DE2533377C3

DE2533377C3 - Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2533377C3
Application number: DE2533377A
Authority: DE
Inventors: Mario Monza Mailand Riva; Luciano Mailand Toscano
Original assignee: PIERREL SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: PIERREL SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1974-02-27
Filing date: 1975-07-25
Publication date: 1979-08-02
Also published as: DE2533377A1; FI56188B; NO144527C; CA1064476A; DK144068B; FI56188C; NO750633L; ES455934A1; FR2261776B1; YU108381A; ES455933A1; IE42112B1; FR2261776A1; IE42112L; DK61575A; ES435067A1; JPS5614677B2; SE7502146L; GB1499822A; SE410736B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Steroiden mit einer guten anti-inflammatorischen Aktivität, Verfahren zur ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Viele Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität bei topischer und/oder systemischer Verabreichung sind bekannt und einige von ihnen besitzen eine recht gute anti-inflammatorische Aktivität.

Leider weisen sie alle die Tendenz auf, unerwünschte Nebeneffekte hervorzurufen. So können sie beispielsweise den Mineralhaushalt bei der Person, an die sie verabreicht werden, stören; sie können beispielsweise jo den Kalium- und/oder Natriumhaushalt stören, und sie können auch die adrenale Funktion nachteilig beeinflussen.

Demgemäß muß ihre Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Steroide, die eine sehr gute anti-inflammatorische Aktivität besitzen, welche höher ist als die der meisten oder alier bekannten Steroide, und die sehr geringe oder keine Nebeneffekte aufweisen, vorzugsweise bei einer Messung in absoluten Maßstäben, jedoch insbesondere bei einer Messung in Form des therapeutischen Verhältnisses, d. h. des Verhältnisses der aktiven Dosis, die zur Erreichung der gewünschten antiinflammatorischen Aktivität erforderlich ist, zur Mindestdosis, die 7,u unerwünschten Nebeneffekten führt.

Erfinduiigsgemäß wurde gefunden, daß 2α,6/ί,9,χ-Trifluor-pregn-4-en-3,20-dione und die 2,6/i,9*-Trifluor-pregna-l,4-dien-3,20-dione eine hohe anti-inflammatorische Aktivität besitzen und gleichzeitig vollständig die unerwünschten Nebeneffekte der bekannten Steroidverbindungen vermeiden oder mindestens auf ein Minimum bringen.

Die bevorzugten neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel:

worin:

A — B für CF = CH oder

H^

C-CH, (W)

sieht;

X für OQ steht;

X die Bedeutungen Br oder Cl besitzt, wenn A — B Tür W steht; Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt;

R, für OQ steht;

R₂ für OQ steht;

R-, für H, -.OQ, yCU, oder rtCH, steht:

und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin die Gruppen OQ in den 16- und 17-Positionen oder in den 17- und 21-Positionen zusammen ein cyclisch« Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können, und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit den Verbindungen, in denen mindestens ein Rest Q für einen Polycarbonsäure- oder einen anorganischen Säurerest steht und worin die Gruppe OQ des Restes R₁ auch für einen Alkylorthoester stehen kann.

Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich und sind vorzugsweise mit einem Alkalimetallion, beispielsweise Natrium oder Kalium, gebildet. Die Ester enthalten vorzugsweise eine aliphatische, arylaliphatische, cycloaliphatische Gruppe oder eine Arylgruppe.

Die Gruppe OQ des Restes Ri kann auch ein Alkylorthoester sein.

Zu typischen Bedeutungsmöglichkeiten für aliphatische Reste, die als verestemder Rest in einer Dicarbonsäureacylgruppe brauchbar sind, gehören Alkyl, das vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, und Alkenyl. Besonders bevorzugt ist Alkyl mit einem Gehalt von bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl. Typische cycloaliphatische Reste sind Cycloalkylreste, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Typische arylaliphatische Reste sind Phenylalkylreste, worin beispielsweise Alkyl die vorstehenden Bedeutungen hat, beispielsweise Benzyl.

Typische Arylreste sind diejenigen, die einen Phenylring enthalten, beispielsweise unsubstituiertes Phenyl.

Wenn Q für Acyl steht und OQ somit für einen Esterrest steht, kann Q der Rest einer anorganischen Säure, beispielsweise Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Sulfonsäurc oder einer Carbonsäure, einschließlich aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, arylaliphatischer und heterocyclischer Carbonsäuren, einschließlich Carbonsäuren, wie Thiocarbonsäuren und Aminocarbonsäure, sein. Zu bevorzugten Carbonsäuren gehören Ameisensäure, Essigsäure, Chlorcssigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Capronsäure, Crotonsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Palmitinsäure, Undecansäure, Un«iecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäure, Glycin, Alkoxycarbonsäuren, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäuren, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylbuttersäuren, Benzoesäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäuren, Furan-2-carbonsäure, Nikotinsäure und Isonikotinsäure.

Bevorzugte Sulfonsäuren sind Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

Besonders bevorzugte Acylreste sind diejenigen, die sich von der Essigsäure, der Trimethylessigsäure, der Propionsäure, der /f-Phenyl-propionsäure, der i-Phenylpropionsäure, der Valeriansäure und von Dicarbonsäuren, beispielsweise Bernsteinsäure, ableiten.

Es ist oft bevorzugt, daß im R.est R₁ die Gruppe Q wie oben beschrieben für eine Acylgruppe, insbesondere für die oben beschriebenen bevorzugten Carbonsäureacylgruppen steht, da 21-Ester besonders gute biologische Aktivität aufweisen. Es ist oft bevorzugt, daß, wenn X für OQ steht, die Gruppe Q Wasserstoff bedeutet. Es können irgendwelche brauchbaren cyclischen Ketale oder cyclischen Acetale an den 16,17-oder 17,21-Stellungen gebildet werden, es handelt sich jedoch vorzugsweise um Acetonide oder um 17,21-Methylendioxyderivate.

Zu geeigneten cyclischen Orthoestern, die an diesen Stellungen gebildet werden können, gehören das 17,21 -Methylorthoacetat, das 17,21-Äthylorthopropionat, das 17,21-Methylorthobenzoat und das 17,21-Methylorthovalerat.

Zu einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, worin R₃ für H oder aOQ, insbesondere für OH, steht und worin A — B die Gruppe CF = CH₂ bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei denen R₃ für a- oder /f-Methyl, am bevorzugtesten für »-Methyl, steht und worin A—B die Gruppe CF = CH, bedeutet.

Es ist oft bevorzugt, daß für Y Halogen steht. X kann auch Halogen darstellen, wenn A — B für W steht und somit weisen einige bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen beide Gruppen X und Y mit der Bedeutung Halogen auf, wobei üblicherweise beide für Chlor oder beide für Brom stehen, wobei A — B für W steht.

Jedoch ist es allgemein bevorzugt, daß Y Halogen darstellt und X für OQ, vorzugsweise für OH, steht.
Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für Y sind

jo Brom und insbesondere Fluor. Somit sind besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die 9.*- Halogen - (insbesondere Fluor) - 11 /f - hydroxyverbindungen.

Es ist selbstverständlich bereits bekannt, Pregna-

j-, 1,4-dien-3,20-dion und Pregn-4-en-3,20-dion-Verbindungen herzustellen. Es ist ebenfalls bekannt, einige 2-Fluorsteroide herzustellen (A. H. N a t h a n, et al., J. Org. Chem. 24, 1517 (1959); C. E. H ο 1 m u η d el al., J. Org. Chem. 27, 2122 (1962); HM. K i s sm a η et al., J, Med. Chem. 5,1950 [1962]).

Es ist auch bekannt, &»-Fluorsteroide herzustellen. Es gibt einige Literaturhinweise zur Herstellung von 6/f-Fluorsteoriden, jedoch wurde gemäß dem Stand der Technik allgemein angenommen, daß die 6/i-Fluorsteroide den ÖA-Fluorsteroiden pharmazeutisch unterlegen seien. Die Kombination von 2-Fluor mit 6/i-Fluor in Pregna-l,4-dien-3,20-dionen und 2x-FIuor mit 6/<-Fluor in Pregn-4-en-3,20-dionen erscheint neu und ergibt eine gute anti-inflammatorische Aktivität

so mit geringen oder vernachlässigbaren Nebeneffekten, wie eingangs ausgeführt.

Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen kann man die folgenden nennen:

9,*-Brom-2a,6//-difluor-l l//,17a^l-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (8 a)

9*-Brom-2a,6/i-difluor-l 1/U 7<*,21-trihydroxy-l 6λ-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-l 7,21 -diacetat (8b) 9a-Brom-2a,6/i-difluor-U/)',17a,21-trihydroxy-16/<-

bo methyl-pregn-4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (8c) 2x,6/i,9»-Trifluor-l 1/?,17»,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (10a)

2*,6/f,9*-Trifluor-l 1 /i,l 7*,2I-trihydroxy-l 6*-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diac<M;H (10b)

2x.6/f,9,\-Trifluor-l 1 /i,l 7*,2I -trihydroxy-16/,-methylpregn-4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (10 c)

2A,6/i,9n-Trifluor-l 1 fl,\ 7*,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (lOd)

2x6/l9A-Trifluor-ll/ll?x21-trihydroxy-16A-mcthyl-

pregn-4-en-3,20-dion (10c)

2A,6/i,9-»-Trifluor-ll/y,17\,21-trihydroxy-16/i-methyl-

pregn-4-en-?.20-dion (!Of)

9-v-Chlor-2A,6//-difluor-li/i_>17\,21-trihydroxy-

pregn-4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (1Og)

9A-C'hlor-2x6/<-difluor-!lf<₎l7x21-trihydroxy-

l6\-meihyl-pregn-4-en-3,20-dion-I7.21-di-

acetat (1Oh)

9%-Chlor-2x,6/i-difluor-Il/y,i7>,21-trihydroxy-

1 o/i-methyl-pregn^-en-S.iO-dion-17,21 -di-

acetat (I Oi)

9-.,I l/y-Dichlor-2x6/i-difluor-l l/117x21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-l 7,21 -diacetat (I Oj)

9x1 l/<-Dichlor-2-»,6/i-difluor-l l/lI7\.21-trihydiuxy-16\-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21 -diacetat ' (10k) 9x! l/;-Dichlor-2\,6f<-difluor-l I/117.x21-trihydroxy-16fi-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21 -diacetat (101) 2λ,6/),9\-ΤγϊΠιιογ- 11 fa 17χ21 -trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (10m) 2x6/l9\-Trifluor-l l/i,17\.21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-propionat (1On) 2x6/l9*-Trifluor-l l/(,17«,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-valerat ' ' (10o) 2-v,6/i,9x-Trifluor-l l/i,17\,21-trihydro\y-pregn-4-en-3,20-dion-21-pivalat (1Op) 2x6/i,9*-Trifluor-11 fa 17χ21 -trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-benzoat " ' (1Oq) 2x6/19-t-Trifluor-11/1 17χ21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21 -tert.-buty !acetal (10 r) 2x6/l9\-Trif1uor-l l/i,17\.21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-önanthat " " (10s) 2x6/l9\-Trifluor-l 1/117x2 l-trihydroxy-16-k-rnethyI-pregn-4-en-3.20-dion-21 -acetat (lot) 2x6/19-i-Trifluor-11 fa 17x21 -trihydroxy-16n-methylpregn-4-en-3.20-dion-21 -propionat (10 u)

2 x6/l9 \-Trifluor-11 fa 17x21 -trihydroxy-16-v-methy 1-pregn-4-en-3,20-dion-21-valerat (1Ov) 2x6/f.9\-Trifluor-1 ifa 17x21 -trihydroxy-16%-methyl-4-en-3,20-dion-21-pivalat (1Ow) 2x6/l9\-Trifluor-l l/117x21-trihydroxy-I6\-methylpregn-4-en-3,20-dion-21 -benzoat (10 z| 2*,6f;,9*-Trifluor-11/U 7*.21-trihydroxy-16^methylpregn-4-en-3.20-dion-21-tert.-butylacetat (lOaa) 2-k,6/),9:»-Trifluor-11 fa! 7x21 -trihydroxy-16\-methyl-4-en-3.20-dion-2l-önanthat (10 ab) 2\.6p'.9x-Trifluor-l l/l17x2l-trihydrox>-]6/i-methylpregn-4-en-3,20-dion-21 -acetat (10 ac) 2x6/>.9-»-Trifluor-l l/,Μ 7χ21 -trihydroxy-16/i-methylpregn-4-en-3,20-dion-21 -propionat (10 ad) 2x,6/i,9:x-Trifluor-11 β, 17x21 -trihydroxy-16,^-methyI-pregn-4-en-3,20-dion-21 -valerat (10 ae) 2*,6/i,9a-Trifluor-l 1 /i, 17*,21 -trihydroxy-16/i-methylpregn-4-en-3,20-dion-21 -pivalat (1 OaO 2x6/19 i-Trifluor-11 β, 17x21-trihydroxy-16/i-methylpregn-4-en-3,20-dion-21-benzoat (lOag) 2x6/J,9*-Trifluor-11 /,', 17x21 -trihydroxy-16/i-methyI-pregn-4-en-3,20-dion-21 -tert.-butylacetat (10 ah) 2x6/i,9*-Trifluor-11 f,. 17x21 -trihydroxy-16/i-methylpregn-4-en-3,20-dion-21 -önantha t (10 ai) 2x6/i,9x-Trifluor-l 1/;,17x2I-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat ' (IOaj) 2χ6/).9 ii-Trifluor-11 /i, 17x21 -trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17-valerat ' (I Oak) 2XOZJ^n-TrIfIuOr-11 ft. 17x21 -trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat (10 al) 2x6/;',^lK-Trifluor-l l/j',17\.21-trihydroxy-prct;n-4-en-3,20-dion-l 7-bcnzoat (IOam)

2x6/i,9x-Trifluor-l 1/;, I 7λ,2 I -trihydroxy- 16\-mclhylpregn-4-cn-3,20-dion-l7-acetat (IOan)

2λ,6/ι'.9 Λ-Trifluor-11 ft. I 7λ,2 1 -trihydroxy-16 *-melhylpregn-4-cn-3,2O-dian-17-valerat (10 ao)

2χ6/(,9λ-Ί "r ifluor-11 /i, 1 7λ,2 1 -trihydroxy-! 6A-methylpregn-4-cn-3,20-dion-17-propionat (lOap)

2 \,6,;,9 x-Trifluor-11 jl. 17x21 -trihydroxy-16>-methyI-

!(i prcgn^-en-S^O-dion-n-benzoat (lOaq)

2x6/i,9x-Tr ifluor-11 /i, 17n,21 -trihydroxy-16/i-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-acetat (lOar)

2x6/;,9^-Trifluor-l 1 /i. 17x21 -trihydroxy-16//-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-valeral (iüas)

2x6/)',9A-Trifluor-l I [i 17x21 -trihydroxy-16/i-methylpregn-4-en-3,20-dion-l 7-propionat (!Oat)

2Λ,6/^,9Λ-ΤΓίί1υοΓ-11 />'. 17»,21 -trihydroxy-16/i-methylprcgn-4-en-3.20-dion-17-benzoat (IOau)

2.6/i,9 \-Trifl uor-11 //, 17x21 -trihydroxy-pregna-

l,4-dien-3.20-dion (Ha)

2,6/;,9A-Trifluor-11 [i, 17χ21 -trihydroxy-16^-methylpregna-1.4-dien-3,20-dion (lib)

2,6/'/,9A-Trifluor-11 fa 17x21 -trihydroxy-16/i-mc.hylpregna-l,4-dien-3,20-dion (11 c)

2,6//',9\-Trifiuor-l I^,17x21-trihydroxy-pregnal,4-dien-3.20-dion-21-acetat " (lld)

2,6/i,9\-Trif1uor-l l/)',17\,21-trihydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion-21-propionat (lie)

2,6/(,9\,Trifluor-l l/;,17\,21-trihydroxy-pregna-

l,4-dien-3,20-dion-21-valerat ' *" (Hf)

2,6/i,9\-Trifluor-l 1 fa 17x21 -trihydroxy-pregna-1.4-dien-3,20-dion-21-pivalat (1 Ig)

2.6/j'.9\-Trifiuor-l l/,'.l 7\.21-trihydrox\-pregnal.4-dien-3,20-dion-benzoat (Hh)

2.6(;,9\-Trifluor-l lp',17\,21-trihydrox)-pregna-1.4-dien-3,20-dion-21-tert.-butylacetat (Hi)

2.6/i',9\-Trifluor-l I/;,17\.21-trihydroxy-pregna-1.4-dien-3.20-dion-21-onanthat (11 j)

2.6f;.9i-Trifluor-l 1 fa\T\21 -trihydroxy-16\-methyI-

pregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -acetat (Hk)

2,6/)'.9λ-Τγιγ1ιιογ- 11 fa 17χ21 -trihydroxy-16-v-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21-propionat (111)

2.6/19λ-Τπγ1ιιογ-1 1 fa 17\,21 -trihydroxy-1 OA-methyll,4-dien-3.20-dion-21-valerat " (Um)

2.6/i.9v-Trifluor-ll/Il7x21 -trihydroxy- 16\-methylpregna-1,4-dien-3.20-dion-21 -pivalat (Hn)

2,6,19\-Trifiuor-l Ip' 17x21 -trihydroxy- 16-v-methylpregna-1.4-dien-3.20-dion-21 -benzoat (Ho)

2.6/19 %-Trifluor- H fa 17 χ21 -trihydroxy-16-v-methylpregna-1.4-dien-3.20-dion-21 -tert.-butylacetat ' (lip) 2,6/19-v-Trifiuor-11 /,U 7x21 -trihydroxy-] 6>-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21-önanthat (11 q) 2,6/19 x-Trifluor-11 fa 17x21 -trihydroxy-16/i-methyi-

pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat (Hr)

2,6/i,9A-Trifluor-11 /#, ] 7x21 -trihydroxy-16/i-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -propionat (Ils)

Z6/19 x-Trifluor-11 fa 17x21 -trihydroxy-16, .'-methy 1-pregna-1,4-dien-3.20-dion-21 -valerat (lit)

2,6/*,9*-Trifluor-l l^nxZl-trihydroxy-lo/Z-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21 -pivalat (11 u)

2,6/?,9a-Trifluor-11 fa 17χ21 -trihydroxy-16/i-methyI-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (H v)

2,6/i,9*-Trifluor-l 1 fa 17x21 -trihydroxy-16/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21-tert.-butyl-

acetat (11 w)

2,6/i,9a-Trifluor-ll/i,17A,21-trihydroxy-I6/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-21-onanthat (11 z)

2,6/iVK-Trifluor-l I/»', 17\,21 -irihydroxy-prcgnal.4-dien-3.20-dion-l7-valeral (Maa)

2,6//,9\-Trilluor-l 1/7,17\,2l-trihydroxy-prej!na-1.4-dien-3.20-dion-17-propionat (I lab)

2.6//,9λ-ΤπΠιιογ-11//, 17\,21-trihydroxy-pregnal,4-dicn-3,20-dion-17-benzoal (I I ac)

2,6f>'.9\-Trifluor-l I ,i,17\,21-trihydroxy-lpregnal,4-dien-3,20-dion-17-acelat (Il ad)

2,6/;.9λ-ΤιίΠιιογ-Ι l/;,17v21-trihydro\y-16\-mcthyiprcgna-l,4-dien-3,20-dion-l7-acclal (I I ac)

2,6/-',9A-TrUlUOr-11 //, 17 \.21 -trihydrox y-16\-methy I-prcgna-1.4-01611-3,20-UiOn-17-valerat (11 af)

2,6/i,9*-Trifluor-11/;, 1 7λ.2 I-trihydroxy-1 OA-mcthylpregna-1.4-dien-3.20-dion-l7-propionat (11 ag) 2,6/;,9 \-Tiifluor-11 /;, 17^,21 -trihydroxy-1 6.-\-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-benzoat (I I ah)

2,6/;,9>-Tril1uor-l I/;,17^,21 -trihydroxy-16/i-melhylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acctat (11 ai)

2,6/;,9*-Trilluor-11 /;, 17\,21 -trihydroxy-16-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerat (11 aj)

2,6/;,9/x-Trifluor-11/;, 17\,21 -trihydroxy-16//-methyipregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat (11 ak) 2,6/;,9-*-Trifluor- 11 //, 1 7-»,2 l-trihydroxy-16/;-methylprcgna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat (11 al)

2,6/>',9 \-Trifluor-11 fi, 17 \,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (11 am)

2,6//,9x-Trifluor-11 [i, 1 7λ,21 -trihydroxy-16*-methy I-pregna-l^-dienO.iO-dion-n^l-diacetat (11 an) 2,6^,9*-Trifluor-11 /i, 17\,21 -trihydroxy-16/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11 ao) 2,6/i,9.x-Trifluor-l 1 /f, 1 6λ, 17»,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -acetat (13a)

2,6/f,9*-Trifluor-l \fi,\ 6*,17x,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (13b)

2,6ii,9,^-Trifluor-l 1 /<,1 6λ,1 7_v21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -acetat-16,17-acetonid (14a)

,1 b\,\ 1\,2\ -tetrahydroxy-

n-16,17-acetonid (14b) Λ,1 7λ,21 -tetrahydroxy-

n-16,21 -diacetat (15a) 2\,6/)',9\-Trifluor-l 1 /ί,Ι 6λ,1 7λ,21 -tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (17a)

2v6/v\9*-Trifluor-ll/i,16\,17\,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion (17b)

2*,6/i,9a-Trifluor-ll/i,16Ti,17,\,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-21 -acetat-16,17-acetonid (18a)

2\,6//,9*-Trifluor-ll/;,16,Ti,17A,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-l 6,17-acetonid (18 b)

2\,6/y,9*-Trifluor-11 β, 1 6λ, 17»,21 -tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-l 6,21 -diacetat (19a)

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine gute anti-inflammatorische Aktivität auf. Diese Aktivität kann bei üblichen Verabreichungsmethoden, beispielsweise topischer und systemischer Verabreichung, gezeigt werden.

Einige Verbindungen ergeben bei topischer Verabreichung die besten Ergebnisse, wogegen andere die besten Ergebnisse bei systemischer Verabreichung, beispielsweise bei oraler Einnahme, wie dies bevorzugt ist, ergeben. Aufgrund der den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sehr hohen Aktivität können niedrigere Dosen verwendet werden, als dies bei bekannten, anti-inflammatorischen Steroiden der Fall ist; selbst bei üblichen Dosen weisen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen er2,6fi,9\-Trifluor-l
pregna-1 ^dienO
2,6,i,9*-Trifluor-1
pregna-1 ,

heblich geringere und im allgemeinen gar keine Nebeneffekte im Vergleich zu bekannten anti-inflammatorischen Steroiden auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung einer großen Vielzahl inflammatorischer Erkrankungen, beispielsweise bei der Behandlung inflammatorischer Zustande der Haut, der Augen und der Ohren bei Menschen und bei wertvollen Haustieren, sowie bei Kontaktdermatitis und

ι« anderen allergischen Reaktionen, und sie besitzen aus wertvolle, antirheumatoide, anliarthritische Eigenschaften.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel bestehen aus einer erfindungsgemäßen Verbindung,

π zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen oder festen Träger. Jegliche therapeutisch annehmbare und wirksame Konzentration an Verbindung kann im Mittel gebraucht werden. Es kann jedes geeignete Mittel hergestellt werden, abhängig von der gewählten Art der Verabreichung. Zu geeigneten Mitteln gehören Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Elixiere Tür oralen Gebrauch, flüssige Formen der zur Herstellung injizierbarer Mittel aus natürlichen und synthetischen Corticosteroidhormonen gebrauchte Typen und topische Mittel, beispielsweise in Form von Salben, Cremes und Lotionen.

Die Mittel können auch mitwirkende Antibiotika, Germizide oder andere Materialien enthalten, die damit eine vorteilhafte Kombination ergeben.

Die lokale anti-inflammatorische Aktivität wurde bei Ratten durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest durch Aufbringen der Verbindung direkt auf das Pellet bestimmt.

r> Alle neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine beträchtliche anti-inflammatorische Aktivität ohne unerwünschte Nebeneffekte auf den Thymus und auf die Zunahme des Körpergewichts, selbst bei sehr hohen Konzentrationen (40 Mikrogramm/Pellet).

Die aktivsten Verbindungen inhibieren das durch das Baumwoll-Pellet induzierte Granulom bei Dosen, die von 0,005 bis 1 Mikrogramm/Pellet variieren, wogegen Hydrocortisonacetat dieselbe Aktivität bei ungefähr 100 bis 200 Mikrogramm/Pellet zeigt.

4> Die systemische anti-inflammatorische Aktivität wurde bei Ratten durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest bestimmt, wobei die Verbindungen oral 8 Tage lang verabreicht wurden. Die aktivsten Verbindungen zeigen eine Aktivität bei

so Dosen, die von 0,5 bis 5 mg/kg Gewicht liegen, während Hydrocortisonacetat und Melhylprednisolon in Dosen wirksam sind, die von 10 bis 50 mg/kg Gewicht liegen. Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei diesem Test keine inhibierende Wirkung auf

das Adrenalgewicht und eine thymolytische oder Körpergewicht-reduzierende Aktivität, die geringer ist als diejenige, welche von den wirksamsten, bereits bekannten Steroiden, ausgeübt wird.
Ein bevorzugtes Reaktionsschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel A ist nachfolgend aufgeführt. Bevorzugte Methoden zur Durchführung jeder der Verfahrensstufen, die in dem Schema gezeigt werden, sind nachfolgend beschrieben.
Selbstverständlich können Veränderungen der beschriebenen Reaktionsbedingungen gebraucht werden: es können beispielsweise vom Kaliumpermanganat verschiedene Oxydationsmittel und vom Pyridin verschiedene Lösungsmittel verwendet werden.

	HO /γ\	11	Br	25 33	■ ■' \ I	377
	HO Y F	CH₁OAc ι "	O		F	CH₂OAc
	I CO	HO	CO λ OH V-R.,
O	(1)	/\ / H(	>2ι

HO

CH, OAc

MSO

CH₁OAc

CO

/A

O HO I (5)
F

CH^OAc

CH₁OAc

I co

MSO

O AcO I (6) F

CH₁OAc

(7)

(10)

CH₁R₁

ι
ι

CO

V Sy γ

O ί (10)

CH₁R, I j CO .U,

Ί'

14

CH₁R₁

CO

-Ri

Λ^γ/>

(12)

(15)

CH₁R₁

Die Ausgangssubstanz zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind das 6/i-FIuor-5x,l 1 λ, 1 7λ,2 1 - tetrahydro?y - pregnan - 3,20 - dion - 21 acetat oder das 6/>'-Fluor-5»,ll,\,17A,21-tetrahydroxy-16-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat, die hi der britischen Patentanmeldung 32 945/74 und 49 982 beschrieben sind.

In der Beschreibung bedeutet der Begriff »16-Methyi« die 16»-Methyl- und die 16/i-Methylgruppe.

Die Bromierung der Verbindung 1 in Eisessig liefert eine Mischung von Monobromiden (2 und 3). Die 2i-FIuorverbindung 4 wird durch Verdrängung des 2ff-Bromids (2) durch Silberfluorid in Acetonitril hergestellt. Zugabe von Methansulfonylchlorid zur Verbindung 4, gefolgt von Behandeln des 11-Mesylats (5) mit Acetanhydrid und Perchlorsäure liefert das Tnacetat 6.

Die Kombination bestimmter Metallhalogenide, insbesondere Lithiumchlorid und -bromid in heißem Dimethylformamid ist besonders wirksam, um aus Verbindung 6 das entsprechende Dien 7 zu erhalten. Es können andere Amidlösungsmittel, wie Dimethylacetamid und N-Formylpiperidin anstelle des Dimethylformamids verwendet werden. Zu einer Modifikation gehört die Verwendung eines Überschusses an Lithiumcarbonat in Dimethylformamid.

Die Reaktion der Verbindung 7 mit hypobromiger Säure führt zur entsprechenden 9x-Brom-Verbindung 8. Wenn diese 9*-Brom-Verbindung mit Kaliumcarbonat umgesetzt wird, erhält man die 9/i,11 /i-Oxido-Verbindung 9.

Die Reaktion der letzteren Verbindung mit Fluorwasserstoffsäure liefert Verbindung 10, worin X = OH und Y = F, die bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überführt wird.

Die Reaktion von Verbindung 9 mit Chlorwasserstoffsäure liefert Verbindung 10, worin X = OH und Y = Ο sind.

Das Trien 7 wird mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Lithiumchlorid behandelt, um Verbindung 10 zu erhalten, worin X = Y = Cl ist, die durch Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überführt wird.

Es wird angenommen, daß das in ό/f-Position der Verbindung 10 befindliche Fluoratom auf der Grundlage der nachfolgenden Beobachtung in einer stabilen Konfiguration vorliegt: Versuche zu ihrer Isomerisierung mit trockener Chlorwasserstoffsäure in Chloroform bei 0° C während 2 Stunden ändern nicht die optische Rotationsdispersionskurve des Rohprodukts.

Die Umkristallisation führt zum reinen Produkt, das in jeder Hinsicht mit der Ausgangsprobe identisch ist.

Die Fermentierung des freien Alkohols 10 (R₁ = R₂ = OH) mit Nocardia corallina (ATCC 999) liefert den freien Alkohol 11 (Ri = R₂ = OH).

Die 1,2-Dehydrierung erfolgt schnell.

Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position wird bequem mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid, wie Acetanhydrid, oder vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen Säurechlorid, wie Acetylchlorid, in Gegenwart von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt.

Die 17\-Ester werden durch Behandeln der entsprechenden 17,\,21-Diole mit einem niedrigen Alkylorthoester in Gegenwart eines milden Säurekatalysators, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17i,21-Orthoestcrs (einer Mischung von zwei epimeren Orthoestern) durchgeführt.

Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 11-Position wird mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt.

Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position kann auch durch Umesterung der entsprechenden 17\-Ester erfolgen. Behandeln der entsprechenden 17\,21-Diole mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart

ίο von p-Toluolsulfonsäure führt zu den 17,21-Acetoniden. Wenn die Verbindungen 10a (R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H, X = OH, Y = F) und 11 am (R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H, X = OH, Y = F) mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umgesetzt werden, so erhält man das 2*,6^,9a-Trifiuor-1 l/i,21 -dihydroxy-pregna-4,16-dien-21 -acetat (16a, R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F)unddas2,6/i,9*-Trifluor-1 l/f,21 -dihydroxy-pregna-l,4,16-trien-21 -acetat (128,R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F).

Diese werden dann mit Kaliumpermanganat zum entsprechenden 2λ,6//,9λ - Trifluor - ll/i,16»,17\,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21 -acetat (17a, R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F) und zum 2,6/i,9*- Trifluor-11 /f,l 6λ,1 7λ ,21 -tctrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (13a, R₁ = OCOCH₃, X = OH. Y = F) oxydiert.

Behandeln der Verbindungen 13 und 17 mit Aceton und Perchlorsäure liefert die 16,17-Acetonide.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 16-Position der Verbindungen 13 und 17 wird mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel I

Eine Lösung von 10 g 6/i-Fluor-5\,l l\,17\,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (la, R₃ = H) in 200 ml Eisessig wird bei 35° C mit 36,5 ml Brom/ Essigsäure (entspricht 1,82 g Brom) behandelt. In 5 Minuten ist die Entfärbung vollständig. Man gibt Wasser zu und trocknet das ausgefällte Material. Der Feststoff wird durch NMR-Analyse als Mischung aus 2/<-Brom-6/f-fluor-5a,lla,17A,21-tetrahydroxy-pregan-3,20-dion-21 -acetat (2a, R₃ = H) und 2>-Brom-ό/ί - fluor - 5λ,1 1 λ,Ι 7λ,21 - tetrahydroxy - pregnan - 3,20-dion-21-acetat (3a, R₃ = H) identifiziert.

Die Mischung der beiden Isomeren wird ohne weitere Reinigung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet.

Beispiel II

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels I wird das 6ff-Fluor-5a,ll*,17*,21-tetrahydroxy -16* - methyl - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat

bo (Ib, R₃ = JiCH₃) in eine Mischung aus 2/i-Brom-6/ifluor - 5λ,1 1λ,17λ,21 - tetrahydroxy - 16λ - methylpregnan-3,20-dion-21-acetat (2b, R₃ = \CH,) und 2\ - Brom - 6fl - fluor- 5-»,1 K, 1 7λ,21 - tetrahydroxy -1 6λ-methyl-pregnan-3,20-dion-21 -acetat (3b, R₃ = xCH,)

b5 überführt.

Die Mischung der beiden Isomeren wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwende!

909 631/237

Beispiel IH

20

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels I wird das 6//-F!uor-5,\,l lx,17x,2I-tetrahydroxy - 16// - methyl - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat (lc, R₃ = //CH₃) in eine Mischung aus 2/J-Brom-6/i - fluor - 5,x,l l.\,l 7.\,21 - tetrahydroxy - 16// - methylpregnan-3,20-dion-21 -acetat (2c, R₃ = //CH₃) und 2\-Brom-6/>'-fluor-5.\,l 1 \,17\,21 -tetrahydroxy- 16//-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat (3c, R₃ = /iCH₃) überführt.

Beispiel IV

10 g der Mischung aus 2//-Brom-6/i-fluor-5x,l K₁17\, 21 -tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21 -acetat (2a, R₃ = H) und 2x-Brom-6/i-fluor-5«,lla,17.\,21 -tetrahydroxy -pregnan-3,20-dion-21 -acetat (3a, R₃ = H) werden in 600 ml Acetonitril 18 Stunden in einem Soxhlet-Extraktor, der 20 g handelsübliches Silberfiuorid enthält, am Rückfluß gehalten. Man kühlt die Lösung, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das dunkle öl wird mit Dichlormethan und Wasser behandelt. Die gesammelten wäßrigen Extrakte werden mit Äthylacetat gerührt. Das rohe Produkt, 2,5 g, das durch Eindampfen der Äthylacetatextrakte im Vakuum erhalten wurde, wird auf 250 g Florisil (eingetragenes Warenzeichen) chromatographiert.

Das weitere Eluieren mit Chloroform/Methanol (99:1), liefert 0,3 g halbkristallines Material. Dieses wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man 0,25 g 2*,6//- Difluor- 5λ,1Κ,17λ,21 - tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21-acetat (4a, R₃ = H) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:

Schmelzpunkt 144—146° C (Zersetzung).

[\]_D + 44° (C I₁O in Chloroform),
/.max (Methanol) 288—290 ηΐμ (/ 95).

IR (KBr) 3640, 3440, 1740 (breit), 1235Cm'¹.
Analyse C₂₃H₃₂F₂O₇:

Berechnet ... C 60,25, H 7,03, F 8,29%;
gefunden ... C 60,43, H 7,10, F 8,32%.

B e i s ρ i e 1 V

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus 2/i-Brom-6//-fluor-5,x,lla,17*,21 -tetrahydroxy- 16* -methylpregnan-3,20-dion-21-acetat (2b, R₃ = ^CH₃) und 2* - Brom - 6// - fluor - 5,x,l lx,17,x,21 - tetrahydroxy 16v - methyl - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat (3 b, R₃ = xCH₃) in Acetonitril 18 Stunden in einem Soxhlet-Extraktor, der handelsübliches Silberfluorid enthält, am Rückfluß gehalten. m>

Man isoliert das 2x,6//-Difluor-5^,l K,17\,21-tetrahydroxy -16\ - methyl - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat (4b, R₃ = -(CH₄) und charakterisiert es wie folgt:

IR (KBr) 3640, 3445, 1745 (breit), 1230cm'¹.
Analyse C₂₄H₃₄F₂O₇:

Berechnet ... C 61,00, H 7,25, F 8,04%;
befunden ... C 60.89, Fi 7.iv, F 7,98%.

40

45

Beispiel VI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus 2//-Brom-6//-fluor - 5χ,11.χ,17χ,21 - tetrahydroxy - 16// - methylpregnan-3,20-dion-21-acetat (2c, R₃ = /J¹CH₃) und 2\ -BTom-6fl-Ruor-5x,l 1 \,17\,21 -tetrahydroxy- 16//-methyl-pregnan-3,20-dion-21 -acetat (3c, R₃ = //CH₃) 18 Stunden in Acetonitril in einem Soxhlet-Extraktor,

ίο der handelsübliches Silberfluorid enthält, am Rückfluß gehalten. Man isoliert das lx,6//-Difluor-5»,l 1 \, I 7λ,21 -tetrahydroxy-16/>"-methyl-pregnan-3,20-aion-21-acetat (4c, R₃ = />'CH₃) und charakterisiert es wie folgt:

IR (KBr) 3640, 3440, 1740 (breit), 1230Cm"¹.
Analyse C₂₄H₃₄F₂O₇:

Berechnet ... C 61,00, H 7,25, F 8,04%;
gefunden ... C 61,12, H 7,22, F 7,99%.

Beispiel VII

Eine Lösung von 2,3 g 2\,6/>-Difluor-5*,l K,17\,21-tetrahydro-prcgnan-3,20-dion-2l-acetat (4a, R₃ = H) in 12 ml Pyridin wird bei - 5° C gerührt, während man tropfenweise 2,1 g Methansulfonylchlorid im Verlauf von ungefähr 15 Minuten zugibt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur bei ungefähr 0°C gehalten wird, anschließend in 100 ml kaltes Wasser und 50 ml Dichloräthan gegossen. Man säuert die Mischung mit 4 n-SchwcfelsäurelösungaufpH 3,5 an und rührt 1 Stunde. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,5 g 2-»,6/Z- Difluor -5*,11χ,Ι7,χ,21 - tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-l l-mesylat-21-acetat (5a, R₃ = H) erhält; dieses Produkt wird bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet.

Beispiel VIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VII wird das 2x,6//-Difluor-5»,lK,17,x, 21 - tetrahydroxy -16x - methyl - pregnan - 3,20 - dion-21-acetat (4b, R₃ = xCH₃) in das 2x,6//-Difluor-5ai, 1 K,17,x,21 - tetrahydroxy - pregnan -16.x - methyl - 3,20-dion-1 l-mesylat-21-acetat (5b, R₃ = *CH₃) überführt und bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet.

Beispiel IX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VII wird das 2x,6//-Difluor-5*,lK,17a, 21 - tetrahydroxy -16// - methyl - pregnan - 3,20 - dion-21-acetat (4c, R₃ =//CH₃) in das 2*,6//-Difluor-5,x, ΙΙ,χ,17,x,21 - tetrahydroxy -16/i - methyl - pregnan - 3,20-dion-1 l-mesylat-21 -acetat (5c, R₃ = //CH₃) überführt und bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet.

Beispiel X

2,5 g 2λ,6/( - Difluor - 5,x,l Κ,Ι 7λ,21 - tetrahydroxypregnan-3,20-dion-l l-mesylat-21-acetat (5a, R₃ = F!) werden zu einer Lösung von 15 ml Acetanhydrid und 0,1 ml70%iger Perchlorsäure in 150 mlÄthyiacetatzugcgebcn. Die Mischung wird 0,5 Stunden bei 30"C gehalten und anschließend mit 5%igcr wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Entwässern über Natriumsulfat wird die Äthylacetatlösung unier Vakuum vur Trockne eingedampft.

10

Kristallisieren des Rückstandes aus Methanol ergibt -2g 2*,6/i - Difluor - 5x,l 1λ,17*,21 - tetrahydroxypregnan - 3,20 - dion - 11 - mesylat - 5,17,21 - triacelat (6a, R₃ = H), das wie folgt charakterisiert ist:

Schmelzpunkt 132 bis 134° C (Zersetzung).
IR (KBr) 1745 (breit), 1370, 1235, 1150cm-'.
Analyse C₂₈H₃₈F₂O₁₁S:

Berechnet ... C 54,18, H 6,17, F 6,12, S 5,17%;
gefunden ... C 54,33, H 6,12, F 6,08, S 5,19%.

Beispiel XI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2x,6/<-Difluor-5.*,ll*,17;x,2:ltetrahydroxy-16\-methyl-pregnan-3,20-dion-11 -mesylat-21-acetat (5 b, R₃ = *CH₃) in das 2*,6/*-Difluor-5\,11 \,17\,21 - tetrahydroxy - 16» - methyl - pregnan-3,20-dion-l l-mesylat-5,17^1-triacetat (6b,R₃= »CH₃) überfuhrt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBR) 1750 (breit), 1370, 1235, 1160 cm¹.
Analyse C₂₉H₄₀F₂O_nS:

Berechnet ... C 54,88, H 6,35, F 5,99, S 5,05%;
gefunden ... C 55,08, H 6,28, F 5,88, S 5,12%.

Beispiel XII

20

25

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2*,6/f-Difluor-5a,ll,x,l7,*,2ltetrahydroxy-16/f-methyl-pregnan-3,20-dion-l I -mesylat-21-acetat (5c, R₃ = /iCH₃) in das 2x,6/i-Difluor-5*,11*,!7*,21 - tetrahydroxy - 16/i - methyl - pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-5,17,21-triacetat(6c,R₃ = /JCH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1750 (breit), 1370,1230, 1160 cnT¹.

Analyse C₂₉H₄₀F₂O₁₁S:

Berechnet ... C 54,88, H 6,35, F 5,99, S 5,05%;
gefunden ... C 54,71, H 6,41, F 6,05, S 4,97%.

Beispiel XIII

3,5 g 2*,6/i - Difluor -5λ,1 Ιλ,Ι 7λ,21 - tetrahydroxyprcgnan - 3,20 - dion -11 - mesylat - 5,17,21 - triacetat (6a, R₃ = H) werden in einer Portion zu einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid, 7 g Lithiumcarbomat und 3,5 g Lithiumbromid unter Rühren bei 100° C 2U-gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann unter Stickstoff 0,5 Stunden bei 130° C am Rückfluß gehalten, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ge- so waschen und getrocknet, Kristallisieren des Rückstands aus Methanol ergibt 1,5 g 2«,6/<-Difluor-17a,21-dihydroxy - pregna - 4,9(11)-dien - 3,20 - dion -17,21 - diacetat (7a, R₃ = H), das wie folgt charakterisiert ist:

Schmelzpunkt 258 bis 260⁰C (Zersetzung).

Ho -13,4° C (C 1,0 in Chloroform).
X„_ax (Methanol) 233 πΐμ (> 10 800).

IR (KBR) 1740, 1710, 1235Cm"¹.

NMR (CDCl₃-TMS) Hz bei 6OmHz 354, 349, 344 (t, 1, C₄ — H) 342—320 (m, 2, \ C₂ — H,
\ C₆ — H und¹ C₁₁-H) 300-262 (m, 3, \ C₂ — H, \ C_h H und — COCH₂O —) 128 (s, 3, OCOCH₃), 122 (s, 3, OCOCH₃) 92,90 (d, 3, C_1n CH., aufgespulten (lurch 6tfF) 43 (s, 3, C_n — CH,).

55

60

65 Analyse C₂₅H₃₀F₂O₆:

Berechnet ... C 64,64, H 6,51, F 8,18%;
gefunden ... C 64,71, H 6,49, F 8,16%.

Beispiel XlV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 2x,6/<-Difluor-5a,lla,17x, 21-tetrahydroxy-16a-methyl-pregnan-3^0-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat (6 b, R₃ = aCH₃) in das 2*,6/.'-Difluor - 17λ,21 - dihydroxy - 16* - methyl - pregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (7b, R₃ = ^CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1745, 1705, 1230 cm'¹.
Analyse C₂₆H₃₂F₂O₆:

Berechnet ... C 65,26, H 6,74, F 7,94%;
gefunden ... C 65,18, H 6,69, F 7,98%.

Beispiel XV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 2x,6/f-Difluor-5.x,ll*,17x, 21 -tetrahydroxy- 16/i-methyl-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21 -triacetat (6c, R₃ = /iCH₃) in das !»,o/i-Difluor-n^l-dihydroxy-lo/i-methyl-pregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-l 7,21-diacetat (7c, R₃ ^/,'CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBR) 1745, 1710, 1235 cm"¹.
Analyse C₂₆H₃₂F₂O₆:

Berechnet ... C 65,26, H 6,74, F 7,94%;
gefunden ... C 65,30, H 6,72, F 7,89%.

Beispiel XVl

7,1 g l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden in der Dunkelheit bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 0,5 Stunden zu einer Suspension von 10 g 2x,6/i-Difluor-17a,21-dihydroxy-pregna-4,9(U)-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (7a, R₃ = H) in 200 ml Tetrahydrofuran und 1 g 70%iger Perchlorsäure in 10 ml Wasser zugegeben. Während der Zugabe wird die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Minuten hat sich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst. Nach weiteren 2 Stunden wird eine 10%ige wäßrige Natriumsulfitlösung unter Rühren zugegeben, bis KJ-Stärkepapier nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 1000 ml kaltes Wasser gegossen. Der Feststoff wird filtriert und bei der nachfolgenden Reaktion im feuchten Zustand verwendet.

Analytisch reines9,*-Brom-2*,6/i-difluor-1 1/ί,17·»,21-trihydroxy - pregn - 4 - en - 3,20 - dion -17,21 - diacetat (8a, R₃ = H) wird durch zusätzliches Kristallisieren aus Aceton/Hexan erhalten. Es wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

IR (KBr) 3450 (breit), 1745, 1730, 1705, 1235 cm"¹. Analyse C₂₅ H₃ ] F₂ O₇:

Berechnet ... C 53,48, H 5,56, Br 4,23, F 6,77%;
gefunden ... C 53,52, H 5,47, Br 4,28, F 6,72%.

Beispiel XVIl

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XVI wird das 2x,6f(-Dilluor-17\,2l-dihydroxy-16\-methyl-pregna-4,9(l I )-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (7b, R., = \CH₃)indas9*-Brom-2\.6,''-difluor - I l/i'.17\,21 - trihydroxy - 16\ - methyl - prejin-

4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (8b, R₃ = aCH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3440 (breit), 1745 (breit), 1705,1230 cm"¹. Analyse C₂₆H₃₃BrF₂O₇:

Berechnet ... C 54,27, H 5,7S, Br 13,89, F 6,60%; gefunden ... C 54,19, H 5,82, Br 13,97, F 6,65%.

Die Verbindung wird bei der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand verwendet.

Beispiel XVIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XVI wird das 2*,6/i-Difiuor-17a,21 -dihydroxy- 16/i-methyI-pregna-4,9(l 1 )-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (7c, R₃ = /JCH₃) in das 9*-Brom-2*,6/J-difiuorll/>',17<x,21 - trihydroxy- 16/<-methyl -pregn-4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (8c, R₃ = /CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3440 (breit), 1740 (breit), 1705, 1235 cm"·. Analyse C₂₆H₃₃BrF₂O₇:

Berechnet ... C 54,27, H 5,78, Br 13,89, F 6,60%; gefunden ... C 54,41, H 5,69, Br 14,02, F 6,57%.

Beispiel XIX

40 ml einer 14%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung werden im Verlauf von 20 Minuten bd 20⁰C unter Rühren zur Lösung des feuchten Produkts (8a, R₃ = H) 9a-Brom-2*,6/i-difluor-ll/M7»,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat, das in Beispiel 16 aus 10 g des Produkts (7a, R₃ = H) erhalten wurde, in 200 ml Aceton zugegeben.

Die Lösung wird 4 Stunden gerührt. Man gibt unter Rühren Eiswasser zu, worauf eine schnelle Kristallisation erfolgt. Das Produkt, 2x,6/i-Difluor-17,*,21-di-

yy/pg
acetat (9a, R₃ = H) wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und wie folgt charakterisiert:

IR (KBR) 1740, 1730, 1705, 1230Cm"¹.
Analyse C₂₅H₃₀F₂O₇:

Berechnet ... C 62,49, H 6,29, F 7,91%;
gerunden ... C 62,61, H 6,18, F 7,89%.

Beispiel XX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 9a-Brom-2*,6/f-difluor-1 l/i,17,*,21 -irihydroxy-lot-methyl-pregn^-en-S^O-dion-17,21-diacetat (8b, R₃ = ^CH₃) in das 2*,6/i-Difiuor -1 7λ,2 1 - dihydroxy - 9,11 /ί - oxido - 1 6λ - methylpregn-4-en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (9b, R₃ = *CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1745 (breit), 1705, 1235 cm"¹.

Analyse C₂₆H₃₂F₂O₇:

Berechnet ... C 63,15, H 6,52, F 7,68%;
gefunden ... C 63,36, H 6,46, F 7,78%.

Beispiel XXI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 9\-Brom-2*,6/<-din^luor-1!/{,17λ,21 -trihydroxy-16/<-methyl-pregn -4-en-3,20-dion-l7,2i-diacetat (8c. R₃ = /CH₃) in das 2\,6/i-Difluor-17.*,21 -dihydroxy-9,11/^-oxido- 16/<-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (Oc, R₃ =
überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1740 (breit), 1710, 1235 cm"¹.
Anaüyse C₂₆H₃₂F₂O₇:

Berechnet ... C 63,15, H 6,52, F 7,68%;
gefunden ... C 63,07, H 63, F 7,68%.

Beispiel XXiI

ίο 60 ml einer 70%igen wäßrigen Fluorwasserstoffsäurelösung werden in einem Polyäthylenkolben, der mit einem elektromagnetischen Rührer versehen ist, auf -10° C gekühlt. 6 g 2*,6/*-Difluor-17,*,21-dihydroxy-9,1 l/i-oxido-pregn-4-en-3,20-dion-17,21 -diacetat(9a,R₃ = H) werden im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 5,7 g 2»,6/l,9,\-Trifluor-1 l/i,17a,21 -trihydroxy-pregn^-en-S^O-dion-17,21-diacetat (10a, R, = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H, X = OH, Y = F) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3540, 1745, 1730, 1705, 1230 cm"¹.
Analyse C₂₅H₃IF₃ O₇:

Berechnet ... C 59,99, H 6,24, F 11,39%;
gefunden ... C 60,12, H 6,31, F 11,45%.

Beispiel XXIIl

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXII wird das 2*,6//-Difluor-17A,21-dihydroxy - 9,11 p - oxido -16a - methyl - pregn - 4 - en - 3,20-dion-17,21-diacetat (9b, R₃ = ^CH₃) in das 2λ,6/*,9λ-Trifluorll/i,17a,21 -trihydroxy- 16>-methyl-pregn-4 - en - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat (10b, R₁ = R₂ = OCOCH₃₅R₃ = «CH₃,X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3520, 1740 (breit), 1710, 1235 cm"¹.
Analyse C₂₆H₃₃F₃O₇:

Berechnet ... C 60,69, H 6,46, F 11,08%;
gefunden ... C 60,81, H 6,39, F 11,06%.

Beispiel XXIV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXII wird das 2*,6/f-Difluor-17oi,21 -dihydroxy - 9,11 ji - oxido -16fi - methyl - pregn - 4 - en - 3,20-dion-17,21-diacetat (9c, R₃ = /CH₃) in das 2*,6/J,9a-Trifluor- Ιϊβ,Πΐχ,2\ - trihydroxy- 16/i- methyl -pregn-4 - en - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat (10c, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = /CH₃, X = OK, Y = F) übergeführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3515, 1745, 1725, 1705, 1235 cm"¹.
Analyse C₂₆H₃₃F₃O₇:

Berechnet ... C 60,69, H 6,46, F 11,08%;
gefunden ... C 60,52, H 6,42, F 11,12%.

Beispiel XXV

Eine Suspension von 10 g 2j,6//,9\-Trifluor-l l/i, I 7λ,2 ! - trihydroxy - pregn - 4 - en - 3,70 - dion -17,21 - dies acetat(10a,R, = R₂ = OCOCH,. R₃ = H,X = OH, Y = F) in 200 ml einer l%igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung wird unter Stickstoff 3 Stunden bei Null ⁰C gerührt

Zusatz von kaltem Wasser, Entfernen desMethanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren ergeben 7 g 2\,6₍;,9.\-Trifluor-l l/i,17\,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion (1Od, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) das wie folgt charakterisiert ist:

iR (KBr) 3620. 3440 (breit), 1725, 1705 cm"¹.
Analyse C₂₁H₂₇F₃O₅:

Berechnet ... C 60,57, H 6,53, F 13,69%;
gefunden ... C 60,52, H 6,49, F 13,72%.

Beispiel XXVI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2\,6/i,9>-Trifluor-l 1/(,17λ, 21 -trihydroxy-16-»-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17.21-diacetat(10b,R, = R₂ = OCOCH₃₅R₃ = *CH₃, X = OH, Y = F)indas2xM9.*-Trifluor-ll/M7A,2itrihydroxy -16\ - methyl - pregn - 4 - en - 3,20 - dion (1 Oe, R₁ = R₂ = OH₅R₃ = *CH₃,X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3600, 3445 (breit), 1720, 1705Cm"¹.
Analyse C₂₂H₂₉F₃O₅:

Berechnet ... C 61,38, H 6,79, F 13,24%;
gefunden ... C 61,52, H 6,79, F 13,29%.

Beispiel XXVII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2>,6/<,9\-Trifluor-l 1/*,17λ, 21 - trihydroxy -16/i - methyl - pregn - 4 - en - 3,20 - dion-17,21-diacetat(10c,R, = R, = OCOCH₃₁R₃ = /CH₃, X = OH, Y = F)indas2\,6/i,9A-trifluor-ll/<,17x,2itrihydroxy-16/i-methyl-pregn-4-en-3,20-dion (1Of, R₁ = R₂ = OH, R₃ = /CH₃₅X = OH, Y = F) überfuhrt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3620, 3445 (breit), 1725, 1705 cm"¹.
Analyse C₂₂H₂₉F₃O₅:

Berechnet ... C 61,38, H 6,79, F 13,24%;
gefunden ... C 61,25, H 6,84, F 13,19%.

Beispiel XXVIII

Zehn Erlenmeyerkolben (500 ml).die jeweils 100 ml Medium enthalten, werden mit 1 % eines 7stündigen Inoculums aus Nocardia corallina (ATCC 999) besät. Die Zusammensetzung des Mediums ist wie folgt: 0,25% NaCl, 0,4% Pepton, 1 % Glucose, 0,4% Rinderextrakt und 0,1% Hefeextrakt. Die Kolben werden 20 Stunden bei 28^C C in einer Rotationsschüttelvorrichtung (260 U/Min.) inkubiert. Nach der 20stündigen, anfänglichen Inkudationsperiode wird das 2*,6/1.9\- Trifluor - H /1,1 7λ,21 - trihydroxy - pregn - 4 - en - 3,20-dion(10d,R, = R₂ = OH₅R₃ = Η,Χ = ΟΗ,Υ = F) zu jedem Kolben (100 mg/4 ml) gegeben. Die Inkubation wird noch 3 Stunden bei 28⁰C fortgeführt. Nach dieser Zeit wird das Steroid in jedem Kolben zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird auf 200 g Florisil (eingetragenes Warenzeichen) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (99:1) als EIuiermittel Chromatographien. Die das 2,6/?,9*-Trifluor-11 /i,l 7-»,21 - trihydroxy - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion (Ha, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck zu einem Rückstand konzentriert, der aus Benzol kristallisiert wird, wobei man 0,550 g des gewünschten Produkts erhält.

O]₀ + 9° (C 1,0 in Chloroform).

IR (KBr) 3435 (breit), 1715, 1670, 1640, 1600 cm"¹

Analyse C₂₁H₂₅F₃O₅:

Berechnet ... C 60,86, H 6,08, F 13,75%;
gefunden ... C 60,91, H 6,03, F 13,81%.

Beispiel XXIX

in Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXVIII wird das 2*₅6/l₅9:v-Trif]uor-l l/i, 17*,21 -trihydroxy- 16>-methyl-pregn-4-en-3,20-dion (1Oe, R₁ = R₂ = OH, R₃ = xCH₃, X = OH, Y = F) in das 2,6/;,9.\-Trifluor-l 1/1,17,»,21-trihydroxy-16>-mc-

ii lhyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (lib, R₁ = R₂ = OH, R₃ = .»CH3, X = OH, Y = F) überfuhrt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3430 (breit), 1715, 1670, 1645, 1605 cm"¹. Analyse C₂2H₂₇F₃O₅:

Berechnet ... C 61.67, H 6,35, F 13,30%;
gefunden ... C 61,82, H 6,27, F 13,36%.

Beispiel XXX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXVIII wird das 2*,6/l,9*-Trifluor-11/1,17\,21 - trihydroxy -16/1- methyl - pregn -4- en-3,20-dion(10f,R, = R₂ = OH₅R₃ = /CH₃₅X = OH, Y = F) in das 2₅6/<,9>-Trifluor-ll/l,17>,21-trihydroxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (11 c, R₁ = R₂ = OH₅R₃ = /CH₃, X = ΟΗ,Υ = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3435 (breit), 1715, 1675, 1640, 1605 cm"¹ Analyse C₂₂H₂₇F₃O₅:

Berechnet ... C 61,67, H 6,35, F 13,30%:
gefunden ... C 61.51, H 6,40, F 13,27%.

40 Beispiel XXXl

50 ml Chlorwasserstoffsäure werden im Verlauf vor 40 Minuten bei Null "C zu einer Suspension von 5 § 2^,6/1-Difluor-17x,21 -dihydroxy-9,11 /1 -oxido- pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (9a, R₃ = H) in 30 m Aceton zugegeben. Die Mischung wird unter Rührer während ungefähr 15 Minuten bei Null "C gehalter und dann wird das ausgefällte 9\-Chlor-2x,6/i-difluor-1 l/f,17_v21 - trihydroxy - pregn - 4 - en - 3,20 - dion· 17,21-diacetat(10g,X = OH₅Y = Cl₅R₃ = H₅R₁ = R_; = OCOCH₃) durch Filtrieren gesammelt, wiederhol· mit Wasser gewaschen und getrocknet (4,9 g).

IR (KBr) 3440 (breit), 1740, 1720, 1705, 1230 cm"¹

Analyse C₂SH₃₁ClF₂O₇:

Berechnet ... C 58,08, H 6,04, Cl 6,86, F 7,35%; gefunden ... C 57,93, H 6,11, Cl 6,90, F 7,32%.

Beispiel XXXlI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2*,6/l-Difluor-17»₅21-di hydroxy-16*-methyl-9,11/J-oxido-pregn -4-en-3,20· dion-17,21 - diacetat (9b, R₃ = JtCH₃) in das 9»- Chlor-2x,6/i-difluor-11/1,1 7λ,21 -trihydroxy-16* -methyl - pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 17,21 - diacetat (10h X = OH₅Y = Cl₅R₃ = ACH₃₅R₁ = R₂ = OCOCH₃ überführt.

IR (KBr) 3445 (breit), 1740, 1725, 1705, 1230cm"¹.

Analyse C₂₆H_-13ClF₂O₇:

Berechnet ... C 58,81, H 6,26, Cl 6,68, F 7,15%; gefunden ... C 59,03, H 6,18, Cl 6.72, F 7,08%.

Beispiel XXXiII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXl wird das 2*,6/i-Difiuor-17*,21-dihydroxy-16/;-methyl-9,1 l//-oxido-pregn-4-en-3,20- ι« diun - 17,21 - diacetat (9c, R₃ = /CH₃) in das 9v Chlor-2\,6/;-difluor-1 l/i',17\,2l -trihydroxy- 16/i-methyl - pregn - 4 - en - 3,20 - dion -17,21 - diacetat (1Oi, χ = OH, Y = Cl, R₁= R₂ = OCOCHi₁R₃ =yCH₃) überführt.das wie folgt charakterisiert,.,si:

IR (KBr) 3440 (breit), 1740, 1725, 1705, 1230 cm-'.

Analyse C₂₆H₃₃ClF₂O₇:

Berechnet ... C 58,81, H 6,26, Cl 6,68, F 7,15%; gefunden ... C 58,95, H 6,26, Cl 6,72, F 7,03%.

20

Beispiel XXXIV

Zu einer Lösung von 6,8 g 2a,6/i-Fluor-17a,21-dihydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (7 a, R₃ = H) und 2,8 g Lithiurnchlorid in 120 ml Eisessig werden bei 20° C unter Rühren 3,4 g N-Chlorsuccinimid gegeben. Die Mischung wird bei 20° C gehalten und gerührt, während man tropfenweise 7 ml einer 12%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran im Verlauf von ungefähr 10 Minuten zugibt. Nach 3 Stunden wird die Reak"-tionsmischung in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6 g 9«,ll/i-Dichlor - 2*,6// - difluor - 17a,21 - dihydroxy - pregn - 4 - en-3,20-dion-l 7,21-diacetat (1Oj, X = Y = Cl, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H) erhält.

IR (KBr) 1740 (breit), 1710, 1235 cm"¹.
Analyse C₂₅H₃₀Cl₂F₂O₆:

Berechnet ... C 56,08, H 5,65, Cl 13,24, F 7,10%; gefunden ... C 56,18, H 5,54, Cl 13,31, F 7,18%.

Beispiel XXXV

40

45

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXIV wird das 2*,6/f-Difluor-17,%,21-dihydroxy-16*-methyl-pregna-4,9(l 1 )-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (7b, R₃ = ,*CH₃) in das 9«,ll/i-Dichlor - 2\,6// - difluor -17a,21 - dihydroxy -16χ - methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (10k, R₃ = -1CH₃, R₁ = R₂ = OCOCH₃, X = Y = Cl) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1740, 1710, 1230 cm"¹. ^5ä

Analyse C₂₆H₃₂Cl₂F₂O₆:

Berechnet ... C 56,84, H 5,87, Cl 12,90, F 6,91 %; gefunden ... C 57,03, H 5,96, Cl 13,02, F 6,86%.

60

B e i s ρ i e 1 XXXVI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXIV wird das 2«,6/<-pifluor-17a^ldihydroxy-16/J-methyl-pregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (7c, R₃ = /CH₃) in das 9«,ll/f-Dichlor - 2*,6/f - difluor -17a,21 - dihydroxy -16 ft - methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21 -diacetat (101, R₃ =/CH₃, R₁= R, = OCOCH₃, X = Y = Cl) überrührt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 1740, 1705, 1230cm"¹. Analyse C₂₆H₃₂Cl₂F₂O₆:

Berechnet ... C 56,84, H 5,87, Cl 12,90, F 6,91%; gefunden ... C 57,02, H 5,79, Cl 12,81, F 6,95%.

Beispiel XXXVIl

3,5 g 2λ,6/)',9λ - Trifluor - 1 l/U 1 \,2\ - trihydroxypregn-4-en-3,20-dion(10d, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) werden in 35 ml Pyridin, das 18 ml Acetanhydrid enthält, gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Zugabe von Eiswasser liefert ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 2 n-HCI, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen (Na₂SO₄) und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 2,8 g 2*,6/<,9λ-Trifluor -11 ft, 17.*,21 - trihydroxy - pregn - 4 - en - 3,20-dion-21 -acetat (10m, R₁ = OCOCH₃, R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3700, 3610, 1745, 1730, 1705 cm"¹. Analyse C₂₃H₂₉F₃O₆:
■ Berechnet ... C 60,95, H 6,37, F 12,43%; gefunden ... C 61,12, H 6,23, F 12,37%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat(10n,R, = OCOCH₂CH₃₅R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F); das 21 - Valerat (lOo, R, = OCO(CH₂J₃CH₃, R₂ = OH, R₃ = H, X = OH,

Y = F); das 21-Pivalat (10p, R₁ = OCOC(CHj)₃, R₂ = 0H,R₃ = H,X = ΟΗ,Υ = F);das21-Benzoat(10q, R₁ = OCOC₆H₅, R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y= F).

Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (1Or, R₁ = OCOCH₂C(CH₃)₃, R₂ = OH, R₃ = H, X = ΟΗ,Υ = F)unddas21-önanthat(10s, R₁ = OCO(CH₂)₅CH₃, R₂ = OH, R₃ = H, X = OH,

Y = F).

Beispiel XXXVlII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2*,6/i,9*-Trifluor-ll/i, 17»,21-trihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion (1Oe, R₁ = R₂ = OH, R₃ = a CH₃, X = OH, Y = F) in das 2*,6/i,9*-Trifluor-ll/i,17«,21 - trihydroxy-16λ-methy] - pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 21 - acetat (10t, R₁ = OCOCH₃, R₂ = OH, R₂ = «CH₃), X = OH,

Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3710, 3620, 1745, 1725, 1705 cm"¹. Analyse C₂₄H₃JF₃O₆:

Berechnet ... C 61,01, H 6,61, F 12,06%; gefunden ... C 60,89, H 6,73, F 11,97%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat (1Ou, R₁ = OCOCH₂CH₃, R₂ = OH, R₃ = ,xCH₃, X = OH, Y = F); das 21-Valerat (1Ov, R₁ = OCO(CH₂)₃CH₃,R₂ = OH₅R₃ = *CH₃,X = OH,

Y = F); das 21-Pivalat (1Ow, R₁ = OCOC(CH₃)₃,

20

R, = OH, R₃ = *CH₃,X = OH, Y = F): das 21-Benzoat (10z, R₁ = OCOC₆H₅, R₂ = OH, R₃ = xCH₃, X = OH, Y = F).

Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetal (10 aa, R₁ = OCOCH₂C(CH₃),, R₂ = OH, R₃ = ^CH₃, X = OH, Y = F) und das 21-önantha.t (lbab,R, = OCO(CH₂)₅CH₃, R₂ = OH, R₃ = .^CH₁, X = OH, Y = F).

Beispiel XXXIX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2x,6/i,9s-Trifluor-l 1//, 17.x ,21 -trihydroxy-lo/f-methyl-pregn-'i-en-S^O-dion (lOr, R, = R₂ = OH, R₃ = /fCHj, X = OH, Y = F) in das 2a,6/i,9a-Trifluor-l i//,17a,21 -trihydroxy-16/imethyl - pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 21 - acetat (lOac, R₁ = OCOCH₃, R₂ = OH, X = OH, Y = F, R₃ = [ICH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3700, 3620, 1745, 1730, 1705 cm"¹.
Analyse C₂₄H₃₁F₃O₆:

Berechnet ... C 61,01, H 6,61, F 12,06%;
gefunden ... C 61,03, H 6,56, F 12,11%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propioi.at (lOad, R₁ = OCOCH₂CH₃, R₂ = OH, R₃ = /iCH₃,X = OH, Y = F);das21-Valerat(10ae, R₁ = OCCKCH₂)₃CH₃, R₂ = OH, R₃ = /JCH₃, X = OH, Y = F); das 21 - Pivalat (lOaf, R₁ = OCOC(CH₃)₃, R₂ = OH, R₃ = /CH₃, X = OH,

Y = F); das 21-Benzoat (lOag, R₁ = OCOC₆H₅, R₂ = OH₁R₃ = /iCH₃,X = OH, Y = F).

Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (lOah, R, = OCOCH₂C(CH₃)₃, R₂ = OH, R₃ = /iCH₃, X = OH, Y = F) und das 21-önanthat (1OaJ₅R₁ = OCO(CH₂)₅CH₃, R₂ = OH₅R₃ = /JCH₃, X = OH, Y = F).

Beispiel XL

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6/<,9«-Trifluor-ll/<, 17a,21 -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (11a, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) in das 2,6/<,9λ - Trifluor -11 ß,l lxj.1 - trihydroxy - pregna -1,4-dien - 3,20- dion - 21 - acetat (1 ld, R, = OCOCH₃, R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3700, 3620, 1750, 1730, 1680. 1645, 1610 cm-¹.

Analyse C₂₃H₂₇F₃O₆:

Berechnet ... C 60,52, H 5,96, F 12,49%;
gefunden ... C 60,59, H 6,01, F 12,54%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat(lle,R! = OCOCH₂CH₃₅R₂ = OH₅R₃ = H, X = OH, Y = F); das 21 - Valerat (Hf, R₁ = OCCKCHzkCHa, R₂ = OH. R₃ = H, X = OH,

Y = F); das 21-Pivalat (Hg, R₁ = OCOC(CH₃)₃, R₂ = OH₅R₃ = H₅X = OH, Y = F); das 21-Benzoat (1Ih₅R₁ = OCOC₆H₅₅R₂ = OH₅R₃ = Η,Χ = OH, Y= F).

Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert-Butylacetat (Hi, R₁ = OCOCH₂C(CH₃)₃, R₂ = OH, R₃ = Η,Χ = OH, Y = F)unddas21-Önanlhat(llj, R₁ = OCO(CH,)₅CHj,R₂ = OH₁R₃ = Η,Χ = OH, Y = F).

50

55

Bei

sp

icl XLI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVlI wird das 2,6/i,9«Trifluor-Il/i, 17λ,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-

i» dion (lib, R₁ = R₂ = OH, R₃ = λCH₃, X = OH, Y = F)indas2,6fl,9>-Trifluor-ll/U7a,21-trihydroxy-1 &x - methyl - pregna -1,4-dien-3,20-dion-21 -acetat (Ilk, R₁ = OCOCH₃, R₂ = OH, R₃ = λ CH₃, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3700, 3615, 1745, 1730, 1680, 16,45, 1605 cm"¹.

Analyse C₂₄H₂₉F₃O₆:

Berechnet ... C 61,27, H 6,21, F 12,11%;
gefunden ... C 61,35, H 6,25, F 12,06%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat (111, R₁ = OCOCH₂CH₃, R₂ = OH, R₃ = aCH₃,X = OH, Y = F); das 21-Valcrct (Hm, R₁ = OCO(CH₂)₃CH₃, R₂ = OH, R₃ = *CH₃, X - OH,

Y = F); das 21-Pivaiat (Hn, R₁ = OCOC(CH₃J₃, R₂ = OH, R₃ = «CH,. X = OH, Y = F); und das 21-Benzoat (11 o, R, = OCOC₆H₅₅R₂ = OH, R, = H, X = OH, Y = F).

Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (lip, R₁ = OCOCH₂C(CH₃J₃, R₂ = OH, R₃ = a CH₃, X = OH, Y = F) und das 21-önanthat (Hq₅R₁ = OCO(CH₂)SCH₃₅ R₂ = OH₅R₃ = *CH₃, X = OH, Y = F).

Beispiel XLII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6/i,9*-Trifluor-ll/<, 17a,21 -trihydroxy-16p'-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (lic, R₁ = R₂ = OH₅ R₃ = /(CH₃, X = OH,

Y = F) in das2,60,9a-Trifluor-ll/M7*,21-trihydroxy- 16ß - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion - 21 - acetat (Hr₁R₁ = OCOCH₃₅R₂ = OH₅R₃ = /iCH₃,X = OH,

Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist·

IR (KBr) 3700, 3620, 1750, 1730, 1680, 1645, 1610 cm-¹.

Analyse C₂₄H₂₉F₃O₆:

Berechnet ... C 61,27, H 6,21, F 12,11%;
gefunden ... C 61,37, H 6,13, F 12,20%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat (Ils, R₁ = OCOCH₂CH₃, R₂ = OH, R₃ = β CH₃, X = OH, Y = F); das 21-Valerat (lit, R₁ = OCO(CH₂J₃CH₃, R₂ = OH, R₃ = /<CH₃, X = OH, Y = F); das 21-Pivalat (Hu, R₁ = OCOC(CH₃)₃, R₂ = OH, R₃ = /CH₃, X = OH,

Y = F) und das 21-Benzoat (Hv₅ R₁ = OCOC₆H₅₅ R₂ = OH, R₃ = H₅ X = OH₅ Y = F).

Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert-Butylacetat (Hw, R₁ = OCOCH₂C(CH₃J₃, R₂ = OH₅ R₃ = βCH₃, X = OH, Y = F) und das 21-önanthat (Hz₁R₁ = OCO(CH₂)₅CH₃₅R₂ = OH₅R₃ = /ICH₃, X = OH₅ Y = F).

29
Beispiel XLIIl

Eine Mischung von 5 g 2,6/<,9A-Trifluor-l 1,^,17,*,21-trihydroxy - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion (lla, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H. X = OH, Y = F), 5 ml Methylorthovalerat und 0,020 g η - Toluolsulfonsäure in 15 m! Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Stickstoff bei 115°C gehalten. Dann wird die Mischung durch Pyridin neutraiisieri und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Reinigen durch Säulenchromatographie auf Florisil (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1 :150) mit Benzol/Chloroform (1:1) als Eluiermittel ergibt 3,9 g 2,o/;,9-.~Trifluor-11 /ί,Ι 7λ,2Ι - trihydroxy - pregna -1,4-dien-3,20-dion-17,21-(r-methoxy)-n-pentylidcndioxy, das ohne weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3 ml einer 1 η-wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert wird und a>if einem Wasserbad auf 40 bis 50⁰C erhitzt wird.

Nach der vollständigen Auflösung des Produkts wird die Mischung unter Vakuum konzentriert. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet.

Das so erhaltene 2,6/i,9A-Trifluor-ll/i.l7_A,21 -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerat (11 aa, R₁ = OH, R₂ = OCO(CH₂)₃CH₃, R₃ = H, X = OH, Y = F) wird aus Aceton/n-Hexan kristallisiert und wie folgt charakterisiert

IR (KBr) 3500 (breit), 1730. 1710, 1680, 1640, 1605 cm"¹.

Analyse C₂₆H₃₃F₃O₆:

Berechnet ... C 62,64, H 6,67, F 11,43%;
gefunden ... C 62,71, H 6,57, F 11,39%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Propionat (11 ab, R₁ = OH₅R₂ = OCOCH₂CH₃₁R₃ = H, X = ΟΗ,Υ = F) und das 17-BCnZOaI(HaCR₁ = OH, R₂ = OCOCH₅, R₃ = H, X = OH, Y = F).

Beispiel XLIV

Urter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2,6/i,9a-Trifluor-l l/i,17,\, 21 - trihydroxy - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion (Ha, R₁ = R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2,6/i,9*-Trifl uor -11 /i, 17a-21 - trihydroxy - pregna -1,4 - dien - 3,20-dion-17-acetat (Had. R, = OH, R₂ = OCOCH₃, R₃ = H, X = OH, Y = F) überführt.

IR (KBr) 3500 (breit), 1730, 1710, 1675, 1645, 1605, 1230 cm"¹.

Analyse C₂₃H₂₇F₃O₆:

Berechnet ... C 60,52, H 5,96, F 12,49%;
gefunden ... C 60,78, H 6,02, F 12,53%.

Beispiel XLV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2,6/i,9«-Trifluor-H/i,17a, 21-trihydroxy-16»-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (lib, R₁ = R₂ = OH, R₃ = *CH₃,X = ΟΗ,Υ = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2,6/f,9a-Trifluor-1 l/f,l 7λ,21 -trihydroxy-1 6λ -methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat (llae, R₁ = OH, R₂ = OCOCH₃, X = ΟΗ,Υ = F, R₃ = λ CH₃) überführt.

IR (KBr) 3500 (breit), 1735, 1710, 1675, 1645, !605, 1230 cm¹.

Analyse C₂₄H₂₉F₃O₆:

Berechnet ... C 61,27, H 6.21, F 12,11%; gefunden ... C 61,43, H 6,16, F !2,07%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (11 af, R₁ = OH, R₂ = OCH(CH₂)₃CH₃, R, = λ CH₃, X = OH. Y = F); das 17-Propionat (Hag, R₁ = OH, R₂ = OCuCM₂CH₃, R₃ = *CH₃, X = ΟΗ,Υ = F)unddas)7-Benzoat(llah,R,= OH, R₂ = OCOC₆H₅, R₃ = λ Ci I₃, X = OH, Y = F).

Beispiel XLVI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLHi wird das 2,6/f,9a-Trifluor-l l/i,17,\, 21 -trihydroxy-16/i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (lic, R₁ = R₂ = OH₅R₃ = /iCH₃,X = ΟΗ,Υ = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-orthoacetats in das 2,6/i,9A-Trif!uor-11/1,1 7λ,21 -trihydroxy- 16/i-methy 1-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat (Hai, R₁ = OH, R₂ = OCOCH₃₁R₃ = /<CH₃,X = ΟΗ,Υ = F)überführt.

IR (KBr) 3500 (breit), 1730, 1710, 1675, 1645, 1600, 1230 cm"¹.

Analyse C₂₄H₂₉F₃O₆:

Berechnet ... C 61,27, H 6,21, F 12,11%; gerunden ... C 61,03, H 6,18, F 12,08%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (HaJ₅R₁ = OH₁R₂ = OCCKCH₂)₃CH₃, R₃ = /iCH₃, 35X = ΟΗ,Υ = F); das 17-Propionat (Hak, R, = OH, R₂ = OCOCH₂CH₃, R₃ = /ICH₃, X = OH, Y = F) unddasl7-Benzoat(llal,R, = OH₅R₂ = OCOC₆H₅, R₃ = /iCH₃, X = OH, Y = F).

Beispiel XLVIl

^K

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2x,6/i,9*-Trinuor-H/l, 1 7λ,21 - trihydroxy - pregn - 4 - en - 3,20 - dion (1Od₅ R₁ = R₂ = OH, R₃ = H, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-ortho-Acetats in das 2,6/i,9a-Trifluor-1 l/i,17a,21 - trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat(10aj, R₁ = OH. R₂= OCOCH₃, R₃ = H, X = OH, Y = F) überführt.

IR (KBr) 3500 (breit), 1735, 1725, 1705, 1230 cnT Analyse C₂₃H₂₉F₃O₆:

Berechnet ... C 60,95, H 6,37, F 12,43%; gefunden ... C 60,85, H 6,32, F 12,48%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (lOak, R₁ = OH, R₂ = OCCKCH₂)₃CH₃, R₃ = H, X = ΟΗ,Υ = F); das 17-Propionat (lOal, R₁ = OH, R₂ = OCOCH₂CH₃₅R₃ = H, X = OH, Y = F) und das 17-Benzoat (10am, R₁ = OH, R₂ = OCOC₆H₅, R₃ = H, X = OH, Y = F).

Beispiel XLVIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2x,6/J,ftx-Trifluor-ll/J, 17a,21 -trihydroxy-16ot-methyl-pregn-4-en-3,20-dion (1Oe, R₁ = R₂ = OH₁R₃ = «CH₃,X = ΟΗ,Υ = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von

saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2v6/i,9\-Trifluor-ll/>',17\,2}-trihydroxy-16>methyl - pregn - 4 - en - 3,20 -dion -17 - acelat (lOan. R₁= OH, R₂ = OCOCR,. R₃ = %CH₃. X = OH,

Y = F) überführt.

IRiKBr) 3500 (breit), 1730. 1715. 1705. 1230 cm"¹. Analyse C₂₄H₃₁F₃O₆:

Berechnet ... C 61,01, H 6,61, F 12,06%;
geiunden ... C 61,21, H 6,77, F 12,11 %.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (lOao.R, = OH₁R, = OCO(CH,),CH₃,R₃ = >CH₃, X = ΟΗ,Υ = F);dasl7-Propionat(10ap,R, = OH, R₁ = OCOCH₁CH₃, R₃ = λ CH₃, X = OH, Y = F) unddasl7-Benzoat(10aq,R, = OH,R₂ = OCOC₆H₅. R₃ = λ CH₃, X = ΟΗ,Υ = F).

Beispiel XLIX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des BeispielsXLlIl wird das 2*,6p\9\-Trifluor-l l/*,17v 21 - trihydroxy -16p' - methyl - pregn - 4 - en - 3,20 - dion (1Of, R₁ = R₂ = OH₁R₃ = /VCH₃, X = ΟΗ,Υ = F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2x,6/i,9>-Trifluor-l 1/ί,17·»,21 - trihydroxy-16/fmethyl - pregn - 4 - en - 3,20 - dion -17-acetal (lOar, R₁ = OH, R₂ = OCOCH₃, R₃ = /.CH₃, X = OH,

Y = F) überführt.

IR (KBr) 3500 (breit), 1730. 1720. 1705. 1230 cm"¹. An₃IySeC₂₄H₃₁F₃O₆:

Berechnet ... C 61,01, H 6,61. F 12,06%:
gefunden ... C 61,16, H 6,68, F 12,10%.

Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (10as,R, = OH, R₂ = OCO(CH₂J₃CH₃, R₃ = /<CH.„ X = ΟΗ,Υ = F); das 17-Propionat (lÖat, R₁ = OH, R₂ = OCOCH₃CH₃, R₃ = /VCH₃, X = OH, Y = F) und das 17-Benzoat (lOau, R₁= OH, R₂ = OCOC₆H₅, R₃ = ^CH₃, X = OH, Y = F).

Beispiel L

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6/J,9\-Trifluor-ll/i, 17»,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (11 h, R, = OH, R₂ = OCOCH₃, R₃ = H, X = OH,

Y = F)in das 2,6/<,9\-Trifluor-ll/<,17>,21-trihydroxypregna -1,4 - dien - 3,20 - dion -17,21 - diacetat (11 am, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H, X = OH, Y-F) überführt.

IR (KBr) 3520, 1755, 1735, 1705, 1680, 1645, 1610, 1230 cm"¹.

Analyse C₂₅H₂₉F₃O₇:

Berechnet ... C 60,24, H 5,86, F 11,43%;
gefunden ... C 60,48, H 5,79, F 11,45%.

Beispiel LI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6/i,9\-Trifiuor-1 l/i.l7\,21 -trihydroxy-16\-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-l 7-acetat (11 k, R₁ = OH, R₂ = OCOCH₁, R₃ = >CH₃,X = ΟΗ,Υ = F)indas2,6/i,9x-Trifluor-11/<,17\,21 -trihydroxy-iox-mcthyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion-l7,21-diacetat (llan.R, = R₂ = OCOCH.,, R₃ = λ CH₃₁X = ΟΗ,Υ = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3500, 1760, 1730. 1710, 1675, 1645, 1605, 1230 cm-¹.

Analyse C₂₍₁	H₃,	F₃O₇:	H	6,10,	F	11,12%:
Berechnet		. C 60,93,	H	6,01,	F	11,22%.
gefunden		. C 61.07,

,„ Beispiel LlI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6/.',9^-Trifluor-l 1,;, 17\,21 - trihydroxy -16// - methyl - pregna - 1,4 - dien-3,20-dion-l 7-acetat (11 ad, R₁ = OH₁R₂ = OCOCH₃, r> R₃ = /.'CH₃, X = ΟΗ,Υ = F) in das2,6/.',9\-Trifluor-11/>,17\,21 - trihydroxy - 16/.' - methyl - pregna - 1,4 dien-3,20-dion-17,21-diacetat (Uao, R₁ = OH, R₂ = OCOCH₃, R₃ = /.CH₃, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

^J" IR (KBr) 3500, 1760, 1730, I7I0, 1680, 1645, 1610. 1235 cm"¹.

Analyse C_2nH₃₁F₃O₇:

Berechnet ... C 60.93, H 6,10, F 11,12%;
²' gefunden ... C 61,05, H 6,17, F 11,21 %.

Beispiel LIII

Eine Mischung von 10 g 2,6/.',9\-Trifluor-l 1//,17\.

«ι 21 -trihydroxy-pregna- 1.4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (11 am, X = ΟΗ,Υ = F, R₁ = R₂ = OCOCH₃, R₃ = H) in 100 ml Dimethylformamid und 50 g wasserfreiem Kaliumacetat wird unter Stickstoff 0,5 Stunden bei 120 C am Rückfluß gehalten. Dann wird j die Reaktionsmischung gekühlt und in kaltes Wasser gegossen.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 7,2 g 2,6/>,9\-Trifluor-11 /(,21 -dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-

_4I1 21-acetat(12a,X = ΟΗ,Υ = F_nR₁ = OCOCH₃), das bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet wird.

Beispiel LIV

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise

4j des Beispiels LIIl wird das 2\,6p',9\-Trifluor-l I/J,I7\.

21 -trihydroxy-pregn^-en-S^O-dion-17,21 -diacetat (10a,R, = R₂ = OCOCH₃₁R₃ = H, X = ΟΗ,Υ = F) in das 2\,6/i,9\-Trifluor-1 lp\21 -dihydroxy-pregna-4,16-dien-3,20-dion-21-acetat (16a, R₁ = OCOCH₃.

κι X = ΟΗ,Υ = F) überführt, das bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet wird.

Beispiel LV

Eine Lösung von 5 g Kaliumpermanganal in 100 ml Aceton und 30 ml Wasser wird in einer Portion bei — 5°C zu einer Lösung von 7 g 2,6/i,9\-Trifluoi-1 l/i,21 -dihydroxy-pregna -1,4,16-trien - 3,20-dion-21-acetat (12a, X = OH, Y = F, R₁ = OCOCH,) in 200 ml Aceton und 2,5 ml Ameisensäure zugegeben.

Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten bei —5' C gerührt und anschließend werden 50 ml einer 10%igen wäßrigen Na₂SO₃-Lösung zugegeben. Die Mischung wird durch Celitc (eingetragenes Warenzeichen)filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und in kaltes Wasser gegossen.

Der nach dem Kristallisieren aus Aceton/Hexan filtrierte Feststoff liefert 6,8 g 2,6/i,9\-Trifluor-l 1//,I6\.

909 631/237

17\,21 - tetrahydroxy - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion-21-acetat (13a, R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F), das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3440 (breit), 174Γ, 1730, 1675, 1645, 1610, 1230 cm"¹.

Analyse C₂₃H₂₇F₃O₇:

Berechnet ... C 58,47, H 5,76, F 12,06%;
geiunden ... C 58,31, H 5,73, F 12,06%.

Beispiel LVI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LV wird das 2\,6/>\9\-Trifluor-l l/>,21-dihydroxy-pregna-4,16-dien-3,20-dion-21-acetat (16a, R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F) in das 2v6/>\9\- Trifluor- 11/ί,Ι6\,17\,21 - tetrahydroxy - pregn - 4 - en-3,20-dion-21 -acetal (17a, R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist.

IR (KBr) 3440 (breit), 1745, !73O, 1705, 1230 cm¹. Analyse C₂₃H₂₉F₃O-:

Berechnet ... C 58,22, H 6,16, F 12,01%;
gefunden ... C 58,39, H 6,09, F 11,93%.

Beispiel LVII

man 6g reines 2,6//,9\-Tnfluor-l l/»',16\,17\,21-tetrahydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion-21 -acetat-16,17-acetonid (14a, X = OH, Y = F, R₁ = OCOCH₃, R₄ = R₅ = CH₃) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3560, 3480, 3420, 1750, 1730, 1670, 1640, 1610, 1230 cm-'.

AHaIySeC₂₆H₃₁F₃O₇:

Berechnet
gefunden

C 60,93, H 6,10, F 11,12%;
C 61,09, H 6,02, F 11,16%.

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2,6/i,9a-Trifluor-ll/>',16\, 17\,21 - tetrahydroxy - pregna -1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (13a, R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F) in das 2,6/i,9i-Trifluor-ll/i,16A,17%,21-tetrahydroxypregna-M-dien^O-dion (13 b, R₁ = OH₁X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3480 (breit), 1715, 1675, 1640, 1605Cm"¹. Analyse C₂₁H₂₅F₃O₆:

Berechnet ... C 58,60, H 5,85, F 13,24%;
gefunden ... C 58,48, H 5,93, F 13,31 %.

40

Beispiel LVIII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2\,6/*,9x-Trifluor-l 1/(,16λ, 17\,21 - tetrahydroxy- pregn-4-en-3,20-dion (17a, 4-, R₁ = OCOCH,, X = OH, Y = F) in das 2x,6/(,9^- Trilluor-11,;,I6\,I7\,21 -tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (17b, R₁ = OCOCH₃, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3500 (breit), 1720, 1705 cm"¹. ~"⁽

Analyse C₂₁H₂₇F₃O₆:

Berechnet ... C 58,33, H 6,29, F 13,18%;
gefunden ... C 58,21, H 6,19, F 13,22%.

¹V)

Beispiel LlX

2,5 ml 70%iger Perchlorsäure werden unter Rühren bei 15 C zu einer Suspension von 10 g 2,6/<,9 x-Trifluor-I l/i',16\,l7\,21 -tetrahydroxy-pregna- 1,4 - dien - 3,20- mi dion-21-acetat (13a, X = OH, Y = F, R₁ = OCOCH₃) in 4(M) ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird 50 Minuten bei 15 C gerührt und 5 g Natriumbicarbonat werden zugegeben. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt und anschließend filtriert. *-,

Die Acetonlösung wird im Vakuum bei 60 C zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äihviacciat/leichicm Petroüiiher kristallisier·, wobui

Beispiel LX

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LIX wird das 2,6p',9\-Trifluor-ll/i,I6\, 1 7λ,2Ι -tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3_r20-dion (13 b, X = OH, Y = F, R₁ = OH) in das 2,6/i,9x-Trifluor-1 l/i,16\,17\,21 - tetrahydroxy - pregna - 1,4 -dien -3,20-dion-16,17-acetonid(14b,X = OH,Y = F,R₁ = OH, R₄ = R₅ = CH₃) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3500, 3280, 1725, 1675, 1645, 1600 cm"¹, r, Analyse C₂₄H₂₉F₃O₆:

Berechnet ... C 61,27, H 6,21, F 12,11%;
gefunden ... C 61,35, H 6,26, F 12,12%.

Beispiel LXI

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LIX wird das 2\,6/i,9A-Trifluor-ll/i,16\, 1 7λ,21 -tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21 -acetat (17a, R, = OCOCH₃₁X = OH₁Y = F) in das 2x,6f/, 9„*-Trifluor-11 /f,16\,17\,21 -tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20 - dion - 21 - acetat - 16,17 - acetonid (18 a, R₁ = OCOCH₃, R₄ = R₅ = CH₃, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3480 (breit), 1740, 1725, 1705, 1230 cm"¹. Analyse C₂₆H₃₃F₃O₇:

Berechnet ... C 60,69, H 6,46, F 11,08%;
gefunden ... C 60,81, H 6,39, F 11,02%.

Beispiel LXII

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LIX wird das 2\,6/;,9^Trifluor-l l/f,16\, I7\,21 -tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (17b, R₁ = OH, X = OH, Y = F) in das 2x,6/i,9*-Trifluorll/ >',16\,17\,2l-letrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid (18b, R₁ = OH, R₄ = R₅ = CH₃, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:

IR (KBr) 3485 (breit), 1730, 1705Cm"¹.
Analyse C₂₄H₃₁F₃O₆:

Berechnet ... C 61,00, H 6,61, F 12,06%;
gefunden ... C 60,87, H 6,49, F 11,98%.

Beispiel LXiII

5 ml Acetanhydrid werden tropfenweise zu einer Mischung von 50 ml Pyridin und IO g 2,6/i,9,-x-Trifluor-11/(,I6\.I7\,21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acctat<!3a,X = OH, Y = F, R = OCOCH,)

35 36

gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden bei Raum- B ' ' 1 LXIV

temperatur gehalten und anschließend unter heftigem P

Rühren in 1500 ml kaltes Wasser gegossen. Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise Nach ungefähr 0,5 Stunden wird der Feststoff durch des Beispiels LXIIl wird das 2x,6£9\-Trifluor-l I /ί, Ι 6λ. Filtrieren gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser 5 17A^21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3^0-dion-21-acetat

gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, (l7a,X = OH. Y = F, R, = OCOCH₃) in das 2x,6/.'.

wobei man ungefährX,7g2,6/;,9\-Trifluor-ll/i,16a,17v, 9\ - Trifiuor - 11/<",1&\,I7\.2I - tetrahydroxy - pregn-

21-tetrahydroxy-pregiia-l,4-dien-3,20-dion-16^1-di- 4-en-3,20-dion-16,2l-diacetat (19a, X = OH, Y = F,

acetat (15a, X = OH, Y = F, R₁ = R₃ = OCOCH₃) R₁ = R₂ = OCOCH₃) überführt, das wie folgt cha-

erhält. io rakterisiert ist:

IR (KBr) 3560. 3500 (breit). 1755. 1740 (breit). !675, IR (KBr) 3570, 3500 (breit), 1760, 1735 (breit). 1705.

1645. 1605. 1230 cm'¹. 1230 cm'¹.

Analyse C₂₅H^F₃CV Analyse C₂₅H₃₁F₃O₈: Berechnet ... C 58,36. H 5,68, F 11,08%: ¹⁵ Berechnet ... C 58,13, H 6,05, F 11,03%;

gefunden ... C 58.51. H 5.72. F 11.05%. Befunden ... C 58,23, H 6.01, F 10.55%.

Claims

Patentansprüche: I. Verbindungen der allgemeinen Formel Λ

worin:

A — B für CF = CH oder

C-CH, IW)

steht;

X für OQ steht;

X die Bedeutungen Br oder Cl besitzt, wenn A — B fiir W steht; Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt;

R₁ für OQ steht;

R₂ für OQ steht;

Rj für H,xOQ, *CH₃ oder ₍iCH₃ steht;

und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin die Gruppen OQ in den 16- und 17-Positionen oder in den 17- und 21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können, und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit den Verbindungen, in denen mindestens ein Rest Q für einen Polycarbonsäurc- 4-> oder einen anorganischen Säurerest steht und worin die Gruppe OQ des Restes R₁ auch für einen Alkylorthoester stehen kann.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß w man die nachfolgenden Stufen einzeln oder in Kombination durchführt:

a) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, die in 9,11-Stellung ungesättigt ist, mit unterbromigcr Säure behandelt und dann mit v> Kaliumcarbonat umsetzt und anschließend entweder mit Fluorwasserstoffsäure behandelt, wobei eine Verbindung entsteht, in der X Für OH steht und Y die Bedeutung F besitzt, oder mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei eine Verbindung t>o entsteht, in der X für OH steht und Y die Bedeutung Cl besitzt; oder

b) eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel A, die in 9,11-Stellung ungesättigt ist, mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Lithium- hi chlorid umsetzt, wobei die Verbindung der Formel A entsteht, in der A—B Für W und X und Y für Cl stehen und gegebenenfalls eine Hydrolyse zur Herstellung des freien Alkohols durchführt; und gegebenenfalls

c) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, worin A—B für W und die Reste R₁ und R₂ für OH stehen und die Gruppen R₃, X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Norcadia corallina (ATCC 999) behandelt, wobei der entsprechende Alkohol erhalten wird, in dem die Gruppe A—B für CF = CH steht;

d) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, worin A—B die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R₁ und R₂ für OCOCH₃ stehen, R₃ für H steht, X die Bedeutung OH besitzt und Y für F steht, mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umsetzt, wobei man die entsprechende 1,4,16-Trienverbindung erhält und diese Verbindung dann einer Oxidation zu den entsprechenden 16,17-Dihydroxyverbindungen unterwirft und diese gegebenenfalls mit Aceton und Perchlorsäure zur Bildung der entsprechenden 16,17-Acetonide umsetzt; und gegebenenfalls

e) bei den unter Punkt d) genannten 16,17-Dihydroxyverbindungen die in der 16-Position befindliche Hydroxylgruppe mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin verestert;

f) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, in der der Rest R₁ Tür OH steht, mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid oder mit einer Mischung aus einem niedrigen aliphatischen Säurechiorid und Pyridin, veresieii.

gleine Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position der Verbindung der Formel A gemäß Anspruch i durch Umesterung der entsprechenden 17 »-Ester durchführt:

h) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, in der der Rest X für OH steht, mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verestert;

i) ein 17*,21-DioI der Formel A gemäß Anspruch 1 durch Behandeln mit einem niedrigen Alkylorthoester in Gegenwart eines Säurekataly-

10 sators, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,*,21-ortho-Esters in den entsprechenden 17,*- Ester überführt;

j) die 17a,21-Diole der Formel A gemäß Anspruch 1 mit 2^-Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure behandelt, wobei die entsprechenden 17,21-Acetonide gebildet werden.
3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.