 2-Chlor-6ß ,9<*-di fl uor-llß ,17Λ, 21- trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat
(8 ad, R1 = OH, R2 =
0C0(CH2)3CH3, R3 = H, X =0H, Y = F) wird aus Aceton/n-Hexan:
kristallisiert und wie folgt charakterisiert:
IR(KBr) 3500 (breit), 1730, 1710, 1675, 1645, 1600 cm"1.
Analyse C25H33ClF2O6
berechnet: C 60,64; H 6,46; Cl 6,88; F 7,38 %
gefunden: C 60,70; H 6,45; Cl 6,88; F 7,35 %
- 42 609887/1057
Beispiel XLIV
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2-Chlor-6ß,9;<-di f luor-llß^.x^l-trihydroxypregna-l
^-dien-S^O-dion (8j, R1 = R9 = OH, R- = H , X = OH,
Y = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von
Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2-Chlor-6ß,9t*-dif
luor-llß,17^, 21- tri hydroxy- pregna-1,4-dien-3 ,20-di on·
17-acetat (8 ae, R1 = OH, R2 = OCOCH3, R3 = H, X = OH, Y = F)
überführt.
IR(KBr) 3490 (brei t J , '173O1 1710, 1670, 1645, 1600 cm"1.
Analyse C23H27ClF2Og
berechnet: C 58,42; H 5,75; Cl 7,50; F 8,03 %
gefunden: C 58,52; H 5,80; Cl 7,50; F 8,00 %
Beispiel XLV
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2-Chlor-6ß,9<*-di f 1 uor-llß,17x,21-trihydroxy-16oi-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-di
on (8k, R1 = R2 = OH ,
R3 = OiCH35 X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Äthyl orthoacetat,
gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das
2- Ch Tor- 66,9-x-di fluor- llß, 17.*, 21- tri hydroxy- 16.y-methyl- pregn al,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(8 af, R1 = OH , R2 = OCOCH3,
X = OH, Y = F, R3 = CXCH3) überführt.
IR(KBr) 3500 (breit), 1735 (breit), 1675, 1645, 1605 cm"1'.
Analyse C24H29ClF2Og
berechnet: C 59,20; H 6,00; Cl 7,28; F 7,80- %
gefunden: C 59,29; H 6,02; Cl 7,31; F 7,78 %
- 43 -
50988771057
Beispiel XLVI
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2-ChI or-6ß ,9or-di f 1 uor-llß ,17*,21-trihydroxyj
16[3-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (81, R1 = R2 = OH, R3 =
j ßCH , X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat,
gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das
: 2-Chlor-6ß,9<y-dif 1 uor-llß, 17^,21- tr i hydroxy- 16ß-methy 1-pregn a-
! 1 ,4-dien-3,20-dion-17-acetat (8 ag, R1 = OH, R2 = OCOCH3,
' R3 = BCH3, X = OH, Y = F) überführt.
-1
IR(KBr) 3500 (breit), 1730 (breit), 1672, 1645, 1600 cm
Analyse C 24H29C1F2°6
berechnet: C 59,20; H 6,00; Cl 7,28; F 7,80 %
gefunden: C 59,15; H 5,98; Cl 7,35; F 7,78 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2 ,9iy,llß-Tri chi or-6ß-f luor-17v,21-di hydroxypregna-1,4-dien-3
,20-dion (8m, R1 = R2 = OH, R3 = H, X = Y = Cl)
durch Reaktion mit Äthy1orthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse
des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2,9c/, llß-Trichlor-6ß-fluor-17^,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(8 ah, R1 = OH, R2 = OCOCH3, R3 = H, X = Y * Cl) überführt.
IR(KBr) 3500 (breit), 1730, 1715, 1672, 1645, 1605, 1230 cm"1.
Analyse C23H26C13F05
berechnet: C 54,40; H 5,16; Cl 20,94; F 3,74 % gefunden: C 54,60; H 5,12; Cl 20,92; F 3,76 %
- 44 -
Beispiel XLVIII
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2 ,9or,Hß-Tri chlor-6ß-f 1 uor-17o<',21-di hydroxy-16oi-methyl-pregna-l
54-di en-3,20-dion (8n , R1 = R2 = OH, R3 =<
X=Y = Cl) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von
saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das
2 , 9c*,llß-Tri chlor-6ß-f 1 uor-^ctf^l-dihydroxy-l&y-methyl -pregnal,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(8 ai, R1 = OH, R2 = OCOCH3,
R3 = O£CH3, X = Y = Cl) überführt.
IR(KBr) 3500 (breit), 1728, 1715, 1670, 1645, 1600, 1230 cm"1.
Analyse C24H28Cl3FO5
berechnet: C 55,24; H 5,41; Cl 20,38; F 3,64 % gefunden: C 55,32; H 5,50; Cl 20,36; F 3,64 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2 ,9<X,llß-Tri chi or-6ß-f 1 uor-17rt',21-di hydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(80, R1 = R2 = OH,
R3 = BCH35 X = Y = Cl) durch Reaktion mit Äthyl orthoacetat,:
gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats
in das 2 ,9o<,llß-Tri chlor-6ß-f 1 uor-17o<,21-dihydroxy-16ß-methy 1-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(8 aj, R1 = OH, R2 =
OCOCH3, R3 = BCH3, χ = Y = Cl) überführt.
IR(KBr) 3500 (breit), 1730, 1712, 1673, 1645, 1605, 1230 cm"1.
| L. *■ berechnet: |
C | O 55 |
,24; | H | 5 | ,41; | Cl | 20 | ,38; | F | 3 | ,64 |
| gefunden: | C | 55 | ,20; | H | 5 | ,40; | Cl | 20 | ,35; | F | 3 | ,62 |
- 45 -
η.ς-7
μ/16190 υ, 253332 J
ί Eine Lösung von 6 g 2-ChI or-6ß,9<*-di fl uor-llß, 17^,21-tri hydroxy-
! pregna-1,4-dien-3,20-dion (8j, X = OH, Y = F, R1 = R2 - OH,
j R3 = H) in 12 ml Dimethylformamid und 40 ml 2,2-Dimethoxy-
propan mit 0,030 g p-Toluolsulfonsäure wird 5 Stunden auf
j 1150C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in eine 10 ί-ige wässrige
ί Natriumbicarbonatlösung und Chloroform gegossen. Die Chloro-
! formlösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu
einem Rückstand eingedampft, der durch Kristallisation aus
\ Aceton/Hexan 5 g 2-Chl or-6P,9(X-di f luor-llß,17^,21-tri h.ydroxy-
\ pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid (8 ak) ergibt.
IR(KBr) 3450 (breit), 1720, 1672, 1645, 1605 cm"1.
Analyse C24H29ClF2O5
berechnet: C 61,21; H 6,21; Cl 7,53; F 8,07 % \ gefunden: C 61,27; H 6,22; Cl 7,55; F 8,09 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des BeisDiels L wird das 2-Chlor-6ß ,9o(-dif luor-llß,17<x,21-trihydroxy-16ö<methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(8k, X = OH, Y = F, R1 = R
OH, R3 = (XCH3) in das 2-Chl or-6ß ,9o<r-difl uor-llß ,17x,21-tri hydroxy-
16<x- methyl -pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetoni.d
(8 al) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3480 (breit), 1725, 1670, 1645, 1610 cm
-1
- 45a -
| M/16 190 | 5H3 | 1C | 1 | F2°5 | H | 6 | ,44; | C | ff | - | 7 | ,31; | F | 7 | ,83 |
| Analyse C0 | C | X 6 |
1 | C- \J ,92; |
H | 6 | ,39; | C | 7 | ,35; | F | 7 | ,85 | ||
| t berechnet: |
C | 6 | 2 | ,07; | 1 | ||||||||||
| gefunden: | 1 | ||||||||||||||
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beisoieis L
wird das 2-Chl or-6ß,9oc-di fl uor-llß, 17«, 21-trihydroxy-16ßmethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(81, R1 = R9 = OH, R, = BCH,,,
X = OH, Y = F) in das 2-Chl or-6ß ,9c*-di fl uor-llß ,17-* ,21- tri hydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid
(8 am) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3500 (breit), 1730, 1675, 1645, 1605 cm"1.
Analyse C25H31C1F2°5
berechnet: C 61,92; H 6,44; Cl 7,31; F 7,83 %
gefunden: C 61,98; H 6,44; Cl 7,36; F 7,85 %
gefunden: C 61,98; H 6,44; Cl 7,36; F 7,85 %
Eine Mischung von 10 g 2-Chlor-6ß,9«-difluor-llß,17*,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3
,20-dion-17 ,21-diacetat (8a, X = OH, Y = F, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = H) in 100 ml Dimethylformamid
und 50 g wasserfreies Kaliumacetat werden 0,5 Stunden unter Stickstoff bei 12O0C am Rückfluß gehalten. Dann kühlt man die
Reaktionsmischung und gießt in kaltes Wasser.
Der Ni eders'chl ag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet.
- 46 -
9RR7 / 1 n
Kristallisation des Rückstands aus Aceton/Hexan ergibt 7,5 g
2-Chlor-6ßs9*-difluor-llßi21-dihydroxy-pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat
(9a, X = OH, Y = F, R1 = OCOCH3) das
wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3520, 1730, 1680, 1645, 1605, 1590, 1220 cm"1.
Analyse C23H25ClF2O5
berechnet: C 60,73; H 5,54; Cl 7,79; F 8,35 %
gefunden: C 60,83; H 5,60; Cl 7,82; F 8,37 %
Eine Lösung von 5 g Kaiiumpermanganat in 100 ml Aceton und
30 ml Wasser wird in einer Portion bei -50C zu einer Lösung
von 7 g 2-Chl or-6ß,9«*-dif luor-llß,21-dihydroxy-pregna-l ,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat
(9a, X = OH, Y = F, R1 = OCOCH3)
in 200 ml Aceton und 2,5 ml Ameisensäure, zugegeben.
Man rührt die Reaktionsmischung 5 Minuten bei -50C und gibt
dann 50 ml einer 10 %-igen wässrigen Na2S03-Lösung zu. Die
Mischung wird durch Celite (eingetragenes Warenzeichen) filtriert
und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und in kaltes
Wasser gegossen.
Der nach Kristallisation aus Aceton/Hexan filtrierte Feststoff
ergibt 6,5 g 2-Chlor-6ß,9a-di f luor-llß ,16<*, IK ,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(10a, X = OHi Y = F, R1 = OCOCH3), das wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3450 (breit), 1745, 1730, 1675, 1645, 1605, 1230 cm"1.
- 47 -
5(19887/.1057
M/16 190 1TO '
Analyse C23H27ClF2O7
berechnet: C 56,50; H 5,57; Cl 7,25; F 7,77 gefunden: C 56,56; H 5,61; Cl 7,27; F 7,80
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2-Chl or-6ß,9w-dif 1 uor-llß ,16<x,17c*,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(10a, X = OH, Y=F, R1 = OCOCH3) in das 2-Chl or-6ß,9<x-di f luor-llß ,16*, 17* ,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(10b, X = 0H , Y = F, R-, = OH) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3480 (breit), 1715, 1670, 1645, 1605 cm"1.
Analyse C2lH25C1F2°6
berechnete 56,44; H 5,64; Cl 7,93; F 8,50 % gefunden: C 56,31; H 5,62; Cl 7,98; F 8,45 %
2,5 ml 70 %-ige Perchlorsäure werden bei 150C unter Rühren
zu einer Suspension von 10 g 2-Chl or- 6 β ,9c/- di fl uor-llß ,
17o(,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat (10a,
X = OH, Y = F, R1 = OCOCH3) in 400 ml Aceton zugegeben. Die
Lösung wird 50 Minuten bei 150C geführt und 5 g Natriumbicarbonat
werden zugesetzt. Man rührt die Mischung 10 Minuten und filtriart dann.
Die Acetonlösung wird im Vakuum bei 6O0C zur Trockne eingedampft.
- 48 -
M/16 190 £rn - Zbο 3323
Man kristallisiert den festen Rückstand aus Äthyl acetat/ 1 ei entern
Petroläther, wobei man 6 g reines 2-Chl or-6ß ,9c/-di f 1 uor-llß ,
16.*, 17.x,21-tetra hydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-di on-21-acetat-16,17-acetonid
(lla, X = OH, Y = F, R1 = OCOCH3, R4 = R5 = CH3)
erhält, das wie folgt charakterisiert ist:
IR(KBr) 3560, 3480, 3420, 1755, 1730, 1670, 1645, 1605,
1230 cm"1.
Analyse C26H31ClF2O7
berechnet: C 59,04; H 5,91; Cl 6,70; F 7,18 %
gefunden: C 59,15; H 5,88; Cl 6,72; F 7,15 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LVI wird das 2-Chlor-6ß ,9,*-dif luor-llß,16o<,17.x ,21-tetrahydroxy·
pregna-l,4-dien-3,20-dion (10b, X = OH, Y = F, R1 = OH) in das
2-Ch 1 0 r-6ß,9iX-difl uor-llß, 16(^,17«:, 21-tetrahydroxy-ρ reg η a-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid
(lib, X = OH, Y = F, R1 = OH,
R4 = R5 = CH3) überführt.
IR(KBr) 3500, 3280, 1725, 1670, 1645, 1600 cm"1.
Analyse C24H29ClF2Og
berechnet: C 59,20; H 6,00; Cl 7,28ς F 7,80 %
gefunden: C 59,32; H 6,09; Cl 7,31; F 7,78 %
- 49 -
509.8 37/1057
5 ml Acetanhydrid werden tropfenweise zu einer Mischung von 50 ml Pyridin und 10 g 2-Chl or-6ß , 9ot - d i f 1 uor- 1 Iß , 16<*, 1 Is ,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(10a, X = OH, Y = F, R, = OCOCH3) zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur gehalten und anschließend unter heftigem Rühren in 1500 ml kaltes Wasser gegossen.
Nach ungefähr 0,5 Stunden wird der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und auf ein
konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 9 g 2-Chlor-6ß ,9<x-dif 1 uor-1 Iß, 16<*, 17<rt,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,21-diacetat
(12a, X = OH, Y = F, R1 = R3 = OCOCH3)
erhält.
IR(KBr) 3570, 3500 (breit), 1760, 1740 (breit), 1675, 1645, 1605, 1225 cm"1.
Analyse C25H29ClF2Og
berechnet: C 56,55; H 5,51; Cl 6,68; F 7,16 ' gefunden: C 56,61; H 5,51; Cl 6,72; F 7,16
- 50 -
Claims (1)
- M/16 190Z533323Patentanspruch e,2, Verbindungen gemä3 Anspruch 1 der allgemeinen Formel ACH2R1 CO(A)35worin:X ausgewählt ist unter Br, Cl und OQ, Y ausgewählt ist unter Br, Cl, F und H, R1 für OQ steht,
R2 für OQ steht undR3 ausgewählt ist unter H, <*OQ, (XCH3 und BCH und Q ausgewählt ist unter Hund Acylresten, oder worin OQ in den 16,17-oder in den 17,21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester darstellen können ;und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester dieser Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q einen Polycarbonsäurerest oder einen anorganischen Säurerest darstellt.- 51 -9887/1057M/16 1903. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin X für OH steht.4. Verbindungen gemäß Ansprüchen 2 oder 3, worin Y für Fluor steht.5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R3 für H oder <xOQ steht.6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R3 für <y- oder ß-Methyl steht.7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worinQ in mindestens einer der 16,17- oder 21-Positionen für einen Acylrest steht.8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin Q in den 16,17- und 21-Positionen für H steht.9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin OQ in der 21-Position einen Alkylorthoester bildet.10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worinOQ in der 21-Position mit deren Salzen einen anorganischen Ester bildet.11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel A(A)- 52 -f? 9 8 ft 7 / 1 η ς 7worin:X für Br, Cl oder OQ steht;
Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt; R für OQ steht;
R2 für OQ steht;R3 für H, *0Q, (XCH3 oder BCH3 steht; und die Reste Qausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin die Gruppen OQ in den 16- und 17-Positionen oder in den 17- und 21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können, und pharmazeutisch verträglicher Salze oder Ester mit diesen Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q ein Polycarbonsäurerest oder ein anorganischer Säurerest ist und worin die Gruppe OQ des Restes R-, auch für einen Alkylorthoester stehen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man:1) eine Verbindung der Formel A, die 9,11 ungesättigt ist und worin R, und R2 die obigen Bedeutungen besitzen und R3 für Wasserstoff oder Methyl oder <*ΌΗ steht, mit hypobromiger Säure umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin X für OH steht und Y die Bedeutung Br besitzt, und gewünschtenfalls diese Verbindung in das 9,11-Epoxyd überführt und das Epoxyd mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, um die Verbindung zu bilden, in der X für OH steht und Y die Bedeutungen F oder Cl besitzt;2) eine Verbindung der Formel A, die 9,11 ungesättigt ist und worin R, und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R3 für Wasserstoff oder Methyl oder c*OH steht, bromiert oder chloriert, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin X und Y beide für Chlor oder beide für Brom stehen;- 53 -609887/10573) eine Verbindung der Formel A, die ein 9,11-Epoxyd ist, worin R-. und Rp die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R3 für Wasserstoff oder Methyl oder »OH steht, mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worinY für F oder Cl steht und X die Bedeutung OH besitzt;4) eine Verbindung der Formel A, worin R,, X und Y die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und die 16,17-ungesättigt ist, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, wobei eine Verbindung gebildet wird, worin R2 und R, beide für OH stehen;5) eine Verbindung der Formel A, worin R1, R2, R3, X undY die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und worin mindestens ein Rest Q in den 16,17- und/oder 21-Positionen einen Acylrest darstellt, der Hydrolyse unterwirft, wobei eine Verbindung gebildet wird, worin die Gruppe OQ, welche den Acylrest enthält, in eine OH-Gruppe überführt wird;6) eine Verbindung der Formel A, worin R,, R2, R3, X undY alle die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und worin mindestens ein Rest OQ in den 16,17- und/oder 21-Pdsitionen für OH steht, verestert, wobei der entsDrechende Ester gebildet wird, worin es sich bei diesem Rest um den OQ-Rest handelt, worin Q für einen Acylrest steht und, wenn der Acylrest einen Dicarbonsäurerest darstellt, gewünschtenfalIs ein Salz oder einen Ester des freien Carbonsäurerestes bildet;7) eine Verbindung der Formel A, worin R1, R2, R3, X undY alle wie vorstehend definiert sind, worin die beiden Reste OQ in den 16,17- oder 17,21-Positionen für OH- 54 -stehen, einer Orthoveresterung unterwirft, wobei sich der entsprechende cyclische 16,17-Alkylorthoester oder der cyclische 17^21-Alkylorthoester bildet;8) eine Verbindung der Formel A, worin R,, R2, Ro, X und Y alle wie zuvor definiert sind und worin die beiden Reste OQ in den 16,17- oder 17,21-Positionen die für die Herstellung von Acetalen oder Ketalen erforderlichen Bedeutungen besitzen, mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton umsetzt, wobei sich die entsprechenden cyclischen 16,17-Acetale oder Ketale und die entsprechenden cyclischen 17,21-Acetale oder Ketale bilden.12. Verbindungen der Formel A, hergestellt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 11.13. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.- 55 -5098^7/1057
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