DE2533377A1 - Neue steroide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue steroide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
- Publication number
- DE2533377A1 DE2533377A1 DE19752533377 DE2533377A DE2533377A1 DE 2533377 A1 DE2533377 A1 DE 2533377A1 DE 19752533377 DE19752533377 DE 19752533377 DE 2533377 A DE2533377 A DE 2533377A DE 2533377 A1 DE2533377 A1 DE 2533377A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dione
- acid
- trihydroxy
- compound
- diene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
D-SOOO MUNCHKN 4O, MAUKRSTItAME 31 · PKRNRUP (Ο·β) 37 ·■ 13 · TELEX BtISlOI ISAR D
POSTANSCHRIFT! D-IOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7IO
München, 25. Juli 1975 M/16 191
Via Turati, 30
I - 20121 Mailand
Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Mittel
(Zusatz zu P 25 08 136.1)
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Steroiden mit einer guten anti-inflammatorischen Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese
Verbindungen enthalten.
Viele Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität bei topischer und/oder systemischer Verabreichung sind bekannt und
einige von Ihnen besitzen eine recht gute anti-inflammatorische
Aktivität.
Leider weisen sie alle die Tendenz auf, unerwünschte Nebeneffekte hervorzurufen. So können sie beispielsweise den Mineral·
5 0 9 886/1175
Μ/16 191
haushalt bei der Person, an die sie verabreicht werden, stören;
sie können beispielsweise den Kalium- und/oder Natriumhaushalt stören, und sie können auch die adrenale Funktion nachteilig beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Steroide, \
die eine sehr gute anti-inflammatorische Aktivität besitzen, ,
welche höher ist als die der meisten oder aller j
bekannten Steroide, und die sehr geringe oder keine Nebeneffekte aufweisen, vorzugsweise bei einer Messung in absoluten
Maßstäben, jedoch insbesondere bei einer Messung in Form des therapeutischen Verhältnisses, d.h. des Verhältnisses der .·
aktiven Dosis, die zur Erreichung der gewünschten anti-inflaminatorischen Aktivität erforderlich ist, zur Mindestdosis, die <
zu unerwünschten Nebeneffekten führt. I
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß 2<x,6ß,9o<c-Trifluor-pregn -4-en-3,20-dione und die 2 ,6ß,9a.-Trif luor-pregna-1,4-dien-3,20-dione eine hohe anti-inflammatorische Aktivität besitzen und
gleichzeitig vollständig die unerwünschten Nebeneffekte der bekannten Steroidverbindungen vermeiden oder mindestens auf
ein Minimum bringen. .'
Die bevorzugten neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
die allgemeine Formel:
- 2 -509 886/1175
M/1.6 191
CH2R1
co
co
(A)
worin:
,,C-CH2 (W) steht;
und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin die
Gruppen OQ in den 16- und 17-Positionen oder in den 17- und
21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches
Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können,
und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit den Verbindungen, in denen mindestens ein Rest Q für einen Polycarbonsäuren oder einen anorganischen Säurerest steht.
509886/1175
" 75T3377
M/16 191 W
Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich und sind vorzugsweise mit einem Al kaiimetallion, beispielsweise Natrium oder
Kalium, gebildet. Die Ester enthalten vorzugsweise eine aliphatische, arylaliphatische, cycloaliphatische Gruppe oder
eine Arylgruppe.
Zu typischen Bedeutungsmöglichkeiten für aliphatische Reste,
die als veresternder Rest in einer Dicarbonsäureacylgruppe brauchbar sind, gehören Alkyl, das vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, und Alkenyl. Besonders bevorzugt ist
Alkyl mit einem Gehalt von bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl. Typische cycloaliphatische
Reste sind Cycloalkylreste, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Typische arylaliphatische Reste sind Phenylalkylreste, worin
beispielsweise Alkyl die vorstehenden Bedeutungen hat, beispielsweise Benzyl.
Typische Arylreste sind diejenigen, die einen Phenylring enthalten, beispielsweise unsubstituiertes Phenyl .
Wenn Q für Acyl steht und OQ somit für einen Esterrest steht, kann Q der Rest einer anorganischen Säure, beispielsweise
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure oder einer Carbonsäure, einschließlich aliphatischen alicyclischer, aromatischer, arylaliphatischer und heterocyclischer Carbonsäuren, einschließ- j
lieh Carbon-säuren, wie Thiocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren, I
sein. Zu bevorzugten Carbonsäuren gehören Ameisensäure, Essig- i säure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, j
809886/1175
M/16 191 ^
Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure,
Capronsäure, Crotonsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Palmitinsäure, Undecansäure, Undecylensäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäure, Glycin, Alkoxycarbonsäuren, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäuren,
Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylbuttersäuren, Benzoesäure,
Phthalsäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäuren, Furan-2-carbonsäure, Nikotinsäure und Isonikotinsäure.
Bevorzugte Sulfonsäuren sind Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.
Besonders bevorzugte Acylreste sind diejenigen, die sich van der Essigsäure, der Trimethylessigsäure, der Propionsäure,
der ß-Phenyl-propionsäure, der tf-Phenylpropionsäure, der
Valeriansäure und von Dicarbonsäuren, beispielsweise Bernsteinsäure, ableiten.
Es ist oft bevorzugt, daß im Rest Rj die Gruppe Q wie oben
beschrieben für eine Acylgruppe, insbesondere für die oben beschriebenen bevorzugten Carbonsäureacylgruppen steht, da
21-Ester besonders gute biologische Aktivität aufweisen. Es
ist oft bevorzugt, daß wenn X für OQ steht, die Gruppe Q Wasserstoff bedeutet. Es können irgendwelche brauchbaren cyclischen
Ketale oder cyclischen Acetale an den 16,17- oder 17,21-Stellungen
gebildet werden, es handelt sich jedoch vorzugsweise um Acetonide oder um 17,21-Methylendioxyderivate.
Zu geeigneten cyclischen Orthoestern, die an diesen Stellungen gebildet werden können, gehören das 17,21-Methylorthoacetat,
das 17,21-Äthylorthopropionat, das 17,21-Methylorthobenzoat und das 17,21-Methylorthovalerat.
- 5 -509886/1175
M/16 191
Zu einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, worin R^ für H odercxOQ, insbesondere
für OH, steht und worin A-B die Gruppe CF=CH2 bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei denen Rg für oC- oder ß-Methyl,
am bevorzugtesten für c*-Methyl> steht und worin A-B die
Gruppe CF=CH2 bedeutet.
Es ist oft bevorzugt, daß Y für Halogen steht. X kann auch Halogen darstellen, wenn A-B für W steht und somit weisen
einige bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen beide Gruppen X und Y mit der Bedeutung Halogen auf, wobei üblicherweise
beide für Chlor oder beide für Brom stehen, wobei A-B für .. W steht.
Jedoch ist es allgemein bevorzugt, daß Y Halogen darstellt und X für OQ, vorzugsweise für OH, steht.
Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für Y sind Brom und insbesondere Fluor. Somit sind besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die 9tf-Halogen-(insbesondere Fluor)-llßhydroxyverbin düngen.
Es ist selbstverständlich bereits bekannt, Pregna-1,4-dien-3,20-dion und Pregn-4-en-3,20-dion-Verbindungen herzustellen.
Es ist ebenfalls bekannt, einige 2-Fluorsteroide herzustellen (A.H.Nathan, et al., J.Org.Chem. 2A, 1517 (1959); C.E.Holmund
et al., J.Org.Chem. 2]_t 2122 (1962); H.M.Kissman et al.,,
J.Med.ehem. 5, 1950 (1962)). '
Es ist auch bekannt, 6a-Fluorste'roide herzustellen. Es gibt
einige Literaturhinweise zur Herstellung von 6ß-Fluorsteroiden,
jedoch wurde gemäß dem Stand der Technik allgemein angenommen,
509886/1175
M/16 191
daß die 6ß-Fluorsteroi de den 6cx-Fluors teroiden pharmazeutisch
unterlegen seien. Die Kombination von 2-Fluor mit 6ß-Fluor in Pregna-1,4-dien-3,20-dionen und 2<?<-Fluor mit 6ß-Fluor in
Pregn-4-en-3,20-dionen erscheint neu und ergibt eine gute anti-inflammatorische Aktivität mit geringen oder vernachlässigbaren Nebeneffekten, wie eingangs ausgeführt.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, kann man die folgenden nennen:
9oi-Brom-2i<,6ß-difluor-llß,17«,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(8 a)
9<x-B rom- 2«,6ß-di fluor-1 Iß, 17<*, 21- tri hydroxy- 16#-me thy 1-preg.n- 4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(8 b)
9«-Brom-2«,6ß-difluor-llß,17oi,21-tri hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(8 c) :
2i/,6ß,9o(-Trifluor-llß,17c<,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (10 a)
2c*,6ß,9<x-T ri fluor-1 Iß, 17c*, 21- tri hydroxy- 16o(-methyl -pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 b) .'*
2oC-,6ß,9o^-Trifluor-llß,17uC,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 c)
2ot,6ß,9o<-Trifluor-llß,17oC,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-d.ion
(10 d)'
2o<,6ß,9o{-Trifluor-l Iß, 17«, 21- tri hydroxy- lfrx-me thy l-pregn-4-en-3,20-dion
(10 e)
-7 '_
509886/1175
M/16 191
2<*,6ß,9<*-Trif luor-llß ,17c*, 21-tri hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion
(10 f)
dion-17,21-diacetat (10 g)
9<?6-Chlor-2x,6ß-dif luor-1 Iß, 17<X,21-tri hydroxy-16<*-methyl -pregn
4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (10 h)
9oC-Ch lor-2c<.,6ß-di fluor- llß ,17<*,21- tri hydroxy- 16ß-methyl pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 i)
9c<,llß-Dichlor-2oc,6ß-difluor-llß,17i>
<L,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 j)
9oc, llß-D1 chi or-2<xt 6ß-di f luor-1 IB117ec, 21-tri hydroxy-16o6-me thy
pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (10 k)
9o(t llß-Di chi or-2ot,6ß-dif luor-1 Iß, 17^,21-trihydroxy- 16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 1)
20<:i6ß,9<*-Trif luor-llß,17oC,21-trihydroxy-pregn-4-en-3 ,20-dion-21-acetat
(10 m)
2(X, 6ß,9c*-Trif luor-1 Iß, 17<*, 21- tr i hydroxy- pregn- 4- en- 3,20- dion-21-propionat
(10 n)
2od, 6ß,9oi-Trif luor-1 Iß, 17<*,21- tri hydroxy- pregn- 4- en-3,20- dion-21-valerat
(10 o) .·
2<yf,6ß,9o<-Trifluor-llß,17o^,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion- j
21-pivalat (10 p) \
- 8 509886/1175
M/16 191
2i*,6ß,9<x-Trifluor-llß,17o<:,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion
21-benzoat (10 q)
, 6ß,9<x-Tri fluor-1 Iß, 17c*, 21- tri hydroxy- pregn- 4- en- 3,20- dion-21-tert.-butylacetat
' (10 r)
2£^,6ß,9bi-Trifluor-llß,17o^,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-önanthat (10 s)
2ctf,6ß,9*-Trif luor-llß,17«:,21 -tri hydroxy- 16x- methyl -pregn -4-en
3,20-dion-21-acetat (10 t)
2cx,6ß,9cx-Tri fluor- llß, 17«, 21- tri hydroxy- 16oi-me thy I- pregn- 4-en
3,20-dion-21-propionat (10 u)
2oi,6ß,9^-Tri fluor-llß, 17oi,21-tri hydroxy-16oi-niethyl-pregn-4-en
3,20-dion-21-valerat (10 v)
2 ^,6ß,9o<-Tri fluor- llß, IToL1 21- tri hydroxy- 16^-me thy 1-4- en- 3,20-dion-21-pivalat
(10 w)
•if ^uor-llß,17o<ί,21-trihydrpxy-16cx-methy^-pregn-4-en- '
3,20-dion-21-benzoat (10 ζ) |
i 6ß,9c*-Tri fluor- llß, 17i?<, 21- tri hydroxy- 16o<-me thy l-pregn-4-en-
* 3,20-dion-21-tert.-butylacetat · (10 aa)
j 2 oi,6ß,9oi-Tri fluor-llß, 17oi,21-tr !hydroxy-16o:-methyl-4-en-3,20-
dion-21-önanthat (10 ab)
2<*,6ß,9o<-Tr>fluor- llß, 17*. 21- trihydroxy-16ß-methyl -pregn- 4-en-
3,20-dion-21-acetat (10 ac)
- 9 -509886/1175
M/16 191
(10 ad)
2«:,6β ,9^-Tri fluor-1 Iß, 17<*,21-tri hydroxy- 16ß-methyl-pregn- 4- en
3,20-dion-21-valerat (10 ae)
2o:,6ß,9<x-Trif luor-llß,17<x, 21- tri hydroxy-16 β-methyl - ρ reg η-4-en
3,20-dion-21-pivalat (10 af)
2οί,6β ,9o<-Tri fluor- llß,17<*, 21-tri hydroxy- 16ß-me thy l-pregn-4-en
3,20-dion-21-benzoat (10 ag)
2<x,6ß,9t><-Trif luor-1 Iß, 17<*,21-tri hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en
3,20-dion-21-tert.-butylacetat (10 ah)
2o<,6 ß,9«:-Tri fluor- llß,17cx.,21- tri hydroxy-16 β-me thy l-pregn-4-en
3,20-dion-21-önanthat (10 ai)
2cx,6ß,9o<.-Trif 1 uor-llß,17oc,21-trihydroxy-pregn-4-en-3 ^O-dion-H-acetat
(10 aj)
2#,6ß,9o<-Tr.if luor-1 Iß, 17o<, 21-tri hydroxy- ρ reg η- 4- en- 3,20- dion-17-valerat
(10 ak)
2o/,6ß,9(X-Trifluor-llß,17od,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat
(10 al)
2c*,6ß,9<x-Trif luor-1 Iß, 17ο:, 21-tri hydroxy -ρ reg η-4-en- 3,20-di on 17-benzoat
(10 am) .·
2o(,6ß,9oc-Tr-ff luor-1 Iß, 17i>r, 21-tri hydroxy-16oi-me thy 1-pregn-4-en
3,20-dion-17-acetat (10 an)
- 10 509886/1175
M/16 191
,6 β, 9o4-Tri fluor- llß, 17 <*:,21- tr i hydroxy-16<*- methyl -pregn-4-en-3,20-dion-17-valerat
(10 ao)
2<*,6ß,9o<-Trif luor- llß, 17oi, 21- tri hydroxy- 16<x-methyl- pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat
(10 ap)
2c*, 6 β ,9Ot-TrIfIuOr- llß, 17oc,21- tri hydroxy- 16c*-methyl -pregn-4-en-3,20-dion-17-benzoat
(10 aq)
2<x,6ß,9oi-Trifluor-llß,17o<,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en- ■
3,20-dion-17-acetat (10 ar)
2£*,6ß,9o<-Tri fluor-llß, 17<*,21-tri hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-valerat
(10 as)
2cx,6ß,9o<-Tri fluor- llß, 17<*, 21- tri hydroxy- 16ß-methyl- pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat
(10 at)
2<*,6ß,9oc-Tri fluor- llß, 17<*,21- tri hydroxy-16 ß-methyl -pregn-4-en-3,20-dion-17-benzoat
(10 au)
2,6ß,9o<-Trifluor-llß,l^,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(11 a)
2,6ß,9<*-Tri fluor- llß, 17*, 21- tri hydroxy- l&*-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion · (11 b)
2,6ßta*r-Tri fluor- llß, 17o^,21- tri hydroxy- 16ß-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion (11 c)
2,6ß,9(X-T ri fluor-llß, 17^21-tri hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (11 d)
-H-509886/1175
2,6ß, 9W-T ri fluor-1 Iß, 17<x, 21- trihydroxy-pregna-1,4-di en- 3,20-dion-21-propionat
(11 e)
2,6ß,9«-Trifluor-1Iß,17*, 21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3 ,20-dion-21-valerat
' (11 f)
2 ,6ß,9oc-Trif 1 uor-llß,17o<,21-trihydroxy-pregna-1, 4-dien-3,20-dion-21-pivalat
(11 g)
2,6ß,9o(-Trif luor-1 Iß, Π*, 21- trihydroxy-pregna-1,4-di.en-3 ,20-dion-21-benzoat
(11 h)
2,6ß,9<*-Trif luor-1 Iß, 17cx,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3 ,20-dion-21-tert.-butyiacetat
' (11 i)
2,6ß,9o<-Trif luor-1 Iß, 17<X,2 1-tri hydroxy- pregna-1,4-di en-3,20-dion-21-önanthat
(11 j)
2,6ß,9o<-Trifluor-llß,17o<>21-trihydroxy-16o<-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(11 k)
2,6ß,9oi-Trif luor-1 Iß, 17«, 21-tri hydroxy- 16<x.-me thy I -pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat
(11 1)
2,6ß,9o<-Trif luor-1 Iß, 17ä, 21-tri hydroxy-l&x-methy 1-1,4-di en-3,20-dion-21-valerat
(11 m)
2,6ß, 9<x-T ri f luor-1 Iß, 17ο:, 21-tri hydroxy- 16oC-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat
' (11 n)
2,6ß,9* -Trif luor-1 Iß, 17«:, 21-tri hydroxy- 16*c-methyl -pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat
(11 o)
2,6ß,9cx-Trif luor-1 Iß, 17«:, 21-tri hydroxy- 16o<-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-tert.-butyiacetat
(11 p)
• ■ ■ ■ ; ■- 12 -
509886/1175
M/16 191
2,6ß,9c*-Trif luor-1 Iß, 17<*,21-tri hydroxy-16<*-methy 1-pregna-l, 4-dien-3,20-dion-21-önanthat
(11 q)
2,6ß,9tf-Trif luor-1 Iß, 17<*, 21- tri hydroxy- 16ß-methyl-pregn a-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
' (11 r)
2,6 ß, 9*-Tri f luor-1 Iß, 17<*:, 21 -tr i hydroxy- 16ß-methyl-pr egna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat
(11 s)
2,6ß,9*-Tri f luor-1 Iß, 17*:, 21- tr i hydroxy- 16ß-methyl-p regna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat
(11 t)
2,6ß,9c*-Trif luor-1 Iß, 17o<:, 21- tri hydroxy- 16ß-methyl- ρ regna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat
(11 u)
2,6ß,9o^-Trif luor-1 Iß, 17o^,21-tri hydroxy-16ß-methyl-p regna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat
(11 v)
2,6ß,9c<-Trif luor-11 ß,17oc,21-tri hydroxy-16ß-me thy 1-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-21-tert.-butylacetat
(11 w)
- 13 509886/1175
2,6ß,9c?<-Trif luor-11 ß, 17<tf, 21- tri hydroxy- 16ß-me thy 1-pregna-l ,4-
dien-3,20-dion-21-önanthat (11 z)
2,6ß,9oi-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-l ,4-dien-3 ,20-dion-17-valerat
. (11 aa)
j 2,6ß,9<*-Trifluor-llß,17(*,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- j
, dion-17-propionat (11 ab) . i
2,6ß,9tf-Trifluor-llß,17#,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
(11 ac)
2,6ß,9c*-Trifluor-llß,17cx!,21-trihydroxy-pregna-l ,4-dien-3 ,20-dion-17-acetat
(11 ad)
2,6ß,9<*-Tri fluor- llß,17<x,21- trihydroxy- l&tf-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
' " (11 ae)
2,6ß,9o<-Trif luor-llß, 17o(,21-trihydroxy-l&y:-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-17-valerat
(11 af)
2,6ß,9o<-Trif luor-llß,17<x,21-trihydroxy-16oi-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-17-propionat
(11 ag)
2,6ß, 9ot-Trifluor-l Iß, 17<x,21- trihydroxy- 1606-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
(11 ah)
2,6ß,9tf-Trifluor-llß,17<x,21-trihyd.roxy-16ß-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(11 ai)
2,6ß,9o(-Trif luor-1 Iß, 17p(,21- trihydroxy- 16ß-methyl -pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat
(11 aj )
2,6ß,9CK-TrIfIuOr-llß,17oi,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat
(11 ak)
2,6ß,9<x-Tri fluor-1 Iß, 17<*,21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
(11 al)
j 2,6ß,9b<-Trifluor-llß,17ot,21-trihydroxy-pregna-l ,4-dien-3 ,20-dion-17,21-diacetat
(11 am)
2,6ß,9o(-Trifluor-llß, 17(X, 21-tri hydroxy-16o<-methyl-pregna-1,4
dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11 an)
- 14 509886/1175
M/16 191
-λί-
2,6ß,9«-Trifl uor-llß,17oc,21-tri hydroxy-löß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion^l7,21-diacetat
(11 ao)
2,6ß,9o(-Trif luor-i Iß, 16c^,17oi, 21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(13 a)
2,6ß,9<x-Trifluor-llß,16cx,17£rf,21-tetrahydroxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion
(13 b)
2,6ß,9<*-Tri fluor- llß, 16 c*, 17<x,21- tetrahydroxy- ρ regna—1,4-di en-3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid
(14 a)
2,6ß,9<*-Trifluor-llß,16ot,17o<,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid
(14 b)
2,6ß,9<*-Trifluor-llß,16<rt,17<*,21-tetrahydroxy-pregna-l ,4-dien-
! 3,20-dion-16,21-diacetat (15 a)
2<*,6ß,9ot-Tri fluor- llß, 16ί?ί,17ο<:, 21- tetrahydroxy- pregn-4-en- 3,20-dion-21-acetat (17 a)
ZoL, 6ß,9o(-Tr.i fluor- llß, 16ot,17(*, 21- tetrahydroxy- pregn-4-en- 3,20-dion (17 b)
,6ß,9o<-Tri fluor-llß, 16ot,17oC, 21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid
(18 a)
2 ot,6ß,9c?(-Trif luor-1 Iß, 16<χ,17σ(,21- tetrahydroxy- pregn-4-en- 3,20-dion-16,17-acetonid
(18 b)
2oi, 6ß,9c^-Trtfluor- llß, 16 <*, 17oc, 21- tetrahydroxy- pregn-4-en- 3,20-dion-16,21-diacetat
(19 a)
- 15 509886/1175
-Jtfc-
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine gute
anti-inflammatorische Aktivität auf. Diese Aktivität kann bei üblichen Verabreichungsmethoden, beispielsweise topischer
und systemischer Verabreichung, gezeigt werden.
Einige Verbindungen ergeben bei topischer Verabreichung die
besten Ergebnisse, wogegen andere die besten Ergebnisse bei systemischer Verabreichung, beispielsweise bei oraler Einnahme,
wie dies bevorzugt ist, ergeben. Aufgrund der den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sehr hohen Aktivität j
können niedrigere Dosen verwendet werden, als dies bei bekannten, anti-inflammatorischen Steroiden der Fall ist; selbst
bei üblichen Dosen weisen die bevorzugten erfindungsgemäßen
Verbindungen erheblich geringere und im allgemeinen gar keine Nebeneffekte im Vergleich zu bekannten anti-inf1ammatorischen
Steroiden auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behänd- j
lung einer großen Vielzahl inflammatorischer Erkrankungen,
beispielsweise bei der Behandlung inflammatorischer Zustände der Haut, der Augen und der Ohren bei Menschen und bei wertvollen
Haustieren, sowie bei Kontaktdermatitis und anderen allergischen Reaktionen, und sie besitzen auch wertvolle,
antirheumatoide , antiarthri tische Eigenschaften. .'
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel bestehen aus
einer erfindungsgemäßen Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen flüssigen oder festen Träger. Jegliche therapeutisch annehmbare und wirksame -Konzentration an Verbindung
kann im MIttel gebraucht werden. Es kann jedes geeignete Mittel, hergestellt werden, abhängig von der gewählten
Art der Verabreichung. Zu geeigneten Mitteln gehören Pillen,
- 16 -
609886/1175
M/16 191
Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Elixiere für oralen Gebrauch, flüssige Formen der zur Herstellung injizierbarer
Mittel aus natürlichen und synthetischen Corticosteroidhormonen gebrauchte Typen und topische Mittel, beispielsweise in
Form von Salben, Cremes und Lotionen.
Die Mittel können auch mitwirkende Antibiotika, Germizide oder andere Materialien enthalten, die damit eine vorteilhafte
Kombination ergeben.
Die lokale anti-inflammatorische Aktivität wurde bei Ratten
durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest
durch Aufbringen der Verbindung direkt auf das Pellet bestimmt.
Alle neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine beträchtliche anti-inflammatorische Aktivität ohne unerwünschte Nebeneffekte auf den Thymus und auf die Zunahme des Körpergewichts,
selbst bei sehr hohen Konzentrationen (40 Mikrogramm/Pellet).
Die aktivsten Verbindungen inhibieren das durch das Baumwoll-Pellet induzierte Granulom bei Dosen, die von 0,005 bis 1
Mikrogramm/Pellet variieren, wogegen Hydrocortisonacetat dieselbe Aktivität bei ungefähr 100 bis 200 Mikrogramm/Pellet
zeigt. '
Die systemische anti-inflammatorische Aktivität wurde bei '
Ratten durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest bestimmt, wobei die Verbindungen oral 8 Tage lang verab- j
reicht wurden. Die aktivsten Verbindungen zeigen eine Aktivität bei Dosen, die von 0,5 bis 5 mg/kg Gewicht liegen, während
Hydrocortisonacetat und Methylprednisolon in Dosen wirksam
sind, die von 10 bis 50 mg/kg Gewicht liegen. Die meisten er-
- 17 -509886/1175
M/16 191
-AS-
findungsgeraäßen Verbindungen zeigen bei diesem Test keine
inhibierende Wirkung auf das Adrenalgewient und eine thymolytisehe
oder Körpergewicht-reduzierende Aktivität, die geringer
ist als diejenige, welche von den wirksamsten, bereits bekannten Steroiden, ausgeübt wird.
Ein bevorzugtes Reaktionsschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel A ist nachfolgend aufgeführt. Bevorzugte Methoden
zur Durchführung jeder der Verfahrensstufen, die in dem Schema gezeigt werden, sind nachfolgend beschrieben.
Selbstverständlich können Veränderungen der beschriebenen Reaktionsbedingungen
gebraucht werden: es können beispielsweise vom Kaliumpermanganat verschiedene Oxydationsmittel und vom..
Pyridin verschiedene Lösungsmittel verwendet werden.
- 18 -
509886/1175
M/16 191
-Λ-
50988S-/¥i75
M/16 191
-a©
509886/1175
M/16 191
Die Ausgangssubstanz zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind das 6ß-Fluor-5oi,llo^,17o<,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21-acetat oder das 6ß-Fluor-5cAll<*,17o<,21-tetrahydroxy-16-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat, die in
der britischen Patentanmeldung 32 945/74 und 49982 beschrieben sind.
In der Beschreibung bedeutet der Begriff "16-Methyl"
die 16c*-Methyl-und die 16ß-Methylgruppe.
Die Bromierung der Verbindung 1 in Eisessig liefert eine Mischung von Monobromiden (2 und 3). Die 2c^-Fl uorverbindung
wird durch Verdrängung des 2ß-Bromids (2) durch Silberfluorid
in Acetonitril hergestellt. Zugabe von Methansulfonyl chlori.d
zur Verbindung 4, gefolgt von Behandeln des 11-Mesylats (5)
mit Acetanhydrid und Perchlorsäure liefert das Triacetat
Die Kombination bestimmter Metallhalogenide, insbesondere
Lithiumchlorid und -bromid in heißem Dimethylformamid ist
besonders wirksam, um aus Verbindung 6 das entsprechende Dien 7 zu erhalten. Es können andere Amidlösungsmittel, wie
Dimethyl acetamid und N-Formylpiperidin anstelle des Dimethylformamids verwendet werden. Zu einer Modifi kation gehört die VerwenH
dung eines Überschusses an Lithiumcarbonat in Dimethylformamid.
! Die Reaktion der Verbindung 7 mit hypobromiger Säure führt
; zur entsprechenden 9#-Brom-Verbindung 8. Wenn diese 9<*-Brom-
j Verbindung mit Kaliumcarbonat umgesetzt wird, erhält man die
! 9ß,llß-0xido-Verbindung 9. .
Die Reaktion der letzteren Verbindung mit Fluorwasserstoffsäure liefert Verbindung 10, worin X = OH und Y=F, die bei
der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol überführt J wird.
■ - 21 -
509886/1 175
M/16 191
Die Reaktion von Verbindung 9 mit Chlorwasserstoffsäure liefert Verbindung 10, worin X = OH und Y = Cl sind.
Das Trien 7 wird mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von
Lithiumchlorid behandelt, um Verbindung 10 zu erhalten, worin X=Y= Cl ist, die durch Hydrolyse in den entsprechenden
freien Alkohol überführt wird.
Es wird angenommen, daß das in 6ß-Position der Verbindung 10 befindliche Fluoratom auf der Grundlage der nachfolgenden
Beobachtung in einer stabilen Konfiguration vorliegt: Versuche zu ihrer Isomerisierung mit trockener Chlorwasserstoffsäure
in Chloroform bei O0C während 2 Stunden ändern nicht die
optische Rotationsdispersionskurve des Rohprodukts.
Die Umkristallisation führt zum reinen Produkt, das in jeder
Hinsicht mit der Ausgangsprobe identisch ist.
Die Fermentierung des freien Alkohols 10 (R1 = R2 = OH) mit
Nocardia corallina (ATCC 999) liefert den freien Alkohol 11 (R1 = R2 = OH).
Die 1,2-Dehydrierung erfolgt schnell
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position wird
bequem mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid, wie Acetanhydrid, oder vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen Säure- j
Chlorid, wie Acetylchlorid, in Gegenwart von Pyridin, das i
gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt. . :
Die 17oi-Est»er werden durch Behandeln der entsprechenden 17«*,
21-Diole mit einem niedrigen Alkylorthoester in Gegenwart
eines milden Säurekatalysators, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17o<,21-0rthoesters (einer Mischung von zwei
epimeren Orthoestern) durchgeführt.
._ - 22 -509886/1175
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 11-Position wird
mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position kann
auch durch Umesterung der entsprechenden 17#-Ester erfolgen. Behandeln der entsprechenden 17c<,21-Diole mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure führt zu den
17,21-Acetoniden. Wenn die Verbindungen 10a (R1 = R2 = OCOCH3,
R3 = H, X = OH, Y = F) und Ham (R1 = R2 = OCOCH3, R3 = H,
X = OH, Y = F) mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umgesetzt werden, so erhält man das 2^,6ß,9^-Trifluor-llß,21-dihydroxy-pregna-4,16-dien-21-acetat (16a, R1 = OCOCH3, X = OH,
Y = F) und das 2 ,6ß,9ot-Trif 1 uor-llß,21-dihydroxy-pregna-l ,4 ,16-trien-21-acetat (12a, R1 = OCOCH3, X = OH, Y = F).
Diese werden dann mit Kaliumpermanganat zum entsprechenden
2(y,6ß,9o(-Trifluor-llß,16ix;,17o<,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (17a, R1 = OCOCH3, X = OH, Y = F) und zum
2,6ß, 9o<-Tri fluor-1 Iß, 16<x, 17^,21- tetrahy droxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (13a, R1 = OCOCHo, X = OH, Y = F) oxydiert.
j Behandeln der Verbindungen 13 und 17 mit Aceton und Perchlorsäure liefert die 16,17-Acetonide.
! Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 16-Position der
Verbindungen 13 und 17 wird mit einem niedrigen Fettsäurean-
■ hydrid in Gegenwart von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungs-
! mittel dient, durchgeführt.
! Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
- 23 -509886/1175
Eine Lösung von IO g 6ß-Fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21-acetat
(la, R,=H) in 200 ml Eisessig wird bei 35 0C mit 36,5 ml Brom/Essigsäure (entspricht
1,82 g Brom) behandelt. In 5 Minuten ist die Entfärbung vollständig. Man gibt Wasser zu und trocknet das ausgefällte
Material. Der Feststoff wird durch NMR-Analyse als Mischung
aus 2ß-Brom-6ß-fluor-5a,Ha,17a,21-tetrahydroxy-pregan 3,20-dion-21-acetat
(2a, R3 = H) und 2a-Brom-6ß-flüor-5a,Ha,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3>20-dion-21-acetat
(3a, R3 = H) identifiziert.
Die Mischung der beiden Isomeren wird ohne weitere Reinigung
bei der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels I wird das öß-Fluor-Sajllaj^a^l-tetrahydroxy-löa-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(Ib, R, = aCH,) in eine Mischung aus 2ß-Brom-6ß-fluor-5a,Ha,17a,21-tetrahydroxy-l6a-methylpregnan-3,20-dion-21acetat
(2b, R, = aCH,) und 2a-Brom-6ßfluor-5a,Ha,17a,21-tetrahydroxy-l6a-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(3b, R, = aCH^) überführt.
Die Mischung der beiden Isomeren wird ohne weitere Reinigung
in der nachfolgenden Reaktion, verwendet. y
- 24 -
509886/1175
-IS"'
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels I wird das öß-Fluor-Sajllaj^a^l-tetrahydroxy-ieß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(lc, FU = ßCH,) in eine Mischling
aus 2ß-Brom-6ß-fluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(2c, PU = ßCH·*) und 2a-Brom-6ßfluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(3c, R* = ßCH,) überführt.
Die Mischung der beiden Isomeren wird ohne weitere' Reinigung
bei der nachfolgenden Reaktion verwendet.
10 g der Mischung aus 2ß-Brom-6ß-fluor~5a,lla,17(x,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(2a, R, = H) und 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(3a, R, = H) werden in 600 ml Acetonitril 18 Stunden in einem Soxhlet Extraktor, der 20ghandelsübliches
Silberfluorid enthält, am Rückfluß gehalten. Man kühlt die Lösung, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur
Trockne ein. Das dunkle öl wird mit Dichlormethan und Wasser
behandelt. Die gesammelten wässrigen Extrakte werden mit Äthylacetat gerührt. Das rohe Produkt, 2,5 g, das durch
Eindampfen der Äthylacetatextrakte im Vakuum erhalten wurde, wird auf 250 g Florisil (eingetragenes Warenzeichen)
Chromatograph!ert.
Das weitere Eluieren mit Chloroform/Methanol (99:1), liefert 0,3 g halbkristallines Material. Dieses wird aus Aceton/Hexan
umkristallisiert, wobei man 0,25 g 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,
21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (4a, R, = H)
erhält, das wie folgt charakterisiert ist:
- 25 -509888/1175
fc
Schmelzpunkt 144-146 0C (Zersetzung) [oc]D + 44° (C 1,0 in Chloroform)
Imax (Methanol) 288 - 290 mi (£95)
Imax (Methanol) 288 - 290 mi (£95)
-1
IR (KBr) 3640, 3440, 1740 (breit), 1235 cm Analyse C23^32^2^7
berechnet: C 60,25 H 7,03 F 8,29 % gefunden: C 60,43 H 7,10 F 8,32 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus ^ß-Brom-öß-fluor-Sajllttj^a^l
hydroxy-l6a-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat (2b, R,
und 2a-Brom-6ß-fluor-5a, Ha, 17«, 21-tetrahydroxy-l6α-πlethylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(3b, R, = aCH,) in Acetonitril 18 Stunden in einem Soxhlet-Extraktor, der handelsübliches
Silberfluorid enthält, am Rückfluß gehalten.
Man isoliert das 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-I6a-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(4b, R, = aCH,) ; und charakterisiert es wie folgt:
IR (KBr) 3640, 3445, 1745 (breit), 1230 cm"1.
| Analyse C2 | 4H34F2°7 | C | 61, | 00 | H | 7, | 25 | F | 8, | 04 |
| berechnet: | C | 60, | 89 | H | 7, | 19 | F | 7, | 98 | |
| gefunden: |
- 26 -
509886/1175
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels IV wird die Mischung aus 2ß-Brom-6ß-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methyl-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(2c, R,=ßCH,) und 2a-Brom-6ß-fluor-5«,Ha,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(3c, R, = ßCH,) 18 Stunden in Acetonitril in einem Soxhlet-Extraktor, der handelsübliches
Silberfluorid enthält, am Rückfluß gehalten. Man isoliert das 2a,6ß-Difluor-5a,Ha,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(4c, R, = ßCH*) und charakterisiert es wie folgt:
IR (KBR) 3640, 3440, 1740 (breit), 1230 cm
-1
| Analyse C24H34F2°7 | C | 61, | OO | H | 7,25 | F | 8, | 04 |
| berechnet: | C | 61, | 12 | H | 7,22 | F | 7, | 99 |
| gefunden: | ||||||||
Eine Lösung von 2,3 g 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydro
pregnan-3,20-dion-21-acetat (4a, R, = H) in 12 ml Pyridin
wird bei - 5°C gerührt, während man tropfenweise 2,1 g Methansulfonylchlorid im Verlauf von ungefähr 15 Minuten
zugibt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur bei ungefähr 0 0C gehalten
wird, anschließend in 100 ml kaltes Wasser und 50 ml Dichlor ä than gegossen. Man säuert die Mischung mit 4n Schwefelsäurelösung
"auf pH 3,5 an und rührt 1 Stunde. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet, wobei man 2,5 g 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-21-acetat
(5a, R,= erhält; dieses Produkt wird bei der nachfolgenden Stufe roh
verwendet,
509886/1175
2&
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VII wird das 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-l6a-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(4b, R, = aCH,) in das 2a,6ß-Difluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-16a-methyl-3,20-dion-ll-mesylat-21-acetat
(5b, R, = aCH,) überführt und bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet.
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels VII wird das 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat
(4c, R·* = ßCH^) in das 2a,6ß- "
Difluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methyl-pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-21-acetat
(5c, R-, = ßCH,) überführt und bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet.
2,5 g 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-H-mesylat-21-acetat
(5a, R^ = H) werden zu einer Lösung von 15 ml Acetanhydrid und 0,1 ml 70 96-iger Perchlorsäure
in 150 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wird 0,5 Stunden bei 30 0C gehalten und anschließend mit 5 %-iger wässriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Entwässern über Natriumsulfat wird die Äthylacetatlösung unter Vakuum zur
Trockne eingedampft. Kristallisieren des Rückstandes ausMethanol ergibt~2 g 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-ll-mesylat-5,17,21-triacetat
(6a, R, = H), das wie folgt charakterisiert ist:
- 28 -
509886/1175
Schmelzpunkt 132 bis 134 0C (Zersetzung).
IR (KBr) 1745 (breit), 1370, 1235, 1150 cm"1.
Analyse C28H38F2°11S
berechnet: C 54,18 H 6,17 F 6,12 1S 5,17 %
gefunden: C 54,33 H 6,12 F 6,08 S 5,19 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-l6a-methyl
pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-21-acetat (5b, FU = ccCEU) in"
das 2a,6 ß-Difluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-löa-methylpregnan-3,20-dion-ll-mesylat-5,17,21-triacetat
(6b, PU = überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBR) 1750 (breit), 1370, 1235, 1160 cm'1. Analyse C29
| berechnet: | C | 54, | 88 | H | 6, | 35 | F | 5 | ,99 | S | 5, | 05 | % |
| gefunden: | C | 55, | 08 | H | 6, | 28 | F | 5 | ,88 | S | 5, | 12 | % |
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels X wird das 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methylpregnan-3,20-dion-ll-mesylat-21-acetat
(5c, R, = ßCH,) in das 2a,6ß-Difluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-löß-methyl-pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-5,17-,21-triacetat
(6c, R3 = BCH3) überführt,
das wie folgt charakterisiert ist:
- 29 -509886/1175
IR (KBr) 1750 (breit), 1370, 1230, 1160 cm"1.
Analyse
Berechnet: C 54,88 .H 6,35 F 5,99 S 5,05 %
gefunden: C 54,71 H 6,41 F 6,05 S 4,97 %
3,5 g 2a,6ß-Difluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-5,17,21-triacetat
(6a, R, = H) werden in einer Portion zu einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid,
7 g Lithiumcarbonat und 3,5 g Lithiumbromid unter Rühren
bei 100 0C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann unter
Stickstoff 0,5 Stunden bei 130 0C am Rückfluß gehalten, gekühlt
und in kaltes Wasser gegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Kristallisieren des Rückstands aus Methanol ergibt 1,5 g 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-17»21-diacetat
(7a, R, = H), das wie folgt charakterisiert ist:
Schmelzpunkt 258 bis 260 0C (Zersetzung)
[<x]D -13,4° (C 1,0 in Chloroform)
X max (Methanol) 233 mi (£ 10800)
X max (Methanol) 233 mi (£ 10800)
IR (KBR) 1740, 1710, 1235 cm"1.
NMR (CDCl3 - TMS) Hz bei 60 mHz 354, 349, 344 (t, 1, C4-H)
342-320 (m, 2, \ C2-H, \ Cg-H und C11-H) 300-262 (m, 3,
- 30 -
509886/1175
\ C2-H, \ C6-H und -COCH2O-) 128 (s, 3, OCOCH3), 122 (s, 3,
OCOCH3) 92,90 (d, 3, C10-CH3 aufgespalten durch 6ßF) 43
(s, 3, C13-CH3).
Analyse C,
berechnet: C 64,64 H 6,51 F 8,18 gefunden: C 64,71 H 6,49 F 8,16
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17oc,21-tetrahydroxy-l6amethyl-pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-5,17,21-triacetat
(6b, R3 = (XCH3) in das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-l6ocmethyl-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7b, R3 = OcCH3) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 1745, 1705, 1230 cm""1
Analyse
Analyse
berechnet: C 65,26 H 6,74 F 7,94 % gefunden: C 65,18 H 6,69 F 7,98 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIII wird das 2a,6ß-Difluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-l6ß-methyl-pregnan-3,20-dion-ll-mesylat-5,17,21-triacetat
(6c, R, = 8CH3) in das 2a,6ß-Bifluor-17a,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(H)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7c, R3 = ßCH3)
überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
- 31 509886/1175
IR (KBR) 1745, 1710, 1235 cm"1.
Analyse
berechnet: C 65,26 ' H 6,74 F 7,94 % gefunden: C 65,30 H 6,72 F 7,89 %
7,1 g l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden in der Dunkelheit
bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 0,5 Std. zu einer Suspension von 10 g 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxypregna-4,9(H)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7a, R^ = H) in 200 ml Tetrahydrofuran und 1 g 70 %-iger Perchlorsäure in
10 ml Wasser zugegeben. Während der Zugabe wird die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Minuten
hat sich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst. Nach weiteren 2 Stunden wird eine 10 %-ige wässrige Natriumsulfitlösung
unter Rühren zugegeben, bis KJ-Stärkepapier nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 1000 ml kaltes
Wasser gegossen. Der Feststoff wird filtriert und bei der nachfolgenden Reaktion im feuchten Zustand verwendet.
Analystisch reines 9a-Brom-2oc,6ß-difluor-llß-17a,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dlon-17,21-diacetat
(8a, R, = H) wird durch zusätzliches Kristallisieren aus Aceton/Hexan erhalten. Es
wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
IR (KBr) 3450 (breit), 1745, 1730, 1705, 1235 cm"1.
| Analyse CpE | 5H31BrF2O7 | 53,48 | H | 5, | 56 | Br | 4, | 23 | F | 6, | 77 |
| berechnet: | C | 53,52 | H | 5, | 47 | Br | 4, | 28 | F | 6, | 72 |
| gefunden: | C |
- 32 S09886/1175
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XVI wird das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-l6a-methylpregna-4,9(H)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7b, R3 = (XCH3)
in das 9a-Brom-2a,6ß-difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6amethyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(8b, R3 = 0CCH3) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3440 (breit), 1745 (breit), 1705, 1230 cm"1. Analyse
berechnet: C 54,27 H 5,78 Br 13,89 F 6,60 %
gefunden: C 54,19 H 5,82 Br 13,97 F 6,65%.
Die Verbindung wird bei der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand verwendet.
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels
XVI wird das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-l6ß-methyl-pr,egna-4,
9(ll)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (7c, R3 = BCH3) in
das 9oc-Brom-2a, 6ß-difluor-llß-17a, 21-trihydroxy-l6ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(8c, R3 = BCH3) überführt,
das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3440 (breit), 1740 (breit), 1705, 1235 cm"1. '
Analyse
| berechnet: | C | 54, | 27 | H | 5 | ,78 | Br | 13, | 89 | F | 6, | 60 | % |
| gefunden: | C | 54, | 41 | H | 5 | ,69 | Br | 14, | 02 | F | 6, | 57 | %. |
- 33 509886/1175
-JM-
Die Verbindung wird bei der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand verwendet.
40 ml einer 14 %-igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung werden
im Verlauf von 20 Minuten bei 20 0C unter Führen zur Lösung
des feuchten Produkts (8a, IU = H), 9a-Brom-2a,6ß-difluor-
das in Beispiel 16 aus 10 g des Produkts (7a, IU =· H) erhalten
wurde, in 200 ml Aceton zugegeben.
Die Lösung wird 4 Stunden gerührt. Man gibt unter Rühren Eiswasser zu, worauf eine schnelle Kristallisation erfolgt.
Das Produkt, 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-9,Hß-oxidopregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9a, R, = H) wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und wie folgt charakterisiert:
IR (KBR) 1740, 1730, 1705, 1230 cm'1-
| Analyse Cpc* | I30F2O | 7 | 62 | ,49 | H | 6, | 29 | F | 7 | ,89 |
| berechnet: | C | 62 | ,61 | H | 6, | 18 | F | 7 | ||
| gefunden: | C | |||||||||
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 9a-Brom-2a,6ß-difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6amethyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(8b, R^ = aCH,) in das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-9»llß-oxido-l6a-methyl-
- 34 -S09886/1 175
pregn ^-en^^O-dion-^^l-diacetat (9b, R^ = ocCH,) überführt,
das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 1745 (breit), 1705, 1235 cm"1. Analyse
berechnet: C 63,15 H 6,52 F 7,68 % gefunden: C 63,36 H 6,46 F 7,78 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XIX wird das 9a-Brom-2a,6ß-difluor-llß,17a,21-trihydroxy-'
l6ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (8c, R3 =
in das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-9,llß-oxido-l6ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9c, R, = ßCH,) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 1740 (breit), 1710, 1235 cm"1.
Analyse: C26H32F2°7
berechnet: C 63,15 H 6,52 F 7,68 % gefunden: C 63,07 H 6,58 F 7,68 %
60 ml einer 70 %-igen wässrigen Fluorwasserstoffsäurelösung
werden in einem Polyäthylenkolben, der mit einem elektromagnetischen Rührer versehen ist, auf -10 0C gekühlt. 6g 2oc,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-9,llß-oxido-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9a, R, = H) werden im Verlauf von 15 Minuten
- 35 50 98867 1175
•Ve'
unter Rühren zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der Feststoff
wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr
5,7 g 2a,6ß-9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10a, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = H,
X = OH, Y = F) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3540, 1745, 1730, 1705, 1230 cm"1. Analyse C25H3iF3°7
berechnet: C 59,99 H 6,24 F 11,39 % gefunden: C . 60,12 H 6,31 F 11,45%
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXII wird das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-9,Hß-oxidol6a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9b, R3=CxCH3) in das 2a,6ß~9a-Trifluor-llß,17oc,21-trihydroxy-l6a-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(lOb, R1=R2=OCOCH3,
R3=OtCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR (KBr) 3520, 1740 (breit), 1710, 1235 cm"1. Analyse C26H33F3O7
berechnet: % C 60,69 H 6,46 F 11,08 %
gefunden: ' C 60,81 H 6,39 F 11,06 %
- 36 -
509886/1 175
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXII wird das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy^9,llß-oxidol6ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9c R5=BCH3)
in das 2a,6ß-9a-Trifluor-llß-17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-21-diacetat
(10c, R1=R2=OCOCH5,
R3=BCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR (KBr) 3515, 1745, 1725, 1705, 1235 cm"1. Analyse C26H33P3O7
berechnet: C 60,69 H 6,46 F 11,08 % gefunden: C 60,52 H 6,42 F 11,12 %
Eine Suspension von 10 g 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10a, R1=R2=
-OCOCH3, R3 = H, X = OH, Y = F) in 200 ml einer 1 %-igen
methanolischen Kaliumhydroxydlösung wird unter Stickstoff
3 Stunden bei Null 0C gerührt.
Zusatz von kaltem Wasser, Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren ergeben 7 g
2a,6ß-9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion
(Io d, R1 = R2 = OH, R3 = H, X = OH, Y = F) das wie
folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3620, 3440 (breit), 1725, 1705 cm
- 37 -
509886/1175
-1
| Analyse C | 21H27F3°5 | 60, | 57 | H | 6 | ,53 | F | 13, | 69 |
| berechnet | : C | 60, | 52 | H | 6 | ,49 | F | 13, | 72 |
| gefunden: | C | ||||||||
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6<xmethyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(lOb, R3 = CcCH3, X = OH, Y = F) in das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion
(lOe, R1=R2=OH, R5 = CtCH3, X = OH, Y = F) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR (KBr) 3600, 3445 (breit), 1720, 1705 cm'1.
Analyse
berechnet: C 61,38 H 6,79 F 13,24 % gefunden: C 61,52 H 6,79 F 13,29 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2a,6ß,9oc-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ßmethyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(lOc, R1=^2 =
OCOCH3, R3 = ßCH3, X = OH, Y = F) in das 2cc,6ß,9a-trifluorllß,
17a, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion
(1Of, R1 = R2 = OH, R3 = ßCH3, X = OH, Y = F) überführt,
das wie folgt charakterisiert ist:
- 38 -
509886/1175
IR (KBr) 3620, 3445 (breit), 1725, 1705 cm"1
Analyse
berechnet: C 61,38 - H 6,79 F 13,24 % gefunden: C 61,25 H 6,84 F 13,19 %
Zehn Erlenmeyerkolben (500 ml) die jeweils 100 ml Medium
enthalten, werden mit 1 % eines 7 stündigen Inoculums aus Nocardia corallina (ATCC 999) besät. Die Zusammensetzung
des Mediums ist wie folgt: 0,25 % NaCl, 0,4 % Pepton, 1 % Glucose, 0,4 % Rinderextrakt und 0,1 % Hefeextrakt.
Die Kolben werden 20 Stunden bei 28 0C in einer Rotationsschüttelvorrichtung
( 260 U/Min) inkubiert. Nach der 20-stündigen, anfänglichen Inkubationsperiode wird das
2a, 6ß-9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion
(1Od, R1=R2=OH, R3=H, X = OH, Y = F) zu Jedem Kolben (loo mg/
4 ml) gegeben. Die Inkubation wird noch 3 Stunden bei 28 0C
fortgeführt. Nach dieser Zeit wird das Steroid in jedem Kolben zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel
wird eingedampft und der Rückstand wird auf 200 g ; Florisil (eingetragenes Warenzeichen) unter Verwendung von
Chloroform/Methanol (99 · 1) als Eluiermittel chromatographiert.
Die das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(Ha, R1=R2=OH, R3=H , X=OH, Y=F) enthaltenden
Fraktionen werden unter vermindertem Druck zu einem Rückstand konzentriert, der aus Benzol kristallisiert wird, wobei'man
0,550 g des gewünschten Produkts erhält.
[a]-rj + 9° (C 1,0 in Chloroform)
- 39 -
509886/1175
-Ho '
IR (KBr) 3435 (breit), 1715, 1670, 1640, 1600 cm""1.
Analyse C21**25F3^5
berechnet: C 60,86 . H 6,08 F 13,75 % gefunden: C 60,91 H 6,03 F 13,81 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXVIII wird das 2a, 6ß, 9Ct-TrIfIuOr-IlBjITa, 21-trihydroxyl6a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion
(Ip e, R1=R2=OH, R,=aCH,,
X=OH, Y=F) in das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-I6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(lib, R1=R2=OH, R,=aCH,, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR (KBr) 3430 (breit), 1715, 1670, 1645, I6O5 cm"1.
Analyse C22H27F3°5
berechnet:· C 61,67 H 6,35 F 13,30 %
gefunden: C 61,82 H 6,27 F 13,36 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXVIII wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß-,17a,21-trihydroxy*-
l6ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion (1Of, R1=R2=OH, R,=ßCH,,
X=OH, Y=F)%in das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-I6ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(lic, R1=R2=OH, R3=BCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
■ - 40 -609886/1175
IR (KBr) 3435 (breit), 1715, 1675, 1640, 1605 cm"1.
Analyse C22H27F3°5
berechnet: C 61,67 . H 6,35 F 13,30 % gefunden: C 61,51 H 6,40 F 13,27 %
50 ml Chlorwasserstoffsäure werden im Verlauf von 40 Minuten bei Null 0C zu einer Suspension von 5 g 2a,6ß-Difluor-17oc,
21-dihydroxy-9,llß-oxido-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9a, R, = H) in 30 ml Aceton zugegeben.Die Mischung wird unter Rühren während ungefähr 15 Minuten bei Null 0C gehalten
und dann wird das ausgefällte 9a-Chlor-2a,6ß-difluor-llß,17a-21-trihydroxy-pregn-4-en3,20-dion-17,21-diacetat
(lOg, X=OH, Y=Cl, R,=H, R1=R2=OCOCH,) durch Filtrieren gesammelt, wiederholt
mit Wasser gewaschen und getrocknet (4,9 g).
IR (KBr) 3440 (breit), 1740, 1720, 1705, 1230 cm"1. Analyse C2=
berechnet: C 58,08 H 6,04 Cl 6,86 F 7,35 % gefunden: C 57,93 H 6,11 Cl 6,90 F 7,32 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-l6a~methyl-9,llßoxido-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9b, R,=ocCH,) in das 9a-Chlor-2oc,6ß-difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-
- 41 -509886/1175
pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (10 h, X=OH, Y=Cl,
R3=OcCH3, R1=R2=OCOCH3) überführt.
IR (KBr) 3445 (breit), 1740, 1725, 1705, 1230 cm"1. Analyse C26H33ClF2O7
berechnet: C 58,81 H 6,26 Cl 6,68 F 7,15 % gefunden: C 59,03 H 6,18 Cl 6,72 F 7,08 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXI wird das 2a,6ß-Difluor-17cc,21-dihydroxy-16ß-methyl- 9,llß-oxido-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(9c,R3=BCH3)
in das 9a-Chlor-2a,6ß-difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ßmethyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 i, X=OH, Y=Cl, R1=R2=OCOCH3, R3=BCH3) überführt, das wie folgt
charakterisiert ist:
IR (KBr) 3440 (breit), 1740, 1725, 1705, 1230 cm"1. Analyse C26H33C1F2°7
berechnet: C 58,81 H 6,26 Cl- 6,68 F 7,15 % gefunden C 58,95 H 6,26 Cl 6,72 F 7,03 %
- 42 -
509886/1175
Zu einer Lösung von 6,8 g 2a,6ß-Fluor-17a,21-dihydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7a, R3 = H) und 2,8 g Lithiumchlorid in 120 ml Eisessig werden bei 20 0C
unter Rühren 3,4 g N-Chlorsuccinimid gegeben. Die Mischung wird bei 20 0C gehalten und gerührt, während man tropfenweise
7 ml einer 12-%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran im Verlauf von ungefähr 10 Minuten zugibt.
Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6g 9a,llß-Dichlor-2a,6ß-difluor-17a,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 j, X=Y=Cl, R1=R2=OCOCH3,
R3=H) erhält.
IR (KBr) 1740 (breit), 1710, 1235 cm"1. Analyse C25
berechnet: C 56,08 H 5,65 Cl 13,24 F 7,10 % gefunden: C 56,18 H 5,54 Cl 13,31 F 7,18 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXIV wird das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-l6a-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7b, R3=CcCH3) in das 9a,llß-Dichlor-2a,6ß-difluor-17a,21-dihydroxy-l6amethyl-pregn^-en-^^O-dion-^^l-diacetat
(10 k, R3=aCH3,
R1=R2=OCOClT3, X=Y=Cl) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
- 43 -
509886/1 175
! -UM-
■ IR (KBr) 1740, 1710, 1230 cm"*1.
' Analyse C26H32C12F2°6
j berechnet: C 56,84 H .5,87 Cl 12,90 F 6,91 %
; gefunden: C 57,03 H 5,96 Cl 13,02 F 6,86 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXIV wird das 2a,6ß-Difluor-17a,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(7c, R3=BCH3) in das 9a,llß-Dichlor-2a,6ß-difluor-17a,21-dihydroxy-l6ßmethyl-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 1, R3=BCH5;
R1=R2=OCOCH3, X=Y=Cl) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR (KBr) 1740, 1705, 1230 cm"1.
Analyse
Analyse
berechnet: - C 56,84 H 5,87 Cl 12,90 F 6,91 %
gefunden: C 57,02 H 5,79 Cl 12,81 F 6,95 %
3,5 g 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion
(lOd, R1=R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F) werden in 35-ml
Pyridin, das 18 ml Acetanhydrid enthält, gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Zugabe von Eiswasser liefert
ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung
wird mit Wasser, 2n HCl, 5 96-iger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen.
- 44 -509886/1175
Nach dem Trocknen (Na2SO^) und Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 2,8 g 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21--trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(10 m, R1=OCOCH3, R2=OH,
R3=H, X=OH, Y=F) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3700, 3610, 1745, 1730, 1705 cm"1.
| Analyse C2- | 5H29F3O6 | 60, | 95 | H | 6, | 37 | F | 12 | ,43 |
| berechnet: | C | 61, | 12 | H | 6, | 23 | F | 12 | ,37 |
| gefunden: | C | ||||||||
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat
(Io n, R1=OCOCH2CH3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F); das 21-Valefat
(10 o, R1=OCO(CH2)3CH3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F); das
21-Pivalat (10 p, R1=OCOC(CH3)3, R£=0H, R3=H, X=OH, Y=F);
das 21-Benzoat (10 q, R1=OCOC6H5, R£=0H, R3=H, X=OH, Y=F).
Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (10 r, R1=
OCOCH2C(CH3)3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F) und das 21-Önanthat
(10 s, R1=OCO(CH2J5CH3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17cc,21-trihydroxyl6a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion
(10 e, R1=R2=OH, R3=CuCH3,
X=OH, Y=F) in das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,2O-dion-21-acetat
(10 t, R1=OCOCH3, R2=OH, R3=OcCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt
charakterisiert ist:
- 45 -
509886/1175
IR (KBr) 3710, 3620,. 1745, 1725, 1705 cm"1.
Analyse
| berechnet: | C | 61 | ,01 | ■ H | 6, | 61 | F | 12, | 06 |
| gefunden: | C | 60 | ,89 | H | 6, | 73 | F | 11, | 97 |
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat
(10 u, R1=OCOCH2CH3, R2=OH, R3=CcCH3, X=OH, Y=F); das
21-Valerat (10 v, R1=OCO(CH2)3CH3, R2=OH, R3=CtCH3, X=OH,
Y=F); das 21-Pivalat (10 w, R1=OCOCiCH3)3, R£=0H, R3=CiCH3,
X=OH, Y=F); das 21-Benzoat (10 z, R1=OCOC6H5, R2=OH, R3=OtCH3,
X=OH, Y=F).
Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (10 aa, R1=
OCOCH2C(CH3)3, R2=OH, R3=CcCH3, X=OH, Y=F) und das
21-Önanthat (10 ab, R1=OCO(CH2J5CH3, R2=OH, R3=OcCH3, X=OH,
Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxyl6ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion
(10 fr R1=R2=OH, R3=BCH3,
X=OH, Y=F) in das 2a,6ß,9cc-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxyl6ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(10 ac, R1=OCOCH3, R2=OH, X=OH, Y=F, R3=BCH3) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR (KBr) 3700, 3620, 1745, 1730, 1705 cm"1.
- 46 -
509886/1175
Analyse
berechnet: C 61,01 H 6,61 F 12,06 % gefunden: C 61,03 H 6,56 F 12,11 %
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat
(10 ad, R1=OCOCH2CH3, R2=OH, R3=BCH3, X=OH, Y=F); das
21-Valerat (10 ae, R1=OCO(CH2)3CH3, R£=0H, R3=BCH3, X=OH,
" Y=F); das 21-Pivalat (10 af, R1=OCOC(CH3)3>
R2=OH, R3=BCH3,
X=OH, Y=F); das 21-Benzoat (10 ag, R1=OCOC6H5, R2=OH,
R3=BCH3, X=OH, Y=F).
Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat
(10 ah, R1=OCOCH2C(CH3)3, R2=OH, R5=BCH3, X=OH, Y=F) und
das 21-önanthat (10 ai, R1=OCO(CH2J5CH3, R2=OH, R3=BCH3,
X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17ct,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion
(11 a, R1=R2=OH, R3=H, X=OH,
Y=F) in aas 2,6|^-9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregnal,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(11 d, R1=OCOCH3, R£=0H, R3=H,
X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3700, 3620, 1750, 1730, 1680, 1645, 1610 cm
"1
| Analyse C23I | ^30O | 60, | 52 | H | 5 | ,96 | F | 12, | 49 |
| berechnet: | C | 60, | 59 | H | 6 | ,01 | F | 12, | 54 |
| gefunden: | C | ||||||||
- 47 -509886/1175
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat
(11 e, R1=OCOCH2CH3, R2=OH, Ry=E9 X=OH, Y=F); das 21-Valerat
(11 f, R1=OCO(CH2J3CH3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F); das
21-Pivalat (11 g, R1=OCOC(CH3J3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F);
das 21-Benzoat (11 h, R1=OCOC6H5, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F).
Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (11 i,
R1=OCOCH2C(CH3)3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F) und das 21-Önanthat
(11 j, R1=OCO(CH2)5CH3, R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels
XXXVII wird das 2,6ß,9ct-Trifluor-llß,17oc,21-trihydroxy-l6ct
methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Hb, R1=R2=OH, R3=CxCH3,
X=OH, Y=F) in das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17ct,21-trihydroxy-I6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(11 k, R1=OCOCH3, R2=OH, R3=CtCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie
folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3700, 3615, 1745, 1730, 1680, 1645, 1605 cm'1.
Analyse
| berechnet: | C | 61, | 27 | H | 6, | 21 | F | 12, | 11 |
| gefunden: | C | 61, | 35 | H | 6, | 25 | F | 12, | 06 |
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat ^
(11 1, R1=OCOCH2CH3, R2=OH, R3=CeCH3, X=OH, Y=F); das
21-Valerat (11 m, R1=OCO(CH2 J3CH3, R2=OH, R3=(XCH3, X=OH,
Y=F); das 21-Pivalat (11 n, R1=OCOC(CH3)3, R2=OH, R3=CtCH33
X=OH, Y=F); und das 21-Benzoat (11 0, R1=OCOC6H5, R2=OH,
R3=H, X=OH, Y=F).
- 48 -
S09886/1175
M/16 191
-UV
Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (11 p,
R1=OCOCH2C(CH3),, R2=OH, R3=OtCH3, X=OH, Y=F) und das
21-önanthat (11 q, R1=OCO(CH2J5CH3, R2=OH, R3=ACH3, X=OH,
Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ßmethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion
(11 c, R1=R2=OH, R3=BCH3,
X=OH, Y=F) in das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17oc,21-trihydroxy-I6ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(11 r, R1=OCOCH3, R2=OH, R3=BCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie '
folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3700, 3620, 1750, 1730, 1680, 1645, I6IO cm"1.
| Analyse C£4H29 | F3°6 | 61, | 27 | H | 6, | 21 | F | 12, | 11 |
| berechnet: | C | 61, | 37 | H | 6, | 13 | F | 12, | 20 |
| gefunden: | C | ||||||||
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 21-Propionat
(11 s, R1=OCOCH2CH3, R2=OH, R3=BCH3, X=OH, Y=F); das
21-Valerat (11 t, R1=OCO(CHg)3CH3, R2=OH, R3=BCH3, X=OH,
Y=F); das 21-Pivalat (11 u, R1=0C0C(CH3)3>
R2=OH, R3=BCH3,
X=OH, Y=F) und das 21-Benzoat (11 v, R1=OCOC6H5, R2=OH,
R3=H, X=OH, Y=F).
Durch gleiche Veresterung mit dem entsprechenden Säurechlorid werden hergestellt: das 21-tert.-Butylacetat (11 w, R1=
OCOCH2C(CH3)3, R2=OH, R3=BCH3, X=OH, Y=F) und das
- 49 509886/1175
M/16 191
21-Önanthat (11 ζ, R1=OCO(CH2J5CH3, R2=OH, R3=BCH3, X=OH,
Y=F).
Eine Mischung von 5 g 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-1,
4-dien-3,20-dion (11 a, R1=R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F),
5 ml Methylorthovalerat und 0,020 g p-Toluolsulfonsäure in
15 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Stickstoff bei 115 0C gehalten. Dann wird die Mischung durch Pyridin
neutralisiert und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Reinigen durch Säulenchromatographie auf Florisil (eingetragenes
Warenzeichen) (Verhältnis 1 : 150) mit Benzol/Chloroform (1:1) als Eluiermittel ergibt 3,9 g
2,6ß, 9a-Trif luor-llß, 17a, 21- trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-(l'-methoxy)-n-pentylidendioxy,
das ohne weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3 ml einer 1 η wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert wird und auf einem
Wasserbad auf 40 bis 50 0C erhitzt wird.
Nach der vollständigen Auflösung des Produkts wird die Mischung unter Vakuum konzentriert. Das unlösliche Produkt
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend ; getrocknet.
Das so erhaltene 2,6ß,9<x-Trifluor-llß, 17a,21-trihydroxypregna-1,
4-dien-3,20-dion-17-valerat (11 aa, R1=OH,
R2=OCO (CH2 J3CH3, R3=H, X=OH, Y=F) wird aus Aceton/n-Hexan
kristallisiert und wie folgt charakterisiert
IR (KBr) 3500 (breit), 1730, 1710, 1680, 1640, 1605 cm"1.
- 50 -
509886/1175
M/16 191
-SA-Analyse
C26H33F3O6
berechnet: C 62,64 H 6,67 F 11,43 % gefunden: C 62,71 H 6,57 F 11,39 %
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Propionat
(11 ab, R1=OH, R2=OCOCH2CH3, R3 =H, X=OH, Y=F) und das
17-Benzoat (11 ac, R1=OH, R2=OCOC6H5, R3=H, X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion
(11 a, R1=R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F)
durch Reaktion mit Athylorthoacetat, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2,6ß,9a-Trifluorllß,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(11 ad, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=H, X=OH, Y=F) überführt.
IR (KBr) 3500 (breit), 1730, 1710, 1675, -1645, I605, 1230 cm"1.
berechnet: C 60,52 H 5,96 F 12,49 % gefunden: C 60,78 H 6,02 F 12,53 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird aas 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a-21-trihydroxy-l6oc-
methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (11 b, R1=R2=OH, R3=OcCH3,
- 51 -
509886/1175
X=OH, Y=F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das
2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregnal,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(11 ae, R1=OH, R2=OCOCH3, X=OH,
Y=F, R3=aCH3) überführt.
IR (KBr) 3500 (breit), 1735, 1710, 1675, 1645, 1605, 1230 cm'1.
Analyse C24H29F3O5 '
berechnet: C 61,27 H 6,21 F 12,11 %
gefunden: C 61,43 H 6,16 F 12,07 %
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (11 af,
R1=OH, R2=OCH(CH2^CH3, R^aCH3, X=OH, Y=F); das 17-Propionat
(11 ag, R1=OH, R2=OCOCH2CH3, R3=aCH3, X=OH, Y=F) und das
17-Benzoat (11 ah, R1=OH, R2=OCOC6H5, R^aCH3, X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIIC wird das 2, 6ß,9a-Trifluor-llß, 17cc, 21-trihydroxy-l6ß-.
methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (11 c, R1=R2=OH, R3=BCH3,
X=OH, Y=F) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen 17,21-orthoacetats in das
2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl-pregnal,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(11 ai, R1=OH, R2=OCOCH3,
R3=BCH3, X=OH, Y=F) überführt.
IR (KBr) 3500 (breit), 1730, 1710, 1675, 1645, 1600, 1230 cm"1.
- 52 -
509886/1175
Analyse
berechnet: C 61,27 H 6,21 F 12,11 % gefunden: C 61,03 H 6,18 F 12,08 %
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (11 aj,
R1=OH, R2=OCO(CH2)3CH3, R3=BCH3, X=OH, Y=F); das 17-Propionat
(11 ak, R1=OH, R2=OCOCH2CH3, R3=BCH3, X=OH, Y=F) und das
17-Benzoat (11 al, R1=OH, R2=OCOC6H5, R3=BCH3, X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17oc,21-trihydroxy- pregn-4-en-3,20-dion
(10 d, R1=R2=OH, R3=H, X=OH, Y=F)
durch Reaktion mit Athylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-ortho-Acetats in das
2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
(10 aj, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=H, X=OH, Y=F)
überführt.
IR (KBr) 3500 (breit), 1735, 1725, 1705, 1230 cm"1.
| Analyse C23I | *29Ρ3°6 | 60, | 95 | H | 6, | 37 | F | 12 | ,43 |
| berechnet: | C | 60, | 85 | H | 6, | 32 | F | 12 | ,48 |
| gefunden: | C | ||||||||
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (10 ak, R1=OH, R2=OCO(CH2J3CH3, R3=H, X=OH, Y=F); das 17-Propionat
(10 al, R1=OH, R2=OCOCH2CH3, R3=H, X=OH, Y=F) und das
17-Benzoat (10 am, R1=OH, R2=OCOC6H5, R3=H, X=OH, Y=F).
- 53 -
509886/1 175
M/16 191
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2a,6ß-9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6amethyl-pregn-4-en-3,20-dion
(10 e, R1 =R2=0H, R3=CxCH3,
X=OH, Y=F) durch Reaktion mit Athylorthoacetat, gefolgt
von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-löa-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-acetat
(10 an, R1=OH, R2=OCOCH5,
R3=CxCH3, X=OH, Y=P) überführt.
IR (KBr) 3500 (breit), 1730, 1715, 1705, 1230 cm""1.
Analyse C24
berechnet: C 61,01 H 6,61 F 12,06 % gefunden: C 61,21 H 6,77 F 12,11 %
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (10 ao,
R1=OH, R2=OCO(CH2J3CH3, R3=aCH3, X=OH, Y=F); das 17-Propionat
(10 ap, R1=OH, R2=OCOCH2CH3, R3=ACH3, X=OH, Y=F) und das
17-Benzoat (10 aq, R1=OH, R2=OCOC6H5, R3=CcCH3, X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XLIII wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ßmethyl-pregn-4-en-3,20-dion
(10 f, R =R2=0H, R3=BCH3, X=OH,
Y=F) durch Reaktion mit Athylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in das 2α,6β,9α-Trif
luor-llß, 17a, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-pr egn-4-en-3,20-dion-17-acetat
(10 ar, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=BCH3, X=OH, Y=F)
überführt.
- 54 -509886/1175
M/16 191 ^ ZDJ^//
IR (KBr) 3500 (breit), 1730, 1720, 1705, 1230 cm"1. Analyse
berechnet: C 61,01 . H 6,61 F 12,06 %
gefunden: C 61,16 H 6,68 F. 12,10 %
Auf gleiche Weise werden hergestellt: das 17-Valerat (10 as,
R1=OH, R2=OCO(CH2J3CH3, R3=BCH3, X=OH, Y=F); das 17-Propionat
(10 at, R1=OH, R2=OCOCH3CH3, R3=BCH3, X=OH, Y=F) und das
17-Benzoat (10 au, R1=OH, R2=OCOC6H5, R3=BCH3, X=OH, Y=F).
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17oc,21-trihydroxy-pregnal,4-dien,3,20-dion-17-acetat
(11 h, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=H,
X=OH, Y=F) in das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11 am, R1=R2=
OCOCH3, R3=H, X=OH, Y=F) überführt.
IR (KBr) 3520, 1755, 1735, 1705, 1680, 1645, 1610, 1230 cm"1.
Analyse £25^29^*3^7
berechnet: C 60,24 H 5,86 F 11,43 %
gefunden: C 60,48 H 5,79 F 11,45 %
- 55 -
609886/ 1 175
M/16 191
B e i s ρ le 1 LI
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,lya^l-trihydroxyiea-methyl-pregna-l^-dien-Sf
20-dion-17-acetat (11 k, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=CiCH3, X=OH, Y=F) in das 2,6ß,9a-Trifluor
llß,17a,21-trihydroxy-löa-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11 an, R1=R2=OCOCH3, R3=CxCH3, X=OH, Y=F)
überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3500, 1760, 1730, 1710, 1675, 1645, 1605, 1230 cm"1.
Analyse ^gH31F3Oy
berechnet: C 60,93 H 6,IQ F 11,12 % gefunden: C 61,07 H 6,01 F 11,22
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXXVII wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ßmethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(11 ad, R1=OH,. R2=OCOCH3, R3=BCH3, X=OH, Y=F) in das 2,6ß,9a-Trifluor- ;
llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11 ao, R1=OH, R2=OCOCH3, R3=BCH3, X=OH,
Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3500, 1760, 1730, 1710, 1680, 1645, 1610, 1235 cm
Analyse C26?31F3°7
berechnet: C 60,93 Ή 6,10 F 11,12 %
gefunden: C 61,05 H 6,17 F 11,21 %
- 56 509886/1175
Eine Mischung von IO g 2,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,2O-dion-17,21-diacetat
(11 am, X=OH, Y=F, R1=R2=OCOCH3, R3=H) in 100 ml Dimethylformamid und 50 g
wasserfreiem Kaliumacetat wird unter Stickstoff 0,5 Stunden bei 120 0C am Rückfluß gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt und in kaltes Wasser gegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 7,2 g 2,6ß,9a-Trifluor-llß,21-dihydroxy-pregna-l,4,l6-trien-3,20-dion-21-acetat
(12 a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3), das bei der nachfolgenden Stufe
roh verwendet wird.
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LIII wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat
(10 a, R1=R2=OCOCH3, R3=H,
X=OH, Y=F) in das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,21-dihydroxy-pregna-4,l6-dien-3,20-dion-21-acetat
(16 a, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F)
überführt, das bei der nachfolgenden Stufe roh verwendet ·' wird.
Eine Lösung von 5 g Kaliumpermanganat in 100 ml Aceton und
30 ml Wasser wird in einer Portion bei -5°C zu einer Lösung von 7 g^,oB
trien-3,20-dion-21-acetat (12 a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3) in
200 ml Aceton und 2,5 ml Ameisensäure zugegeben.
- 57 609886/1175
Die Reaktionsmischling wird 5 Minuten bei -5 0C gerührt und
anschließend werden 50 ml einer 10 %-igen wässrigen Na2SO,-Lösung
zugegeben. Die Mischung wird durch Celite (eingetragenes Warenzeichen) filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum konzentriert und in kaltes Wasser gegossen.
Der nach dem Kristallisieren aus Aceton/Hexan filtrierte Feststoff liefert 6,8 g 2,6ß,9a-Trifluor-llß,l6a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(13 a, R1=OCOCH,, X=OH, Y=F), das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3440 (breit), 1745, 1730, 1675, 1645, 1610, 1230 cm"1,
Analyse C23H27F3°7
berechnet: C 58,47 H 5,76 F 12,06 % gefunden: C 58,31 H 5,73 F 12,06 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LV wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,21-dihydroxy-pregna-4,l6-dien-3,20-dion-21-acetat
(16 a, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F) in .
das 2a, 6ß,9a-Trifluor-llß, 16a, 17a, 21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(17 a, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F) überführt,
das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3440 (breit), 1745, 1730, 1705, 1230 cm"1.
Analyse C23H2QF307
berechnet: C 58,22 H 6,16 F 12,01 % gefunden: C 58,39 H 6,09 F 11,93 %
- 58 -
S09886/1175
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,l6a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(13 a, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F) in das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,l6a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion
(13 b, R1=OH, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3480 (breit), 1715, 1675, 1640, 1605 cm"1.
Analyse ^21^25^3^6
Analyse ^21^25^3^6
| berechnet: | C | 58, | 60 | H | 5 | ,85 | F | 13, | 24 |
| gefunden: | C | 58, | 48 | H | 5 | ,93 | F | 13, | 31 |
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels XXV wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion
(17 a, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F) in das
2a,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydoxy-pregn-4-en-3,20-dion (17 b, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
2a,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydoxy-pregn-4-en-3,20-dion (17 b, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3500 (breit), 1720, 1705 cm'
-1
| Analyse C21H27 | F3°6 | C | 58, | 33 | H | 6, | 29 | F | 13 | ,18 |
| berechnet: | C | 58, | 21 | H | 6, | 19 | F | 13 | ,22 | |
| gefunden: | ||||||||||
- 59 -
509886/1175
2,5 ml 70 %-iger Perchlorsäure werden unter Rühren bei 15 0C
zu einer Suspension von 10 g 2,6ß,9a-Trif luor-llß, I6cc, 17a, 21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(13 a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH,) in 400 ml Aceton zugegeben. Die Lösung
wird 50 Minuten bei 15 0C gerührt und 5 g Natriumbicarbonat
werden zugegeben. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt und anschließend filtriert.
Die Acetonlösung wird im Vakuum bei 60 0C zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat/leichtem Petroläther kristallisiert, wobei man 6 g reines 2,6ß,9a-Trifluor-llß,I6oc,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat-l6,17-acetonid
(14 a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3V R^=RC=CH,) erhält, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3560, 3480, 3420, 1750, 1730, 1670, 1640, I6IO,
1230 cm"1.
Analyse C26
berechnet:· C 60,93 H 6,10 F 11,12 %
gefunden: C 61,09 H 6,02 F 11,16 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels
LIX wird das 2,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,
4-dien-3,20-dion (13 b, X =0H, Y=F, R1=OH) in das
2,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l6,17-acetonid
(14 b, X=OH, Y=F, R1=OH, R^=R5=CH3) überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
- 60 -
509886/1 175
M/16 191
IR (KBr) 3500, 3280, 1725, 1675, 1645, 1600 cm"1.
Analyse
berechnet: C 61,27 H 6,21 F 12,11 % gefunden: C 61,35 H 6,26 F 12,12 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LIX wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,16a ,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(17 a, R1=OCOCH3, X=OH, Y=F)
in das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat-l6,17-acetonid
(18 a, R1=OCOCH3," R4=R5=CH3, X=OH, Y=F) überführt, das wie folgt charakterisiert
ist:
IR (KBr) 3480 (breit), 1740, 1725, 1705, 1230 cm"1. Analyse
berechnet:' C 60,69 H 6,46 F 11,08% gefunden: C 60,81 H 6,39 F 11,02 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LIX wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion
(17 b, R1=OH, X=OH, Y=F) in das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-l6,17-acetonid
(18 b, R1=OH, R4=R5=CH3, X=OH, Y=F)
überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
- 61 -
509886/1175
M/16 191
IR (KBr) 3485 (breit), 1730, 1705 cm"1.
Analyse C2A
berechnet: C 61,00 . H 6,61 F 12,06 % gefunden C 60,87 H 6,49 F 11,98 %
5 ml Acetanhydrid werden tropfenweise zu einer Mischung von 50 ml Pyridin und 10 g 2,6ß,9a-Trifluor-llß,l6a,17cc,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(13 a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH5) gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur gehalten und anschließend unter heftigem Rühren in 1500 ml kaltes Wasser gegossen.
Nach ungefähr 0,5 Stunden wird der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen, und auf
ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 8,7 g 2, 6ß, 9a-Trif luor-llß, 16a, 17a, 21-tetrahydroxy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion-l6,21-diacetat
(15 a, X=OH, Y=F, R1=R3=OCOCH3)
erhält.
IR (KBr) 3560, 3500 (breit), 1755, 1740 (breit), 1675, 1645,
1605, 1230 cm'1
Analyse
| berechnet: | C | 58 | ,36 | H- | 5 | ,68 | F | 11, | 08 | % |
| gefunden: | C | 58 | ,51 | H | 5 | ,72 | F | 11, | 05 |
- 62 -
509886/1175
M/16 191 , _
-to3 *
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels LXIII wird das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,l6a,17a,21-tetrahydroxy»
pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (17 a, X=OH, Y=F, R1=OCOCH3)
in das 2a,6ß,9a-Trifluor-llß,l6a,17a,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-l6,21-diacetat
(19 a, X=OH, Y=F, R1=R2=OCOCH3)
überführt, das wie folgt charakterisiert ist:
IR (KBr) 3570, 3500 (breit), 176Ο, 1735 (breit), 1705, 1230 cnf1.
Analyse C25
| berechnet: | C | 58, | 13 | H | 6, | 05 | F | 11, | 03 | % |
| gefunden: | C | 58, | 23 | H | 6, | 01 | F | 10, | 95 | % |
- 63 -
509886/1175
Claims (2)
- Patentansprüche/i) 2a,6ß,9oc-Trifluor-pregn-4-en-3,20-dione und 2,6ß,9a-Trifluorpregna-l,4-dien-3,20-dione der allgemeinen Formel (A)CH2R1(A)worin:A-B für CF=CH oder(W) steht;X für OQ steht;X die Bedeutungen Br oder Cl "besitzt, wenn A-B für W steht; Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt; R1 für OQ steht;R2 für OQ steht;R, für H, aOQ, aCH, oder ßCE, steht;und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin die Gruppen OQ in den 16- und 17-Positionen oder in den. 17- und 21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können,- 64 -509886/ 1 175und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit den Verbindungen, in denen mindestens ein Rest Q für einen PoIycarbonsäure- oder einen anorganischen Säurerest steht.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die nachfolgenden Stufen einzeln oder in Kombination durchführt:(a) Eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, die in 9,11-Stellung ungesättigt ist, mit unterbromiger Säure behandelt und dann mit Kaliumcarbonat umsetzt und anschließend entweder mit Fluorwasserstoffsäure behandelt, wobei eine Verbindung entsteht, in der X für OH steht und Y die Bedeutung F besitzt, oder mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei eine Verbindung entsteht, in der X für OH steht und Y die Bedeutung Cl besitzt; oder(b) eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel A, die in 9,11-Stellung ungesättigt ist, mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Lithiumchlorid umsetzt, wobei die Verbindung der Formel A entsteht, in der A-B für W und X und Y für Cl stehen und gegebenenfalls eine Hydrolyse zur Herstellung des freien Alkohols durchführt; und gegebenenfalls(c) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, worin A-B für ¥ und die Reste R1 und R2 für OH stehen und die Gruppen R,, X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Norcadia corallina (ATCC 999) behandelt, wobei der entsprechende Alkohol erhalten wird, in dem die Gruppe A-B für CF=CH steht;- 65 -509886/1175M/16 191(d) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, worin A-B die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R1 und R2 für OCOCH, stehen, R, für H steht, X die Bedeutung OH besitzt und Y für F steht, mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umsetzt, wobei man die entsprechend . 1,4,16-Trienverbindung erhält und diese Verbindung dann .einer Oxidation zu den entsprechenden 16,17-Dihydroxyverbindungen unterwirft und diese gegebenenfalls mit Aceton und Perchlorsäure zur Bildung der entsprechenden 16,17-Acetonide umsetzt; und gegebenenfalls(e) bei den unter Punkt (d) genannten 16,17-Dihydroxyverbindungen die in der 16-Position befindliche Hydroxylgruppe mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin verestert;(f) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, in der der Rest R-, für OH steht, mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid oder mit einer Mischung aus einem niedrigen aliphatischen Säurechlorid und Pyridin, verestert;(g) eine Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position der Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1 durch Um- ; esterung der entsprechenden 17a-Ester durchführt;(h) eine Verbindung der Formel A gemäß Anspruch 1, in der der Rest X für OH steht, mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verestert;(i) ein 17a,21-Diol der Formel A gemäß Anspruch 1 durch Behandeln mit einem niedrigen Alkylorthoester in Gegen wart eines Säurekatalysators, gefolgt von saurer Hydrolyse- 66 -609886/ 1 175M/16 191des erhaltenen 17a,21-ortho-Esters in den entsprechenden 17a-Ester überführt;(j) die 17a,21-Diole der Formel A gemäß Anspruch 1 mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure behandelt, wobei die entsprechenden 17,21-Acetonide gebildet werden.509886/1175
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8928/74A GB1499822A (en) | 1974-02-27 | 1974-02-27 | 2-bromo-6beta-fluoropregna-1,4-diene-3,20-diones |
| GB2998474 | 1974-07-05 | ||
| GB3294574 | 1974-07-25 | ||
| GB4998274 | 1974-11-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2533377A1 true DE2533377A1 (de) | 1976-02-05 |
| DE2533377B2 DE2533377B2 (de) | 1978-11-16 |
| DE2533377C3 DE2533377C3 (de) | 1979-08-02 |
Family
ID=27447687
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2508136A Expired DE2508136C3 (de) | 1974-02-27 | 1975-02-25 | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE2533377A Expired DE2533377C3 (de) | 1974-02-27 | 1975-07-25 | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE2533323A Expired DE2533323C3 (de) | 1974-02-27 | 1975-07-25 | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2508136A Expired DE2508136C3 (de) | 1974-02-27 | 1975-02-25 | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2533323A Expired DE2533323C3 (de) | 1974-02-27 | 1975-07-25 | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5614677B2 (de) |
| AR (1) | AR218601A1 (de) |
| BE (1) | BE826030A (de) |
| CA (1) | CA1064476A (de) |
| CH (1) | CH608243A5 (de) |
| DE (3) | DE2508136C3 (de) |
| DK (1) | DK144068C (de) |
| ES (3) | ES435067A1 (de) |
| FI (1) | FI56188C (de) |
| FR (1) | FR2261776B1 (de) |
| GB (1) | GB1499822A (de) |
| IE (1) | IE42112B1 (de) |
| LU (1) | LU71908A1 (de) |
| NO (1) | NO144527C (de) |
| NZ (1) | NZ176716A (de) |
| RO (1) | RO78881A (de) |
| SE (1) | SE410736B (de) |
| YU (3) | YU108281A (de) |
-
1974
- 1974-02-27 GB GB8928/74A patent/GB1499822A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-02-10 CA CA219,681A patent/CA1064476A/en not_active Expired
- 1975-02-14 FR FR7504616A patent/FR2261776B1/fr not_active Expired
- 1975-02-19 DK DK61575A patent/DK144068C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-20 NZ NZ176716A patent/NZ176716A/xx unknown
- 1975-02-24 IE IE379/75A patent/IE42112B1/en unknown
- 1975-02-24 AR AR257732A patent/AR218601A1/es active
- 1975-02-25 CH CH232575A patent/CH608243A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-25 NO NO750633A patent/NO144527C/no unknown
- 1975-02-25 DE DE2508136A patent/DE2508136C3/de not_active Expired
- 1975-02-25 ES ES435067A patent/ES435067A1/es not_active Expired
- 1975-02-25 LU LU71908A patent/LU71908A1/xx unknown
- 1975-02-25 FI FI750537A patent/FI56188C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-26 RO RO7581496A patent/RO78881A/ro unknown
- 1975-02-26 JP JP2298075A patent/JPS5614677B2/ja not_active Expired
- 1975-02-26 SE SE7502146A patent/SE410736B/xx unknown
- 1975-02-26 BE BE153787A patent/BE826030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-25 DE DE2533377A patent/DE2533377C3/de not_active Expired
- 1975-07-25 DE DE2533323A patent/DE2533323C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-02-15 ES ES455934A patent/ES455934A1/es not_active Expired
- 1977-02-15 ES ES455933A patent/ES455933A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-04-27 YU YU01082/81A patent/YU108281A/xx unknown
- 1981-04-27 YU YU01083/81A patent/YU108381A/xx unknown
- 1981-04-27 YU YU01084/81A patent/YU108481A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1443957B1 (de) | 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DD227966A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester | |
| EP0100874B1 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CH632279A5 (en) | Process for the preparation of polyhalogenated steroids | |
| EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| DE1518994A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Beta,10Alpha-Steroiden | |
| DE2533377C3 (de) | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE1125422B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-í¸-3-ketosteoriden | |
| DE2630270A1 (de) | 21-acetale und gemischte 21-acetale von steroid-21-aldehyden, zwischenprodukte und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE1443957C (de) | 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-. 16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2516937A1 (de) | 6-azido-4,6-pregnadien eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyrazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1493344B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der Pregnanreihe | |
| EP0011121A1 (de) | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH625254A5 (de) | ||
| EP0078235A2 (de) | Dihalogenierte Steroide | |
| DE2118287A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide | |
| CH549001A (de) | Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide. | |
| DE1175668B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡, 11ª‰-Dihalogen-verbindungen der Pregnan- oder Androstanreihe | |
| DE2756550A1 (de) | Steroide der pregnanreihe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1921462B2 (de) | Steroid-oxazoline, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende arzneimittel | |
| DE1191809B (de) | Verfahren zur Herstellung von 16-Fluormethyl-(bzw. 16-Chlormethyl)-15-dehydro-steroiden | |
| DE1145170B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe | |
| DE1493156B (de) | Gestagen wirksame 6-Halogen-1 alpha,2alpha-methylen- Delta 4,6pregnadienverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2855465A1 (de) | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2225324B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6 alpha, 2l-difluor-20-oxopregnansteroiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |