FI70904B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11eta,17alfa-dihydroxi-3-oxo-androst-4-en- -17beta-tiokarbo xyater - Google Patents

Description

1 70904

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 11/^,17,-/- dihydroksi-3-okso-androst-4-eeni-17'0-tiokarboksylaattien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien 11/3,17^,-dihydroksi- 3-okso-androst-4-eeni-17A-tiokarboksylaattien valmistamiseksi, joilla on tulehdusta ehkäisevä vaikutus.

Tulehduksen vastaiset steroidit ovat yleensä kor-tikoidityyppiä, so. ne ovat pregnaanijohdannaisia. GB-pa-10 tenteissä 1 384 372, 1 438 940 ja 1 514 476 on kuvattu määrättyjen androstaani-17y3-karboksyylihappojen tulehdusta ehkäiseviä estereitä. EP-hakemuksessa 79300500.0 (hakemusjulkaisu 0004741) kuvataan androstaani-17/3-kar-botiohappojen estereitä, joilla myös on tulehdusta ehkäi-15 sevä vaikutus. Nyt on havaittu, että määrätyillä andros-taaniyhdisteillä, joiden 17/3-asemassa on halogeenialkyy-likarbotioaattiryhmittymä, on erityisen edullisia tulehduksen vastaisia ominaisuuksia.

Uusien 11/3,17cn-dihydroksi-3-okso-androst-4-eeni-20 17/3-tiokarboksylaattien kaava on COSR1 .1)

25 i CT

1 R4 30 R5 jossa R^ on fluori-, kloori- tai bromimetyyliryhmä tai 2 6 6 2'-fluorietyyliryhmä, R on ryhmä COR , jossa R on C.. - 3 i-j alkyyliryhmä, ja R on vetyatomi, x- tai^-metyyliryhmä 2 3 35 tai metyleeniryhmä, tai OR ja R muodostavat yhdessä 4 16 x f 17/4-isopropylideenidioksiryhmän, ja R on vety-, kloori- 2 70904 tai fluoriatomi, R on vety- tai fluoriatomi ja symboli -< τ-i-i on yksinkertainen tai kaksoissidos.

Uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on hyvä tulehduksen vastainen teho, erityisesti käytettäessä pai-5 kallisesti, kun arvosteluperustana käytetään ihmisellä suoritettua McKenzien laastarilapputestiä ja krotoniöl-jyn aiheuttaman ödeeman pienenemistä käytettäessä yhdisteitä paikallisesti hiiren ja rotan iholla.

Määrätyillä yhdisteillä on paikallisesti käytettyi-10 nä hyvä tulehduksen vastainen teho krotoniöljy-korvates-tissä ja samalla estovaikutus hypotalamukseen, aivolisäkkeeseen ja lisämunuaisiin on minimaalinen paikalliskäytön kohdistuessa samoihin eläinlajeihin. Nämä tulokset osoittavat, että näillä yhdisteillä saattaa olla käyttöä 15 hoidettaessa paikallisesti tulehduksia ihmisessä ja eläimissä, jolloin niiden taipumus aiheuttaa ei-toivottuja systeemisiä sivuvaikutuksia on minimaalinen.

Hyvän tulehduksen vastaisen tehonsa vuoksi suositeltaviin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat seu- 20 raavat ryhmät: a) yhdisteet, joissa R^ on kloori- tai 2 fluorimetyyli, b) yhdisteet, joissa R on asetyyli tai propionyyli, edullisesti propionyyli, c) yhdisteet, jois- 4 5 sa R on fluori, d) yhdisteet, joissa R on fluori, e) 4 1,4-dieenit, ja f) 1,4-dieenit, joissa R on fluori ja 25 R on vety, %- tai /--metyyli tai metyleeni.

Kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joilla paikallisesti käytettyinä on hyvä tulehduksen vastainen teho sekä minimaalinen estovaikutus hypotalamukseen, aivolisäkkeeseen ja lisämunuaisiin, kuuluvat 1,4-dieenit, joissa 1 4 5 30 R on kloori- tai fluorimetyyli ja R ja R ovat fluori 3 ja erityisesti sellaiset 14,-dieenit, josisa R on χ-metyyli .

Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 35 S-kloorimetyyli-9oC~f luori-ll/°i-hydroksi-16o<-metyyli- 3-oksi-17i(-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/^-karbo-tioaatti, 3 70904 S-kloorimetyyli-9*x,-f luori-ll3-hydroksi-16-metyleeni- 3-oksi-17'1C-propionyylioksiandrosta-l , 4-dieeni-17t. '-karbo-tioaatti, S-f luorimetyyli-6oc, S^-dif luori-11l-hydroksi-16 x,17^-5 isopropylideenidioksi-3-oksoandrosta-l, 4-dieeni-17/'-karbo- tioaatti, S-fluorimetyyli-6(Xj,9^-difluori-ll^-hydroksi-16.x-metyyli-3 -oksi-17o6-propionyylioksiandrosta-l, 4 -dieeni-17/s-karbotioaatti, 10 S-kloorimetyyli-6a6,9o£"dif luori-ll/^-hydroksi-lM-me- tyyli-3-oksi-17od-propionyylioksiandrosta-14 , -dieeni-17 *>-karbotioaatti.

Viimeksi mainittu yhdiste on erityisen edullinen minimaalisen ihoatrofiansa ansiosta.

15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on 17/?'-tio-karboksyyliryhmä tai funktionaalisesti ekvivalenttinen 3 ryhmä, tai vapaa 17X~hydroksiryhmä, jossa tapauksessa R 20 on vety tai metyyli tai metyleeni, jolloin haluttaessa kaikki muut reaktiokykyiset ryhmät ovat suojatussa muodossa, 1 2 esteröidään ryhmää R tai R vastaavalla esteröintiaineel-la, tai b) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on lT^-substi-25 tuentti, jonka kaava on -COStCH^^Y, jossa Y on korvattavissa oleva substituentti ja n on 1 tai 2, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy korvaamaan ryhmän Y fluori-, kloori- tai bromiatomilla, kun n on 1, ja fluoriatomilla, kun n on 2, tai 30 c) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on 11-okso- ryhmä, pelkistetään kaavan (I) mukaiseksi 11/6-hydroksi-androstaaniksi, tai d) kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa on suojattu ll^-hydroksiryhmä, poistetaan suojaryhmä, tai 35 e) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on 9,11-epok- siryhmä, saatetaan reagoimaan fluorivedyn tai kloorivedyn 4 70904 kanssa, joilloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 4 R on fluori tai kloori, tai f) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa .. ;. on kaksoissidos, pelkistetään osittain, jolloin saadaan 5 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa .τ... on yksinkertainen sidos.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaan voidaan esim. antaa lähtöaineena toimivan 17#-karbotiohapon suolan, esim. alkalimetalli-, esim. litium-, natrium- tai kaliumsuolan 10 tai alkyyliammonium-, esim. trietyyliammonium- tai tet-rabutyyliammoniumsuolan reagoida sopivan alkylointlaineen kanssa edullisesti polaarisessa liuottimessa, kuten ketonissa, esim. asetonissa, tai amidissa, kuten dimetyy-liformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai heksametyylifos-15 foriamidissa,jolloin lämpötila on sopivasti 15-100°C.

Alkylointiaine voi olla dihalogeeniyhdiste, so. siinä on lisähalogeeniatomi (edullisesti bromi- tai jodiatomi) halutun R^-ryhmän halogeeniatorain lisäksi. Erityisesti tämä menetelmä sopii yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ 20 on kloorimetyyliryhmä ja alkylointiaine on edullisesti bromikloorimetaani.

Vaihtoehtoisesti lähtöaineena käytettävä 16-vety-metyyli- tai -metyleeni-lT^-hydroksi-lT^-karbotioaatti voidaan esteröidä 17X-hydroksyyliryhmän kohdalla. Tämä 25 on suoritettavissa tavanomaisin menetelmin esim. antamalla 17o(-hydroksiyhdisteen reagoida tarvittavan karboksyylihapon seka-anhydridin kanssa, joka voidaan valmistaa esim. in situ antamalla karboksyylihapon reagoida sopivan anhyd-ridin, kuten trifluoriasetanhydridin kanssa edullisesti 30 happokatalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon tai sulfosa- lisyylihapon läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti seka-anhydri-di voidaan valmistaa in situ antamalla tarvittavan hapon symmterisen anhydridin reagoida toisen sopivan hapon, kuten trifluorietikkahapon kanssa.

35 Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuo- tinväliaineessa, kuten bentseenissä, metyleenikloridissa 5 70904 tai käytetyn karboksyylihapon ylimäärässä. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa 20-100°C.

Vaihtoehtoisesti lTci-hydroksiryhmä voidaan este-röidä antamalla lähtöaineena käytettävän 17iA-hydroksiyh-5 disteen reagoida sopivan happoanhydridin tai happoklo-ridin kanssa haluttaessa hydroksyyliryhmiä sisältämättömän liuottimen, kuten kloroformin, metyleenikloridin tai bentseenin läsnäollessa ja edullisesti vahvan happo-katalyytin, kuten perkloorihapon, p-tolueenisulfonihapon 10 tai voimakkaasti happaman kationinvaihtohartsin, kuten

Amberlite IR 120:n läsnäollessa. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa 25-100°C.

Menetelmävaihtoehdon b) mukaan suoritetaan esim. halogeeninvaihtoreaktio, jossa ryhmä Y, mikäli se on 15 halogeeni, korvataan toisella halogeenisubstituentilla.

Näin voidaan valmistaa bromimetyyli-, fluorimetyyli- ja fluorietyyli-17A-karbotioaattiyhdisteitä vastaavista jodimetyyli- tai bromietyyli-lT^-karbotioaattiyhdisteistä käyttäen bromisuolaa, kuten litiumbromidia bromimetyyli-20 17^-karbotioaattiyhdisteiden saamiseksi tai sopivaa fluo- ridia, kuten hopeafluoridia tai hopeadifluoriiia fluorimetyyli- tai fluorietyyli-17A~karbotioaattiyhdisteiden saamiseksi. Lähtöaineina käytetyt jodimetyyli-17Ä-karbotioaat-tiyhdisteet voidaan valmistaa vastaavista kloorimetyyli-25 17|£-karbotioaattiyhdisteistä käyttäen esim. alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai kvaternääristä ammoniumjodidia, kuten natriumjodidia.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuotinväliaineessa, kuten asetonissa, asetonitriilissä, raetyylietyyliketonissa, 30 dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai etanolissa.

Yllä kuvatut reaktiot voidaan myös suorittaa käyttäen lähtöaineita, jotka sisältävät erilaisia substituent-teja tai ryhmittymiä, jotka reaktion yhteydessä muutetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden sisältämiksi substituenteik-35 si tai ryhmittymiksi.

Menetelmävaihtoehdon c) mukaan kaavan (I) mukaisia llft-hydroksiyhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämäl- 6 70904 lä vastaava 11-oksoyhdiste esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliboorihydridillä, kuten natrium- tai kal-siumboorihydridillä sopivasti alkoholi- tai vesi-alkoho-liliuottimessa, esim. metanolissa tai etanolissa.

5 11-ketoyhdiste voidaan valmistaa hapettamalla vastaava lloC_hydroksisteroidi esim. kromihapporeagens-silla, kuten Jonesin reagenssilla.

Menetelmävaihtoehdon d) mukaan suojauspoistetaan yhdisteestä, jonka ll^-asemassa on suojattu hydroksyyli-10 ryhmä, esim. tri-C. -alkyylisilyylioksiryhmä, kuten

1"D

trimetyylisilyylioksiryhmä tai perfluori- tai kloori-alkanoyylioksiryhmä, kuten trifluoriasetoksiryhmä. Suo-jaryhmän poisto voidaan suorittaa hydrolysoimalla, jolloin trialkyylisilyyliryhmä on helposti poistettavissa 15 lievän happo- tai emäshydrolyysin avulla tai poisto on suoritettavissa erityisen sopivasti fluoridilla, kuten vetyfluoridilla tai ammoniumfluoridilla. Myös perfluori- tai kloorialkanoyylisuojaryhmä voidaan poistaa lievän happo- tai emäshydrolyysin tai alkoholyysin avul-20 la, edullisesti kuitenkin happamissa olosuhteissa, kun 4 R on klooriatomi. Tällainen suojattu hydroksyyliryhmä voidaan liittää esim. antamalla ll^-hydroksisteroidin reagoida sopivan reagenssin, kuten trialkyylisilyylihalo-genidin tai perfluori- tai kloorialkaanianhydridin kanssa. 25 Menetelmävaihtoehdossa e) käytettävä lähtöaine voi daan valmistaa antamalla kaavan I vastaavan yhdisteen, jossa on 9,11-kiksoissidos (eikä substituenttia 11-asemassa), reagoida reagenssien kanssa, jotka pystyvät liittämään tarvittavan ^/’'-halo-ll^-hydroksiryhmittymän. Tällöin saat-30 taa olla tarpeen ensin valmistaa bromihydriini antamalla reagoida N-bfomiamidin tai -imidin, kuten N-bromisukkiini-imidin kanss^t ja muodostetaan vastaava 9/* , iyj)-epoksidi käsittelemällä emäksellä, minkä jälkeen epoksidin annetaan reagoida fluorivedyn tai kloorivedyn kanssa tarvittavan 35 fluorihydriini- tai vastaavasti kloorihydriiniryhmittymän liittämiseksi.

7 70904

Menetelmävaihtoehdon f) mukaan A -yhdisteitä voi-daan valmistaa vastaavien A ' -yhdisteiden osittaisella pelkistyksellä esim. hydraamalla palladiumkatalyytillä sopivassa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa tai hyd-5 raamalla homogeenisti esim. tris(trifenyylifosfiini)ro- diumkloridilla liuottimessa, kuten bentseenissä tai vaih-tohydraamalla esim. sykloheksaanilla palladiumkatalyytin läsnäollessa liuottimessa, kuten etanolissa edullisesti kuumentaen pystyjäähdyttäen. Tämä pelkistys voidaan suo-10 rittaa halogeenialkyyliesterillä, mikäli tämä on tällaisessa reaktiossa riittävän pysyvä.

Yhdisteet, jotka 17^-asemassa sisältävät vapaan -COSH-ryhmän, voidaan valmistaa esim. sopivan 17^-tiokar-bamoyylioksikarbonyyliandrostaanin aminolyysin ja toisiin-15 tumisen avulla. Jälkimmäinen yhdiste on mukavasti valmistettavissa antamalla 17/?>-karboksyylihapposuolan, 17<^-es-terin tai 16,χ, 17<X-asetonidin reagoida tiokarbamoyyliha- logenidin, kuten kloridin kanssa. Tiokarbamoyyliryhmän

AB AB

kaava on -COOCSNR R , jossa R ja R ovat samoina tai eri-20 Iäisinä alkyyliryhmiä, esim. C^_^-alkyyliryhmiä ja suositeltava on Ν,Ν-dimetyylitiokarbamoyyliryhmä. Reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä jodidisuolaa, esim. natrium-jodidia.

Lähtöaineena käytetty androstaani-17()-karboksylaat-25 tisuola voi olla esim. aikaiimetalli-, esim. natrium- tai kaliumsuola, maa-alkalimetalli-, esim. kalsiumsuola tai tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin suola.

Aminolyysi ja siihen liittyvä toisiintuminen voidaan suorittaa esim. kuumentamalla seka-anhydridi kohotet-30 tuun lämpötilaan esim. ammoniakin, primäärisen amiinin ja erityisesti sekundäärisen amiinin, kuten dietyyliamiinin tai pyrrolidiinin läsnäollessa. Lähtöaineina käytetyissä 17/Ä-karboksyylihapoissa 16- ja 17?C-asemat ovat substituoi- ' 3 2 tavissa halutuilla ryhmillä -R 3a -OR .

35 16-metyleenisar jän 17oi-hydroksiandrostaaniyhdisteet, jotka yllä kuvatulla tavalla sisältävät halutun 17/^-kar- 8 70904 botiohapporyhmittymän, voidaan valmistaa vastaavasta 16/3-metyy 11-16.^, 17-Arepoksi-17/3-tiokarboksyylihaposta suorittamalla toisiintuminen vahvalla hapolla, esim. vahvalla karboksyylihapolla, kuten trifluorietikkahapol-5 la. Nämä 16ot, 17oG-epoksidit voidaan valmistaa vastaavista 17^-karboksyylihapoista käsittelemällä 2-halogeeni-atsa-aromaattisen yhdisteen oniumsuolalla ja käsittelemällä sitten muodostunutta tuotetta vetysulfidillä tai sen suolalla, jolloin saadaan vapaa 17/?-karbotiohappo, 10 joka yllä kuvatulla tavalla voidaan alkyloida, edullisesti in situ halutuksi 17$-karbotioaattiryhmäksi.

Samalla tavoin kaavan (I) mukaiset 16?6,17.^-iso-propylideenidioksiyhdisteet voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa 17jö-karboksyylihappoa 2-halogeeniatsa-15 aromaattisen yhdisteen oniumsuolalla, jonka jälkeen muodostunutta tuotetta käsitellään vetysulfidillä ja saadaan vapaa 17j3_karbotiohappo, joka sitten voidaan esteröidä yllä kuvatulla tavalla.

2-halogeeniatsa-aromaattisten yhdisteiden onium-20 suolat pystyvät aktivoimaan karboksyylin. Tällaisia rea-gensseja ovat 2-halogeeni-N-alkyyli- tai 2-halogeeni-N-fenyylipyridinium- tai -pyrimidiniumsuolat ja sopiva suola on 2-fluori-N-metyylipyridiniumtosylaatti tai 2-kloo-ri-n-metyylibentostiatsoliumtrifluorimetaanisulfonaatti. 25 Yllä kuvatussa menetelmässä lähtöaineina käytetyt 16^, 17p6-epoksi-16/3-metyyli-17/?>-karboksyylihappoyhdisteet voidaan valmistaa tavalliseen tapaan esim. GB-patentti-julkaisussa 1 517 278 kuvatulla tavalla.

17<T0-hydroksi-17/3-karbotiohapot ja niiden suolat 30 voidaan muuttaa vastaaviksi 17<*rhydroksi-17(^-karbotioaa-teiksi tai 17/3-karbotiohappo-17,X,-estereiksi menetelmin, joita yllä on kuvattu kaavan (I) yhdisteiden valmistuksen yhteydessä.

17o^,-hydroksi-17^-karboitohapot voidaan valmistaa 35 esim. antamalla vastaavan 17^-hydroksi-17‘;i’-karboksyyli-hapon reaktiokykyisen johdannaisen reagoida vetysulfidin 9 70904 tai sen sulfidi- tai vetysulfidisuolan kanssa. Sulfidi-tai vetysulfidisuolan kationi voi yleensä olla esim. alkalimetallisuola, kuten natrium- tai kaliumvetysulfi-di.

5 Reaktiokykyiset johdannaiset valmistetaan edul lisesti antamalla vastaavan 17o6-hydroksi-17;?»-karboksyyli-hapon reagoida Ν,Ν’-karbonyylidi-(1,2,4)-triatsolin), N, N'-karbonyylidibentsotiätsoiin, N,N'-karbonyylidibents-imidatsolin, N,N*-karbonyylidi(3,5-dimetyylipyratsolin), 10 N,N'-tionyylidi-imidatsolin ja erityisesti N,N'-karbonyy-lidi-imidatsolin tai N,N'-tiokarbonyylidi-imidatsolin kanssa.

Reaktio suoritetaan sopviasti inertin, vedettömän liuottimen, kuten substituoidun amidiliuottimen, esim.

15 Ν,Ν-dimetyyliformamidin tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidin läsnäollessa, edullisesti vesi poissulkien. Reaktio suoritetaan edullisesti ympäristölämpötilassa tai sen alapuolella, esim. -30 - 30°C:ssa. Reaktio suoritetaan sopivasti suunnilleen neutraaleissa olosuhteissa ja edullisesti 20 inertissä atmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä. Samat liuottimet ja olosuhteet pätevät myös seuraavassa reaktiossa I^Srn tai sen suolan kanssa. Sivutuotteena muodostunut heterosyklinen yhdiste, esim. imidatsoli tai 1,2,4-triatsoli, on helposti poistettavissa uuttamalla 25 vedellä.

Yllä mainitut reaktiot voidaan myös suorittaa yhdisteillä, joissa on erilaisia substituentteja tai ryhmittymiä, jotka sitten muutetaan yllä kuvatulla tavalla kaavan (I) yhdisteiksi.

30 Yllä kuvatuissa menetelmissä lähtöaineena käytetty androstaani-17$-karboksyylihappo voidaan valmistaa taval-« liseen tapaan esim. hapettamalla sopiva 21-hydroksi- 20-ketopregnaani esim. perjodihapolla liuotinväliaineessa ja edullisesti huoneen lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti 35 voidaan käyttää natriuvismutaattia haluttaessa poistaa hapettavasti 21-hiiliatomi 17,TU-asyylioksipregnaaniyhdis- 10 70904 teestä. On huomattava, että mikäli lähtöaineena käytetty pregnaaniyhdiste sisältää yllä kuvatulle aiotulle hapetukselle herkän substituentin, tämä on suojattava sopivalla tavalla.

5 Kaavan (I) mukaisten androstaanikarbotioaattien antirinflammatorinen vaikutus ilmenee taulukosta A. Paikallinen anti-inflammatorinen teho määritettiin kroto-niöljy-korvakokeella,jossa käytettiin uroshiiriä, joiden paino oli 23-28 g. Vaihtelevia määriä tutkittavaa yhdis-10 tettä liuotettiin krotoniöljy: pyridiini: eetteri-seokseen (2:20:78). Kymmenen hiirtä käsittäviä ryhmiä käsiteltiin tutkittavaa yhdistettä sisältävällä krotoniöljyliuoksella, jolloin kunkin hiiren molempiin korviin annostettiin 0,02 ml ko. liuosta. Kontrollina käytettiin ryhmää, 15 joka sai krotoniöljyliuosta ilman tutkittavaa yhdistettä. Kuuden tunnin kuluttua hiiret lopetettiin ja korvat poistettiin ja niiden paino määritettiin. Korvien keskimääräinen paino kussakin annosryhmässä laskettiin ja saatujen arvojen perusteella laskettiin tutkittavan 20 yhdisteen suhteellinen teho. Taulukossa A on vertailu-yhdisteinä käytetty tunnettuja, rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä.

11 70904

Taulukko A

Esimerkki Kaavan (I) mukainen yhdiste Suhteellinen teho 5 Ncu määritettynä hiiren _*__krotoniöl jykokeella 1 S-kloorimetyyli-9 o(-fluori- 5,13 11 /3-hydroksi-1 6 /^-metyyli-3-okso-1 7 c*. -propionyylioksiand-rosta-1, 4-dieeni-1 Ift -karbo-10 tioaatti 5 S-kloorimetyyli-6 oc , 9 Ά-di- 7,00 f luori-11 ft -hydroksi-1 6 <Λ-metyyli-3-okso-17 <X-propio-nyylioksiandrosta-1,4-dieeni- I 7 -karbotioaatti 7 S-kloorimetyyli-9'3<-fluori- 5,25 II <"3 -hydroksi-1 6-metyleeni-3-okso-17<λ-propionyylioksiand-rosta- 1,4-dieeni-17(3-karbotioaatti 8 S-kloorimetyyli-17 &-asetoksi- 7,38 20 9 o<-f luori-11/3-hydroksi-16/3- metyyli-3-oksoandrosta-1,4-dieeni-17 β-karbotiaatti 19 S-f luorimetyyli-6 d, 9 oC-di- 14,13 f luori-11 /"3 -hydroksi-16 ^-metyyli- 17^c-propionyylioksi-3- 25 oksoandrosta-1,4-dieeni-17/3- karbotiaatti 20 S-f luorimetyyli-6 <X , 9 oi-di- 5,63 f luori-11 (3 -hydroksi-1 6 ai , 17 -isopropylideenidioksi-3-oksoandrosta-1,4-dieni-1Ί ft-karbotioaatti 30 23 S-f luorimetyyli-11 /3-hydroksi- 6,25 16 ^-metyyli-3-okso-1 7 c<-pro-pionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-1 7 /3 -karbotioaatti 24 S-fluorimetyyli-9 ot-kloori-11/3 - 12,50 hydroksi-16 (S -metyyli-3-okso-,ς 1 71* -propionyylioksiandrosta- 1 , 4-dieeni-17 (h-karbotioaatti 29 S-fluorimetyyli-17<*-butyryyli- 6,88 oksi-6 , 9 rK ,dif luori-11 /3 -hydroksi-1 6 ot-metyyli-3-oksoandrosta- 1,4-dieni-17ft-karbotioaatti 40 i2 70904

Fl-patentbijulkaisu 66393

Taulukko 1 S-metyyli-ö xi, 90^-dif luori-11/^- 1

Yhdiste A hydroksi-16ö6 -metyyli-3-okso-1 7<X -5 propionyylioksiandrosta-1, 4-dieeni- 17/6 -karbotioaatti GB-patenttijulkaisu 1438940 10 1 Kloorimetyyli-g·*-f luori-11 /3-hyd- 4 roksi-1 6 /6-metyyli-3-okso-1 ~PC -propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/^-karboksylaatti 3,16 Fluorimetyyli-9^-fluori-11 /3-hyd- 2,38 “ roksi-1 6p-metyyli-3-okso-17^6 -pro pionyylioksiandrosta-1 ,4-dieni-17/3-karboksylaatti 1-6 GB-hakemusjulkaisu 2014579 2,5 2,8 20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Sulamis pisteet määritettiin Celsius-asteina Kofler-sulamispiste-laitteella ja ne ovat korjaamattomia. Optinen kierto määritettiin huoneen lämpötilassa dioksaaniliuoksissa. TLC (ohut-kerroskromatografia), PLC (preparatiivinen ohutkerroskroma-25 tografia) ja HPLC (suuren erotuskyvyn nestekromatografia) suoritettiin piidioksidilla.

Jollei muuta mainita, kuivattiin liuokset magnesium-sulfaatilla.

Lähtöaineiden valmistus 30 Esimerkki I

9%rf luori-lip-hydroksi-16/3-metyyli-3-okso-17X-propio-nyy 1 ioksiandrosta-1,4 -dieeni-17^$-karbotiohappo (I)

Liuosta, jossa oli 5,00 g 9ot-fluori-ll^-hydroksi-16jS~metyyli-3-okso-17oC-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-35 17/^-karboksyylihappoa, joka oli solvatoitunut puolella moolilla etyyliasetaattia, ja 5,3 ml trietyyliamiinia 75 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin typpisuojassa ja käsiteltiin 5,071 g:lla dimetyylitiokarbamoyylikloridia. Vuorokauden 13 70904 kuluttua lisättiin vielä 5,320 g reagenssia. 47 tunnin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin 1-n kloorivetyhapolla, 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksel-la ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 9,043 g 5 viskoosia, keltaista öljyä. Tämä liuotettiin 50 ml:aan di-etyyliamiinia, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojassa 5,75 tuntia. Muodostunut ruskea liuos lisättiin seokseen, jossa oli 50 ml väkevää kloorivetyhappoa, 250 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Tuotteita uutettiin 10 vielä etyyliasetaatilla ja sitten happamet tuotteet vasta-uutettiin 5-%:iseen natriumkarbonaatti liuokseen. Vesifaasi hapotettiin 50 ml:11a 6-n kloorivetyhappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteita pestiin 1-n kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 3,440 g 15 ruskean keltaista kiintoainetta. Tämä kiteytettiin uudelleen asetonista ja saatiin 1,980 g otsikkoyhdistettä 17 -karbotiohappoa vaalean ruskean keltaisina kiteinä, sp. 172-173°.

Kahden asetonista suoritetun uudelleenkiteyttämisen 20 jälkeen saatiin analyyttinen näyte valkoisina kiteinä, sp. 177-179° /Qj7D = +110° (c = 1,05).

Esimerkki II

S-kioorimetyyli-9a-f luori-16/$-metyyli-3,11-diokso-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3~karbotioaatti (II) 25 Lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 1,5 ml 8-n

Jones-reagenssia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 998 mg esimerkin 1 yhdistettä (kuvattu alempana) 2 mlrssa asetonia ja 2 ml:ssa dimetyyliformamidia. 30 minuutin kuluttua reak-tioseos laimennettiin hitaasti 100 ml:11a vettä samalla 30 sekoittaen ja muodostunut suspensio jäähdytettiin tunniksi. Sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 877 mg kerman väristä kiintoainetta. PLC:n avulla saatiin kloroformiasetonista (10:1) 755 mg valkoista vaahtoa, joka kiteytettiin kahdesti asetonista ja saa-35 tiin 523 mg otsikkoyhdistettä 11-ketonia valkoisina neulasina, sp. 204-205°, = +94° (c = 1,04).

70904

Esimerkki III

17/¾ -N,N-dimetyylitiokarbamoyylioksikarbonyyli-9a-f luori-ll/&-hydroksi-160£-metyyli-17ct-propionyylioksiandrosta- 1,4-dien-3-oni (III) 5 Liuosta, jossa oli 0,434 g 90£-fluori-ll/J-hydroksi- 16Ä-metyyli-3-okso-170C-propionyylioksiandrosta-l,4-dieeni-17/J-karboksyylihappoa 8 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin peräkkäin 0,14 ml:11a trietyyliamiinia, 0,248 g:11a dimetyylitiokarbamoyylikloridia ja 0,149 g:11a natriumjodi-10 dia ja seosta sekoitettiin typpisuojassa 20°:ssa kuusi tuntia. Lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja kokonaistilavuus vähennettiin puoleen vakuumissa. Lisättiin vielä 50 ml etyyliasetaattia, liuosta pestiin vedellä, 2-n kloorivetyhapol-la, vedellä, 3 %:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella, 15 vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten. Liuos konsentroitiin vakuumissa ja tällöin kiteytyi 0,329 g tuotetta. Tämä kiteytettiin kahdesti asetonista ja saatiin otsikkoanhydridi valkoisina neulasina, sp. 191-193°, A7d = +82° (c = 0,57).

20 Esimerkki IV

90L- f 1 uor i -11/5-hy dr oks i -160C-me ty y 1 i - 3-okso-17dt-pro-pionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/3~karbotiohappo (IV)

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 2,467 g yhdistettä III 25 ml:ssa dietyyliamiinia, kuumennettiin pystyjääh-25 dyttäen typpisuojassa. Kolmen ja puolen tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan jäillä jäähdytettyä 3-n kloorivetyhappoa ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja uutettiin 5-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella. Yhdistettyjä vesiuutteita 30 pestiin etyyliasetaatilla, peitettiin sitten etyyliasetaatilla ja hapotettiin kloorivetyhapolla pH-arvoon 1. Vesi-faasia uutettiin lisää etyyliasetaatilla, yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös 35 kiteytettiin kahdesti asetonista ja saatiin 1,309 g otsikko-karbotiohappoa valkoisina neulasina, sp. 141-143c 5 = §30° (c = 0,51).

15 70904

Esimerkki V

lly3-hydroksi-3-oksi-170C-propionyylioksiandros ta-1,4-dieeni-17/5-karboksyylihappo (V)

Liuos, jossa oli 13,5 g 11/&, 17ot-dihydroksi-3-okso-5 androsta-l,4-dieeni-17/3-karboksyylihappoa ja 18 ml trietyy-liamiinia 500 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytettiin 4°:seen ja käsiteltiin annoksittain 15 minuutin aikana 14,2 ml:11a propionyylikloridia. Sekoitusta jatkettiin 4°:ssa kaikkiaan yksi tunti, seosta pestiin peräkkäin 3-%:isella natrium-10 vetykarbonaattiliuoksella, vedellä, 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja lisättiin sekoittaen 14,3 ml dietyyliamiinia. Tunnin kuluttua 20°:ssa liuotin poistettiin vakuumissa ja 15 jäännös liuotettiin 150 ml:aan vettä. Kun oli hapotettu pH-arvoon 1 2-n kloorivetyhapolla, tuotetta uutettiin etyy liasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Kiinteä tuote eristettiin suo-20 dattamalla, pestiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vakuumissa 50°:ssa ja saatiin 13,309 g otsikkoyhdistettä 17 -propio-naattikarboksyylihappoa kiteinä, 3(7^ - +2° (c = 1,10).

389 mg tätä yhdistettä kiteytettiin kahdesti metanolista ja saatiin 256 mg analyyttistä näytettä, sp. 244-245° (ha-25 joaa) , 37O = +3° (c = 0,83).

Esimerkki VI

6o£,9ot-dif luori-ll/i-hydroksi-160C-metyyli-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni- 17/5 -karboksyylihappo (VI)

Liuosta, jossa oli 2,113 g 60(,90t-difluori-ll/5,17Cfc· 30 dihydroksi-160t-metyyli-3-oksiandrosta-l ,4-dieeni-17/5~karbok-syylihappoa ja 2,5 ml trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin ja kuumennettiin n. 0°:ssa 1,85 ml:n kera propionyylikloridia. Tunnin kuluttua seos laimennettiin lisää 50 ml:11a liuotinta, pestiin peräkkäin 3-%:isella 35 natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin keltaisen ruskeaksi kiintoai- 16 70904 neeksi. Tämä liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja lisättiin 2,5 ml dietyyliamiinia. Tunnin kuluttua 22°:ssa liuotin poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt hartsimainen aine liuotettiin 30 ml:aan vettä. Hapottamalla pH arvoon 1 5 2-n kloorivetyhapolla, saostui kiintoaine, joka eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 2,230 g otsikkoyh-distettä 1706-propionaattia, sp. 220-225°, 2^s/D = +4° (c = 0,70).

Esimerkki VII

10 17/3-N ,N-dimetyylitiokarbamoyylioksikarbonyyli-6a, 9a- difluori- iys -hydroksi-16a, 17Ä-isopropylideenidioksiandrosta- 1,4-dien-3-oni (VII)

Liuosta, jossa oli 4,354 g 6a,9oc-difluori-ll/^-hydr-oksi-160t, 170t-isopropylideenidioksi-3-oksoandrosta-l ,4-di-15 eeni-17^-karboksyylihappoa 150 ml:ssa dikloorimetaania, jossa oli 1,4 ml tiretyyliamiinia, käsiteltiin 2,519 g:11a N,N-dimetyylitiokarbamoyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin typpisuojassa 80 minuuttia 22°:ssa. Lisättiin 500 ml etyyliasetaattia ja muodostunutta liuosta pestiin peräkkäin 20 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, natriumvetykarbonaattiliuok- sella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja liuos konsentroitiin. Jäähdytettäessä kiteytyi kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa ja saatiin 3,562 g otsikkoanhydridiä vaalean 25 keltaisina prismoina, sp. 283-287° (hajoaa), = +156° (c = 0,84 dimetyylisulfoksidi).

Esimerkki VIII

6oC,9a-difluori-ll/i-hydroksi-160C, 170t-isopropylideeni-dioksi-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-17$-karbotiohappo (VIII)

30 Suspensiota, jossa oli 3,455 g yhdistettä VII

200 ml:ssa dietyyliamiinia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kuusi tuntia typpisuojassa. Alussa muodostunut suspensio liukeni nopeasti, mutta 30 minuutin kuluttua muodostui vaalean ruskea suspensio, joka säilyi muuttumattomana. Jääh-35 dytetty reaktioseos kaadettiin 1,0 litraan vettä, hapotet-tiin 210 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa pH-arvoon 1 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin i7 70904 vedellä, uutettiin 5-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä ja vesiuutteet yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet hapetettiin 6-n kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin vedellä 5 ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin 2,31 g vaalean harmaata kiintoainetta.

0,408 g:n osa tuotteesta kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 0,149 g otsikkokarbotiohappoa, sp. 191-10 199°, /<k7-q = +124° (c = 1,04, dimetyylisulfoksidi) .

Esimerkki IX

606-f luori-ll/J,17oC~dihydroksi-3-oksoandrosta-l, 4-dieeni-l^-karboksyylihappo (IX)

Liuosta, jossa oli 4,987 g 60t-fluoriprednisolonia 15 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja liuosta, jossa oli 10,0 g perjodihappoa 24 mlrssa vettä, sekoitettiin 22°:ssa. 50 minuutin kuluttua tetrahydrofuraani haihdutettiin ja vesisuspensio suodatettiin. Kiinteää tuotetta pestiin 300 ml:11a vettä, kuivattiin ja saatiin 4,80 g valkoista kiintoainetta. 20 Tästä kiteytettiin 271 mg metanolista ja saatiin 171 mg otsikkohappoa valkoisina neulasina, sp. 241-248°, Z&7D = +54° <c = 0,825).

Esimerkki X

6et-f luori-ll/3-hydroksi-3-oksi-170C-propionyylioksi-25 androsta-1,4-dieeni-17/J-karboksyylihappo (X)

Liuosta, jossa -5°:ssa oli 4,491 g yhdistettä IX ja 4,46 ml trietyyliamiinia 160 mlrssa kuivaa dikloorimetaania, käsiteltiin tiputtaen viiden minuutin aikana lämpötilassa alle 0° 2,80 mlrlla (2,96 g) propionyylikloridia n. 5 mlrssa 30 kuivaa dikloorimetaania. Kun oli vielä kulunut 20 minuuttia alle 0° reaktioseos laimennettiin 160 mlrlla dikloorimetaania, pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 5,701 g valkoista kiintoainetta. Sekoitettiin tätä ja 4,60 ml (3,24 g) di-35 etyyliamiinia 30 mlrssa asetonia ja saatiin kirkas, keltainen liuos. 30 minuutin kuluttua liuos konsentroitiin, lisättiin 150 ml vettä ja muodostunutta liuosta pestiin 18 70904 2 x 30 ml:11a etyyliasetaattia. Vesifaasi hapotettiin 50 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 2 samalla sekoittaen ja tuotetta uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin 50 ml:11a vettä, kuivattiin, 5 haihdutettiin ja saatiin 5,819 g valkoista vaahtoa. Tästä kiteytettiin 304 mg etyyliasetaatista ja saatiin 144 mg otsikkoyhdistettä 1701-propionaattia pieninä levyinä, sp. 224-227°, /ö$7D = +3° (c = 0,861).

Esimerkit XI-XXI

10 Seuraten valmistuksessa I kuvattua yleismenetelmää, mutta käyttäen lähtöaineksena haluttua 17/3-karbotioaattia vastaavaa 17/J-karboksyylihappoa (menetelmäyksityiskohdat alla olevassa taulukossa I) valmistettiin seuraavat yhdisteet : 15 XI. 17cC-asetoksi-90C-fluori-ll/J-hydroksi-16/3-metyyli- 3-oksoandrosta-l, 4-dieeni-17/i-karbotiohappo, sp. 178,5 -179°, Ä7D = +98° (c = 1,02) .

XII. 17of-butyryylioksi-90C-f luori-ll/i-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksoandrosta-l,4-dieeni-17^-karbotiohappo, sp.

20 175-176°, £qlJo = +107° (c = 0,96).

XIII. 9oC-fluori-ll/V-hydroksi-17«.-isobutyryylioksi-16^-metyy 1 i- 3-oksoandros ta-1,4 -dieeni-17/3-karbot iohappo, sp. 177-179°, fotJO = +119° (c = 0,90).

XIV. ll/5^hydroksi-3-okso-17Ä-propionyylioksiandrosta- 25 1,4-dieeni-17/J-karbotiohappo, sp. 134-138°, /0C/D = +67° (c = 0,66).

XV. 12/J-hydroksi-16/Vmetyyli-3-okso-170C-propionyyli-oksiandrosta-l,4-dieeni-17^-karbotiohappo, sp. 159-163°, fa/O = +113° (c = 0,78).

30 XVI. 9öt-kloori-l]/J-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksi-170t- propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/J-karbotiohappo, sp. 167-171°, <&7d = +128° (c = 0,99).

XVII. 90C-fluori-ll/5-hydroksi-16öt-metyyli-3-oksi-17Ä-propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/3-karbotiohappo, sp.

35 141-143°, = +30° (c * 0,51).

XVIII. 60t,9ot-difluori-lI/i-hydroksi-16Ärmetyyli-3-oksi-17oc-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-karbotio-happo, sp. 136-139°, /&7D = -30° (c = 0,56).

19 70904 XIX. 9ct-fluori-ll/J-hydroksi-16-metyleeni-3-oksi-17ct- propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/i-karbotiohappo, sp. 236-239°, = -71° (c = 0,99).

XX. ll/J-hydroksi-3-oksi-17ct-propionyylioksiandrosta-5 4-eeni-17/J-karbotiohappo, sp. 176-177°, ^&7D = +101° (c = 0,96).

XXI. 6ct-f luori-ll/5—hydroksi—3-oksi-170t-propionyyli-oksiandrosta-1,4-dieeni—ΙΊ/3-karbotiohappo, sp. 189-193°, 2©&7D = +72° (c = 0,74) .

10

Taulukko I

Seka-anhydridien valmistus

Esi- 17/3-karbok- Cl-CSNMe2 NEt3 Liuotin Reaktioaika merkki syylihappo- (g) (ml) (CH2Cl2) (vrk) huoneen ^5 syöte (g) (ml) lämpötilassa XI 5,00 2,940 1,66 75 5la XII 15,354 8,809 4,8 250 6 XIII 4,182 2,399 1,3 80 4 XIV 7,148 4,40 2,6 150 6lb 20 XV 6,137 3,77 2,05 140 6lc XVI 5,973 3,350 1,34 100 7 XVII 4,207 2,39 1,35 80 0,677,ld XVIII 2,130 1,80 0,66 50 64 XIX 5,000 2,507 1,41 75 3 25 XX 1,000 2,442 1,22 15 2,7 XXI 6,000 3,55 2,0 120 1,2510 20 70904

Taulukko I (jatkoa)

Seka-anhydridivälituotteiden käsittely dietyyliamii- nilla

Esi- NHEt2 Reaktioaika (h) Tuote Kiteytysliuotin 5 merkki (mi) palautuslämpöti- (g) lassa XI 50 5,5 2,104 EA2a XII 250 4 5,244 EA3

XIII 60 4,5 1,00 EA

10 XIV 60 4 3,29 EA

XV 50 3,5 1,382 EA

XVI 60 5,7 0,527 EA

XVII 25 4,75 1,309 A

XVIII 12 6 0,418 EA

15 XIX 50 3,75 1,296 EA2b XX 15 4 0,3976 A5

XXI 60 4,5 2,88 EA-P

Viitteet: 20 EA = etyyliasetaatti, A = asetoni, P = petrolieette- ri, kp. 60-80°.

1. Tunnistamista varten välituotteesta dimetyylitio-karbamiinianhydridistä otettiin osat (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg ja (d) 171 mg.

25 2. Tunnistaminen suoritettiin näytteellä, joka oli uudelleenkiteytetty kahdesti etyyliasetaatista, saannot (a) 84 % ja (b) 69 %.

3. Tuote oli solvatoitunut n. 0,2 moolilla etyyliasetaattia.

30 4. Välituotteena saatiin 1,435 g dimetyylitiokarb- amiinianhydridiä, joka kiteytyi etyyliasetaatista. Tästä otettiin 95 mg tunnistamista varten.

5. Tunnistaminen suoritettiin näytteellä, joka oli uudelleenkiteytetty kahdesti asetonista, saanto 73 %.

35 6. Tuote kiteytyi etyyliasetaatista.

7. Reaktiossa oli mukana myös 1,46 g natriumjodidia.

10. Reaktiossa oli mukana myös 2,13 g natriumjodidia.

70904

Esimerkki XXII

9Öfc-kloori-lly3-hydroksi-16/3rmetyyli-3-oksi-170C-prO” pionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-l7/£-karbotiohappo ja 9^,11/3-epoksi-16/3-metyyli-3-oksi-17at-propionyylioksiandrosta-l, 4-5 dieeni-17/3-karbotiohappo (XXII)

Liuosta, jossa oli 5,586 g 17/J-N,N-dimetyylitiokar-bamoyylioksikarbonyyli-9clrkloori-ll/3”hydroksi-16/3-metyyli-170C“propionyylioksiandrosta-l, 4-dien-3-onia 60 mlrssa di-etyyliamiinia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojas-10 sa viisi tuntia 40 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin 450 ml:aan vettä, hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla pH -arvoon 10 ja uutettiin 4 x 50 ml:11a natriumkarbonaatti-vesiliuosta. Vesiuutteet hapotettiin 6-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia.

15 yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin va-kuumissa ja saatiin 2,834 g väritöntä vaahtoa.

Kiteyttämällä seos kahdesti etyyliasetaatista, saatiin 0,527 g 90fc-kloori-iyj-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksi-20 17Ä-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3“karbotiohappoa valkoisina prismoina, sp. 167-171°, Ä7D = +128° (c = 0,99). Kiteytyksistä saadut emäliuokset sisälsivät vielä yllä mainittua 90t-kloori-ll^-hydroksikarbotiohappoa ja sen lisäksi 9/3,l]/J-epoksi-l<y3-metyyli-3-oksi-17£-propionyylioksiandros-25 ta-1,4-dieeni-17^-karbotiohappoa.

Esimerkki XXIII

S- jodimetyyli-9G£-f luori-l]$-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-l^-karbotio-aatti (XXIII) 30 Liuosta, jossa oli 500 mg esimerkin 1 yhdistettä (kuvattu alempana) ja 1,874 g natriumjodidia 15 ml:ssa asetonia, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 6,5 tuntia. Sitten lisättiin 75 ml etyyliasetaattia, liuosta pestiin peräkkäin vedellä, 10-%:isella natriumtiosul-35 faattiliuoksella, 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 525 mg likaisen valkoista vaahtoa. PLC:n avulla kloroformi- 22 7 0 9 0 4 asetonissa (6:1) saatiin 478 mg likaisen valkoista vaahtoa, joka kiteytettiin kahdesti asetonista kuumentamatta yli huoneen lämpötilan ja saatiin 241 mg otsikkoyhdistettä S-jodimetyyliesteriä värittöminä kiteinä, sp. 196-197°, 5 foc/O= -32° (c = 1,01) .

Esimerkit XXIV-XXXV

Seuraten valmistuksessa XXIII kuvattua yleismene-telmää, mutta käyttäen lähtöaineksena haluttua tuotetta vastaavaa S-kloorimetyyli-17/3-karbotioaattia (menetelmäyksi- 10 tyiskohdat alla olevassa taulukossa II), valmistettiin seu-raavat yhdisteet: XXIV. S-jodimetyyl i-17flC-aset oksi-9ä-fluori-11/J-hydr-oksi-16/$-metyyli-3-oksiandrosta-l ,4-dieeni-17/5-karbotioaat-ti, sp. 204-205°, /ctfO = -29° (c = 0,98).

15 XXV. S-jodimetyyli-ll/J-hydroksi-3-oksi-17Ä-propio- nyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/J-karbotioaatti , /ct/^ -+26° (c = 0,47).

XXVI. S-jodimetyyli-l]/i-hydroksi-16/S-metyyli-3-oksi-17oC-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-l'^J-karbotioaatti, 20 &7ό = +5° (c = 0,74) .

XXVII. S-jodimetyyli-9cfc-kloori-ll/?rhydroksi-16/3-metyyli-3-oksi-17Ä.-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-karbotioaatti, /Sc7d = +7° (c = 0,36) .

XXVIII. S-jodimetyyli-906-f luori-ll/J-hydroksi-löcC- 25 metyyli-3-oksi-170C-propionyylioksiandros ta-1,4-dieeni-17/J- karbotioaatti, = +85° (c = 0,55).

XXIX. S-jodimetyyli-6&, 90t-difluori-1 V* -hydroksi-16ot~ metyyli-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbotioaatti.

30 XXX. S-jodimetyyli-90t-fluori-ll/$-hydroksi-16-mety- leeni-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni -17/3-karbotioaatti, sp. 191-199°, ^ - -31° (c = 0,99).

XXXI. S-jodimetyyli-90C-f luori-ll/3~hydroksi-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l ,4-dieeni-l7/&-karbotioaatti, 35 Sp. 175-178°, fajQ = +4° (c = 0,50).

XXXII. S-jodimetyyli-6C6-fluori-ll/$-hydroksi-3-oksi- 170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/Vkarbotioaatti, sp. 195-197°, = +18° (c = 0,64).

23 70904 XXXIII. S-jodimetyyli-170t-asetoksi-6ct, 9ct-dif luori-l]/J-hydroksi-16Ä-metyyli-3-oksiandrosta-l , 4-dieeni- 17/3-karbotioaatti, sp. 241-243°, /0ί/ΰ ~ +78° (c = 0,78).

XXXIV. S-jodimetyyli-17ot-butyryylioksi-6 ct,90C-di- 5 f luori-l^-hydroksi-160t-metyyli-3-oksiandrosta-l , 4-dieeni-17/J-karbotioaatti, sp. 210-212°C, = +89° (c = 0,90).

XXXV. S-jodimetyyli-90t-fluori-ll/i-hydroksi-ieoi, 170£- isopropylideenidioksi-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/i-karbo-tioaatti, sp. 261-270° (hajoaa), = +97° (c = 0,48, 10 dimetyylisulfoksidi).

Taulukko II

Halogeeninvaihdot S-haloalkyyli-1706-asyylioksiandros-taani-l^-karbotioaateilla

Esi- Nai Lähtöste- Liuotin Reaktio- PLC Kiteytys- Tuote -L5 merkki (mg) roidi/halo- (aseto- aika (h) (piidiok- liuotin (mg) genidisyö- ni) (ml) (palautus- sidi) te (mg) lämpöti- CFICL·-

lassa) Me2CD

XXIV 6632 Cl 1715 20 3,5 - EA 2161 XXV 3800 Cl 925 10 4 - - 1084 20 XXVI 3260 Cl 840 10 3 - - 969 XXVII 1995 Cl 536 20 6,5 - - 591 XXVIII 2160 Cl 580 10 3 - - 685 XXIX 1200 Cl 303 30 5 - - 3173 XXX 7361 Cl 1953 23 6 19:1 A 2962 25 XXXI 5500 Cl 1300 35 4 - M 12507 XXXII 8400 Cl 2000 54 4,5 - EA-P 1800 XXXIII 19000 Cl 4750 200 5 - EA 42606 XXXIV 6500 Cl 1620 70 5,5 - EA 16105 XXXV 5491 Cl 1419 20 24 9:1 A 2248 30 EA = etyyliasetaatti, A = asetoni, M = metanoli, P = petrolieetteri, kp. 60-80°.

Viitteet: 1. Saatiin 300 mgrsta, joka oli osa 2,024 g:sta epä-35 puhdasta tuotetta.

2. Saatiin 400 mg:sta, joka oli osa 2,058 g:sta epäpuhdasta tuotetta.

70904 3. Tuote käytettiin sellaisenaan vastaavan fluori-metyyli-17/3-karbotioaatin valmistamiseksi.

4. Käytettiin litiumkloridia natriumjodidin asemasta .

5 5. Solvatoitunut 0,5 moolilla 1^0: ta.

6. Solvatoitunut 0,1 moolilla EA:ta.

7. Solvatoitunut 0,2 moolilla EA:ta ja 0,5 moolilla H20:ta.

8. Saatiin 300 mg:sta, joka oli osa 1,611 g:sta 10 epäpuhdasta, kiteistä tuotetta.

Esimerkki XXXVI

S-jodimetyyli-βΛ, 9ot-dif luori-1 J^-hydroksi-16A, ll(Xr isopropylideenidioksi-3-oksiandrosta-l,4-dieeni- 17/3 -karbo-tioaatti (XXXVI) 15 Liuosta, jossa oli 0,795 g alla kuvattua esimerkin 4 yhdistettä 50 ml:ssa asetonia ja 2,969 g natriumjodidia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen 5,5 tuntia. Lisättiin 75 ml etyyliasetaattia, liuosta pestiin peräkkäin vedellä ja nat-riummetabisulfiittiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistet-20 tiin vakuumissa ja saatiin 0,893 g likaisen valkoista kiintoainetta. 0,205 g:n osa tästä kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista ja saatiin 0,105 g otsikkoyhdistettä S-jodi-metyylitioesteriä valkoisina prismoina, sp. 260-262° (hajoaa) , /0= +81° (c = 0,6, dimetyylisulfoksidi) .

25 Esimerkki XXXVII

S-2 ' -bromietyyli-90t-f luori-ll/3-hydroksi-l 6/i-metyyli- 3-oksi-170t-propionyylioksiandros ta-1,4-dieeni -17/3 -karbo-tioaatti (XXXVII) Käsiteltiin 0,5 g yhdistettä I, kuten kuvataan S-kloo-30 rimetyyliesterin yhteydessä (alla kuvattu esimerkin 1 menetelmä A), mutta käyttäen 1,2-dibromietaania, ja saatiin 0,409 g otsikkoyhdistettä S-2'-bromietyyliesteriä, sp. 174-175°, focj^ = +120° (c = 1,04).

70904

Esimerkki XXXVIII

S“kloorimetyyli-16«, 17öL-epoksi-90C-f luori-ll/J-hydrok-si-l€ft-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/i~karbotioaatti (XXXVIII)

5 Menetelmä A

Suspensiota, jossa oli 753 mg 16Ä,170C.-epoksi-9öt-fluo-ri-ll/5-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-1^3-karboksyylihappoa ja 680 mg 2-fluori-l-metyylipyridinium-tosylaattia 7 mlrssa dikloorimetaania, käsiteltiin tiput-10 taen 0°:ssa 1,39 ml :11a trietyyliamiinia ja sekoitettiin tunti 0°:ssa. Sitten seoksen läpi johdettiin vetysulfidia 15 minuuttia ja muodostunutta liuosta sekoitettiin vielä tunti 0°:ssa. Sitten lisättiin 0,26 ml bromikloorimetaania ja seosta sekoitettiin ja sen annettiin lämmetä huoneen läm-15 potilaan. Kun oli vielä kulunut 1,5 tuntia, reaktioseos laimennettiin 250 ml :11a etyyliasetaattia, pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, 5-%:isella natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 818 mg vaalean keltaista kiintoainetta. Tällä suori-20 tettiin PLC kloroformiasetonissa (9:1) (kaksi ajoa). Pää-vyöhyke (515 mg) kiteytettiin asetonista ja saatiin 447 mg otsikkoyhdistettä S-kloorimetyyliesteriepoksidia valkoisina neulasina, sp. 246-251°, /p(JO = +131° (c = 0,67).

Menetelmä B

25 Suspensiota, jossa oli 376 mg 160C, 17Ä-epoksi-9oc- f luori-ll/i-hydroksi-16-metyleeni-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-l^-karboksyy lihappoa ja 400 mg 2-kloori-N-metyylibentso-tiatsoliumtrifluorimetaanisulfonaattia dikloorimetaanissa, käsiteltiin 0°:ssa 0,7 ml:11a trietyyliamiinia. Muodostunut-30 ta liuosta sekoitettiin 0°:ssa 1,25 tuntia ja sitten vetysulfidia johdettiin seoksen läpi 10 minuuttia. Kun vielä oli sekoitettu tunti 0°:ssa, lisättiin 0,13 ml bromikloorimetaania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin kaksi 0,13 ml:n annosta bromikloorimetaania 35 1,5 tunnin ja 1,8 tunnin kuluttua. 15 minuuttia viimeisen lisäyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, 26 70904 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin punaiseksi, kiteiseksi kiintoaineeksi. Kiintoaineella suoritettiin PLC kloroformi-asetonissa (19:1) (kolme ajoa). Poolisemmasta vyöhykkeestä saatiin 5 134 mg otsikkoyhdistettä S-kloorimetyyliesteriä vaalean ruusunpunaisena kiintoaineena, joka oli TLC:n mukaan sama kuin autenttinen näyte.

Esimerkki XXXIX

S-kloorimetyyli-9Ä-f luori-lJ^3,17Ä-dihydroksi-16-me-10 tyleeni-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-l^-karbotioaatti (XXXIX)

Sekoitettiin huoneen lämpötilassa liuosta, jossa oli 400 mg yhdistettä XLI 16 mlrssa trifluorietikkahappoa. Reak-tioseos haihdutettiin 5,5 tunnin kuluttua lähes kuiviin ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Liuosta 15 pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin 466 mg:ksi keltaisen vihreää vaahtoa. Vaahdolla suoritettiin PLC kloroformi-asetonissa (9:1) (kolme ajoa). Päävyöhykkeestä, joka painoi 3,5 mg, kiteytettiin 80 mg:n osa kahdesti asetonista ja 20 saatiin 48 mg otsikkoyhdistettä 16-metyleeni-17 -alkoholia valkoisina kiteinä, sp. 242-243°, = +36° (c = 0,50).

Esimerkki XL

906-f luori-17CC-hydroksi-l^i-metyyli-3,11-dioksiandros-ta-1,4-dieeni-l^-karboksyylihappo (XL) 25 Sekoitettu suspensio, jossa oli 4,842 g 90C-fluori- 17,21-dihydroksi-16/3-metyyliandrosta-l, 4-d.ieeni-3,11,20-trionia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jäissä ja käsiteltiin tiputtaen viiden minuutin aikana liuoksella, jossa oli 4,255 g perjodihappoa 15 ml:ssa vettä. Reaktioko seosta sekoitettiin 2,25 tuntia 22°:ssa, jona aikana suspensio liukeni lähes täysin. Liuotin poistettiin vakuumissa ja lisättiin silloin tällöin vettä alkuperäisen tilavuuden säilyttämiseksi. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja vakuumissa ja 35 saatiin 4,55 g otsikkokarboksyylihappoa kerman värisinä prismoina, sp. 270-272^ (hajoaa), /θζ/β = +136° (c = 1,04, dimetyylisulfoksidi).

70904 27

Esimerkki XLI

9Cfc-f luori-l]^3,170£-dihydroksi-l(y3-metyyli-3-oksi-androsta-1,4-dieeni-l 7/3 -karbotiohappo (XLI)

Sekoitettu liuos, jossa oli 0,502 g 9Q£-fluori-l V3-5 17Ct-dihydroksi-16/J-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3~ karboksyylihappoa 15 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyvliformamidia, jäähdytettiin -5°:ssa typpisuojassa ja käsiteltiin 0,435 g:11a N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja reaktioseosta sekoitettiin -5°:ssa 18 tuntia. Reaktioseoksen läpi kuplitettiin vety-10 sulfidikaasua 20 minuuttia ja liuosta sekoitettiin vielä neäjä tuntia antaen vähitellen lämmetä 22°:seen. Reaktio-seos kaadettiin etyyliasetaattiin, muodostunutta liuosta pestiin 2-n kloorivetyhapolla ja vedelLä ja uutettiin 3 x 50 ml:11a 2-n natriumkarbonaattiliuosta. Yhdistettyjä uut-15 teitä pestiin 60 ml:11a etyyliasetaattia, peitettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja hapotettiin kloorivetyhapolla pH-arvoon 1,0. Vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla, uutteita pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja 20 saatiin valkoinen kiintoaine, joka kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista ja saatiin 0,315 g otsikkokarbotiohappoa, sp. 198-201° (hajoaa), = +189° (c = 0,71).

Esimerkki XLII

9Ä-f luori-lToC-hydroksi-l^J-metyyli-3,11-dioksiandros-25 ta-1,4-dieeni-17/3~karbotiohappo (XLII)

Sekoitettua liuosta, jossa 20°:ssa ja typpisuojassa oli 5,587 g yhdistettä XL 150 mlrssa kuivaa N,N-dimetyyli-formamidia, käsiteltiin 4,847 g:11a N,N 1-karbonyy1idi-imid-atsolia ja reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia 20°:ssa.

30 Reaktioseoksen läpi kuplitettiin vetysulfidikaasua 10 minuuttia ja liuosta sekoitettiin vielä tunti. Liuos kaadettiin 300 ml:aan jäitä ja 100 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa ja saatiin keltaisen ruskea sakka. Tämä eristettiin suodattamalla, kuivattiin ilmassa yli yön ja saatiin 6,268 g, 35 joka kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 3,761 g otsikkokarbotiohappoa valkoisina prismoina, sp. 215-218°, = +143° (c = 0,88, dimetyyliformamidi) .

70904 28

Esimerkki XLIII

S-kloor ime tyyli-9oC-fluori-11/3,170fc-dihydroksi-16/3-metyyli-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-l^-karbotioaatti (XLIII)

Sekoitettua liuosta, jossa oli 0,169 g yhdistettä 5 XLI ja 0,040 g natriumvetykarbonaattia 6 ml:ssa N,N-dimetyy-liformamidia, käsiteltiin 0,1 ml:11a bromikloorimetaania ja sekoitusta jatkettiin tunti 22°:ssa. Reaktioseos laimennettiin 100 ml:lla etyyliasetaattia. Liuosta pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, 2-n natriumkarbonaat-10 tiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista ja saatiin 0,193 g otsikkoyhdistettä S-kloorimetyylitioesteriä valkoisina levyinä ja solvatoituneena yhdellä moolilla etyyli-15 asetaattia, sp. 126-130°, /0ζ/ο = +147,5° (c = 0,64).

Esimerkki XLIV

9 O-f luori—16/3-metyyli-3 , ll-dioksi-17Ä—propionyyli— oksiandrosta—1,4-dieeni-l^-karbotiohappo (XLIV)

Sekoitettu liuos, jossa oli 0,485 g yhdistettä XLV 20 ja 0,57 ml trietyyliamiinia dikloorimetaanissa, jäähdytettiin jää-suolaseoksessa, käsiteltiin 0,43 ml:11a propionyy-likloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia 0°:ssa. Seoksen annettiin jakaantua 75 ml:aan etyyliasetaattia ja 75 ml:aan 2-n natriumkarbonaattiliuosta, orgaanista kerros-25 ta pestiin uudella määrällä 2-n natriumkarbonaattiliuosta, vedellä, 2pn kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin 0,562 g keltaista, kiteistä kiintoainetta. Tämä liuotettiin 10 ml:aan asetonia, lisättiin 30 ι,ο ml dietyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitettiin 1,25 tuntia 22°:ssa. Liuottimet poistettiin vakuumissa ja jäännöksen annettiin jakaantua 30 ml:aan etyyliasetaattia ja 30 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa. Etyyliasetaattikerrosta pestiin vedellä ja uutettiin 2 x 30 ml:11a 2-n natriumkar-35 bonaattiliuosta. Yhdistettyjä uutteita pestiin 30 ml :11a etyyliasetaattia, peitettiin 60 ml:11a etyyliasetaattia ja hapetettiin pH-arvoon 1,0 kloorivetyhapolla. Etyyliasetaatti- 29 70904 kerrosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin valkoinen kiintoaine, joka kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista ja saatiin 0,290 g otsikkoesteriä, sp.

5 173-180°C, /Stf = +148° (c = 1,03).

Esimerkki XLV

S-kloorimetyyli-90i-f luori-17oc-hydroksi-16/^-metyyli- 3,11-dioksiandrosta-l,4-dieeni-1^3-karbotioaatti (XLV)

Liuosta, jossa oli 5,006 g yhdistettä XL1I ja 10 1,612 g natriumbikarbonaattia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliaset- amidia, käsiteltiin 1,24 ml:11a bromikloorimetaania ja reak-tioseosta sekoitettiin 3,3 tuntia 22°:ssa. Liuos laimennettiin 70 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, natriummetabisulfiittiliuoksel-15 la, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin 3,638 g kerman väristä kiintoainetta. Analyyttinen näyte saatiin preparatiivisen TLC:n avulla (silikageeli, kehitettiin kloroformin ja asetonin 9:1-seoksella), kiteytettiin etyy-20 liasetaatista ja saatiin 0,262 g otsikkoesteriä värittöminä prismoina, sp. 223-228°, /Öc7q = +251° (c = 1,2).

Esimerkki XLVI

9 A-f luori-ll/5-hydroksi-16/J-metyyli-3-oksi-170C-pro-pionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-iy3-karbotiohappo (XLVI)

25 Sekoitettu liuos, jossa oli 0,511 g yhdistettä XLI

20 ml:ssa dikloorimetaania, jossa oli 0,6 ml trietyyliamii-nia, jäähdytettiin 2°:seen, käsiteltiin 0,45 ml:11a propio-nyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tuntia 2°:ssa. Reaktioseoksen annettiin jakaantua etyyliasetaattiin 30 ja natriumvetykarbonaattiliuokseen, orgaanista faasia pestiin vedellä, 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin 0,634 g väritöntä kiintoainetta. Tämä liuotettiin 30 ml:aan asetonia, lisättiin 35 1,5 ml dietyyliamiinia ja kirkasta liuosta sekoitettiin 55 minuuttia 22°:ssa. Reaktioseos laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia, pestiin 2-n kloorivetyhapolla ja vedellä 30 7 0 9 0 4 ja uutettiin 5-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella. Yhdistetyt uutteet hapotettiin pH-arvoon 1 2-n kloorivetyhapol- la ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, 5 kuivattiin, liuotin poistettiin ja saatiin 0,522 g väritöntä vaahtoa, joka kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 0,397 g otsikkoesteriä värittöminä prismoina, sp. 174-179°, f(K7O = +107° (c = 1,0) .

Esimerkki XLVII

10 9ct-f luori-11/5,17öt-dihydroksi-16-metyleeni-3-oksi- androsta-1,4-dieeni-17/5-karbotiohappo (XLVII)

Liuosta, jossa typpisuojassa ja 22°:ssa oli 0,218 g 9CC-f luori-ll/ϊ, 17oC~dihydroks i-16-metyleeni -3-oksiandrosta- 1,4-dieeni-l”^3-karboksyylihappoa 10 mlrssa kuivaa N,N-di-15 metyyliformamidia, käsiteltiin 0,254 g:lla N ,N1-karbonyyli-di-imidatsolia ja reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia 22°:ssa. Reaktioseokseen kuplitettiin vetysulfidikaasua viisi minuuttia ja nyt vaalean vihreää seosta sekoitettiin tunti 22°:ssa. Seos laimennettiin 150 ml :11a etyyliasetaat-20 tia, liuosta pestiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin 0,222 g keltaista vaahtoa, joka kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista ja saatiin 0,078 g otsikkokarbotiohappoa valkoisina prismoina, jotka 25 hajosivat n. 250°:ssa sulamatta, = +117° (c = 0,32).

Esimerkki XLVIII

9ot-f luori-ll/i, 17ot-dihydroksi-3-oksiandrosta-l, 4-di-eeni-1 7/3 -karboksyylihappo (XLVIII)

Suspensiota, jossa oli 10 g 90t-fluoriprednisolonia 30 55 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja käsi teltiin liuoksella, jossa oli 9,0 g perjodihappoa 90 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia 22°:ssa. Sitten se kaadettiin n. 400 ml:aan jää-vesiseosta ja kun oli sekoitettu 15 minuuttia, kiinteä tuote eristettiin, pestiin 35 vedellä, kuivattiin ja saatiin 9,42 g otsikkohappoa kiintoaineena. Etanolista uudelleenkiteytetyn osan sp. oli 289-293°, £(xjp = +66° (c = 0,73, metanoli) .

31 70904

Esimerkki XLIX

6ct, 9ct-dif luori-ll/i, l7öt-dihydroksi-16<X-metyy li-3-ok-siandrosta-1,4-dieeni-1^3-karbotiohappo (XLIX)

Liuosta, jossa oli 12,0 g 6Ct, 90t-dirluori-l]/3,170C-5 dihydroksi-160£-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-karbok-syylihappoa 250 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin typpisuojassa ja huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin 9,94 g:11a N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Neljän tunnin kuluttua liuoksen läpi johdettiin vetysulfidia puolen 10 tunnin aikana ja seosta sekoitettiin vielä puoli tuntia. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa, jossa oli n. 250 g jäitä. Muodostunut sakka eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 11,47 g otsikkotiohappoa valkoisena kiintoaineena, sp. 230-232°, 15 /aJO = +94° (c = 0,91) .

Esimerkki L

17&-asetoksi-6&,9oirdif luori-lty3rhydroksi-16öL-metyy-li-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-ll^-karbotiohappo (L)

Liuosta, jossa oli 1,625 g yhdistettä XLIX ja 2,0 ml 20 trietyyliamiinia 75 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin n. 0°:ssa, käsiteltiin tiputtaen 1,275 ml:lla asetyyliklori-dia ja sekoitettiin sitten tässä lämpötilassa 1,25 tuntia. Seosta pestiin 50 ml:11a 2-n natriumkarbonaattiliuosta, vedellä, 50 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa, 3 x 50 ml:11a vet-25 tä ja 50 ml:11a ruokasuolaliuosta, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 1,91 g valkoista kiintoainetta. Tämä liuotettiin 40 ml:aan asetonia ja sekoitettiin 4 ml:n kera dietyyli-amiinia 45 minuuttia 27°:ssa. Seos konsentroitiin n.

25 ml:ksi ja kaadettiin 100 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa, 30 jossa oli n. 100 g jäitä. Sekoittamisen jälkeen muodostunut sakka eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 1,685 g kiintoainetta. Tästä kiteytettiin 400 mg:n osa uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin 280 mg otsikko-yhdistettä 170f-asetaattia, sp. 175-177°.

70904 32

Esimerkki LI

17Cfc-butyryylioksi-6<X,9efr-difluori-l]^-hydroksi-16c£-metyyli-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-l^-karbotiohappo (LI) Käyttäen valmistuksessa L kuvattua menetelmää vastaa-5 vaa menetelmää, muutettiin 2,0 g yhdistettä XLIX 1,5 ml:n avulla butyryylikloridia asetyylikloridin asemasta 2,8 g:ksi otsikkoyhdistettä 170C-butyraattia. Osa tästä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja sen sp. oli 155-157°.

Esimerkki LII

10 6a,9a-dif luori-1 yj-hy droksi-160t~me tyyli-3-oksi-17ot- propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/i-karbotiohappo (LII)

Liuos, jossa oli 5,0 g yhdistettä XLIX ja 6,15 ml tri-etyyliamiinia 140 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytettiin jää-suolaseoksessa ja käsiteltiin tiputtaen 4,74 mi:11a 15 propionyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 0,75 tuntia n. 0°:ssa ja pestiin sitten peräkkäin 2-n natrium-karbonaattiliuoksella, vedellä, 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja ruokasuolaliuoksella. Kuivauksen jälkeen liuotin poistettiin ja saatiin 6,35 g valkoista kiintoainetta. Tämä 20 liuotettiin uudelleen 120 ml:aan asetonia ja lisättiin 12,5 ml dietyyliamiinia. Kun oli sekoitettu tunti huoneen lämpötilassa, tilavuus pienennettiin n. 75 ml:ksi. Liuos kaadettiin 200 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa, jossa oli n.

300 g jäitä, muodostunut sakka eristettiin, pestiin vedel-25 lä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 5,17 g valkoista kiintoainetta, sp. 152-155°. Kiteyttämällä uudelleen 400 mg:n osa etyyliasetaatista, saatiin 290 mg analyyttisesti puhdasta otsikkoyhdistettä 17C£-propionaattia värittöminä kiteinä, sp. 161-164°, 2®<7d= -27° (c = 0,95), jonka kidemuo-30 to jähmeän olotilan IR-spektrin (nujolissa) mukaan oli erilainen kuin esimerkissä XIX saadulla näytteellä.

Esimerkki LIU

S-kloorimetyyli-90t-f luori-16/J-metyyli-3,11-dioksi-17a-propionyylioksi.androsta-l, 4-dieeni-17/3-karbotioaatti 35 (LIU)

Liuosta, jossa oli 409 mg yhdistettä XLV 5 ml:ssa propionihappoa, 2 ml trifluoriasetanhydridiä ja 0,1 ml 33 70904 p-tolueenisulfonihapon liuosta kuivassa kloroformissa (80 mg/ ml), sekoitettiin 2,75 vrk 22°:ssa. Ei-hapan tuote eristettiin uuttamalla etyylisetaatilla kyllästettyyn natriumvety-karbonaattiliuokseen kaatamisen jälkeen. Epäpuhdas aines 5 kromatografoitiin piidioksidilla kloroformi-asetonissa (14:1) ja kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°) seoksesta ja saatiin otsikkoyhdiste 17a-propio-naatti värittöminä kiteinä, sp. 205-206°, faj ^ = +95° (c = 1,15).

10 Esimerkki LIV

S-kloorimetyyli-9öt-fluori-ll/5,17öG-dihydroksi-16/$-metyyli-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-l^-karbotioaatti (LIV)

Suspensiota, jossa oli 102 mg yhdistettä XLV 2,5 ml:ssa etanolia, sekoitettiin 10 mg:n kera natriumboorihydridiä 15 tunti 22°:ssa. Reaktioseosta käsiteltiin 5 ml:11a asetonia ja konsentroitiin lähes kuiviin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin 1-n kloorivetyhapol-la, vedellä ja ruokasuolaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen orgaaninen liuotin poistettiin ja saatiin 103 mg otsikko-20 yhdistettä l]/}-alkoholia värittömänä vaahtona, jonka ainoa pääkomponentti oli TLC-vertailussa samapolaarinen autenttisen näytteen kanssa (piidioksidi, kloroformi-asetoni, 9:1).

Esimerkki LV

S-kloorimetyyli-60t, 90C-di fluori-16Ä-metyy li-3-oksi-25 17&-propionyylioksi-13/3-trif luoriasetoksiandrosta-1,4-di-eeni- 17/3 -karbotioaatti (LV)

Liuosta, jossa oli 100 mg esimerkin 5 yhdistettä (kuvattu alempana) 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 0,1 ml pyridiiniä, käsiteltiin 0,05 ml:lla trifluoriasetan-30 hydridiä ja seosta seisotettiin huoneen lämpötilassa puoli tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuotetta uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 116 mg homogeenista otsikkotrifluoriasetaattia HNMR-spektroskopian 35 mukaan (singletti 8,59 X, 19-protoneja, deuterioklorofor-missa) ja TLC:n mukaan piidioksidilla (asetonin ja petrolieetterin, kp. 40-60°, l:3-seos). Eetteripentaanista 70904 saadun analyyttisen näytteen sp. oli 158-162°, /x7D = +56° (c = 0,23).

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 1 S-kloorimetyyli-9ot-f luori-ll^-hydroksi-16/i-metyyli-5 3-oksi-17Q£-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni -17/3 -karbo-tioaatti

Menetelmä A

Liuosta, jossa oli 2,115 g yhdistettä I 7 ml:ssa dimetyyliasetamidia, käsiteltiin 59 2 mg :11a natriumvety-10 karbonaattia ja 0,46 ml:11a bromikloorimetaania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 1,560 g orans-15 sin väristä vaahtoa. PLC:n avulla kloroformi-asetonissa (19:1) saatiin 803 mg likaisen valkoista vaahtoa, joka kiteytettiin kahdesta metanolista ja saatiin 668 mg otsikko-yhdistettä S-kloorimetyyliesteriä likaisen valkoisina neulasina, sp. 212-214°, /CC7O = +44° (c = 1,06).

20 Menetelmä B

Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavoin käyttäen kloorijodimetaania bromikloorimetaanin asemasta.

Menetelmä C

Lisättiin 19 mg natriumboorihydridiä liuokseen, jos-25 sa oli 230 mg yhdistettä II 3,5 ml:ssa etanolia, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 20 minuutin kuluttua lisättiin 1 ml asetonia ja liuos konsentroitiin n. neljäsosaan alkuperäistilavuudestaan. Sitten lisättiin 30 ml etyyliasetaattia, liuosta pestiin 1-n kloorivetyhapolla ja vedellä, 30 kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 239 mg valkoista vaahtoa. PLC:n avulla kloroformi-asetonissa (19:1) saatiin 188 mg valkoista vaahtoa, joka kiteytettiin kahdesti metanolista ja saatiin 158 mg otsikkoyhdistettä S-kloorimetyyliesteriä valkoisina neulasina, sp. 210-212°, = +44° 35 (c = 1,07).

35 70904

Esimerkki 2 S-kloorimetyyli-90L-f luori-l]/i-hydroksi-16Ä-metyyli-3-oksi-17fit-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-l^-karbotio-aatti 5 Liuosta, jossa oli 0,927 g yhdistettä IV 4 ml:ssa dimetyyliasetamidia, käsiteltiin 0,256 g:11a natriumvety-karbonaattia ja 0,20 ml:11a bromikloorimetaania ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia 22°:ssa. Reaktioseoksen annettiin jakaantua 100 ml:aan etyyliasetaattia ja 20 ml:aan 2-n kloo-10 rivetyhappoa ja vesikerrosta uutettiin vielä etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin peräkkäin 2-n kloori-vetyhapolla, vedellä, 3-%:isella natriumvetykarbonaatti-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen liuotin poistettiin ja saatiin 757 mg 15 epäpuhdasta tuotetta, joka kiteytettiin kahdesti asetonista ja saatiin 0,367 mg otsikkokloorimetyylitioliesteriä, sp. 247-250°, /fitf = +50,5° (c = 0,63).

Esimerkki 3

Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavoin käyttäen 20 valmistetta XIV, sp. 117-120°, I&J ^ = +56° (c - 1,3).

Esimerkki 4 S-kloorimetyyli-6<X, 90£-dif luori-ll/3-hydroksi-16<x, 17ct-isopropylideenidioksi-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-l'^5-karbo-tioaatti 25 Sekoitettua liuosta, jossa oli 1,360 g yhdistettä VIII 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, käsiteltiin 0,377 g:lla natriumvetykarbonaattia ja 0,3 ml:11a bromikloorimetaania ja sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia. Lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja muodostunutta liuosta pestiin peräkkäin 2-n 30 kloorivetyhapolla, vedellä, natriummetabisulfiittiliuoksel-la, vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, liuos konsentroitiin ja tällöin tapahtui kiteytyminen. Saatiin 0,765 g kiteistä tuotetta, joka puhdistettiin PLC:n avulla 35 silikageelillä kehittäen kloroformi-asetonilla (9:1). Pää-vyöhyke eluoitiin etyyliasetaatilla, kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 0,475 g otsikkoyhdistettä S-kloori- 36 7C904 metyylitioesteriä valkoisina prismoina, sp. 271-278°, /Öf/D = +116° (c = 0,96, dimetyylisulfoksidi) .

Esimerkki 5 S-kloorimetyyli-60£, 9o£-dif luori-l]^-hydroksi-16ot-metyy-5 li-3-oksi-1706-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbo-tioaatti

Liuosta, jossa oli 0,546 g yhdistettä XVIII 3 ml:ssa dimetyyliasetamidia, käsiteltiin kolme tuntia 22°:ssa 202 mg:11a natriumvetykarbonaattia ja 0,16 ml:11a bromi-10 kloorimetaania. Seosta käsiteltiin 50 ml:11a 2-n kloorive-tyhappoa ja tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin. Kiteyttämällä kahdesti etyyliasetaatis-15 ta, saatiin 0,404 g otsikkokloorimetyylitioliesteriä, sp. 272-275°, Ä7d = +49° (c = 0,35).

Esimerkit 6-15

Seuraten esimerkin 1 yleismenetelmää (menetelmä A), mutta käyttäen lähtöaineksena haluttua 17/3-karbotioaattia 20 vastaavaa 1^-karbotiohappoa (menetelmäyksityiskohdat taulukossa III alla) valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6. S-kloorimetyyli-ll/3-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksi-170£-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-karbotioaatti, sp. 192-193°, = +65° (c = 1,05).

25 7. S-kloorimetyyli-9(X-f luori-ll/V-hydroksi-16-mety- leeni-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-l^-karbotioaatti, sp. 212-221°, -q ~ “56° (c = 0,99).

8. S-kloorimetyyli-17flt-asetoksi-9Q6-f luori-ll/i-hydrok-si-l^-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/i-karbotioaatti, 30 Sp. 220-223°, /ty = +39,5° (c = 1,06).

9. S-kloorimetyyli-17Ot-butyryylioksi-90tf luori-ll/J-hydroksi-16/5-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-l^-karbo-tioaatti, sp. 172-175°, q = +46° (c = 1,10).

10. S-kloorimetyyli-906-f luori-ll/4r-hydroksi-170f-iso-35 butyryylioksi-l^-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/5- karbotioaatti, sp. 234-239°, £pQD = +43° (c = 1,00).

37 70904 11. S-kloorimetyyli-9Ä-fluori-ll/5-hydroksi-3-oksi- 17Cl-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbotioaatti, sp. 196-199°, = +38° (c = 0,97).

12. S-kloorimetyyli-60&-f luori-ll/5r-hydroksi-3-oksi-5 17&-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbotioaatti , sp. 188-191°, /0ς7Ώ = +48° (c = 0,91).

13 . S-kloorimetyyli-170C-asetoksi-60C, 9ot-dif luori-ll/J-hydroksi-16&-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbo-tioaatti, sp. 280-283°, Jptf^ = +45° (c = 0,80).

10 14. S-kloorimetyyli-170t-butyryylioksi-60C,9Ct-difluo- ri-l]/5-hydroksi-16Ä-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbotioaatti, sp. 235-238, /Ö£7D = +49° (c = 0,65).

15 . S-kloorimetyyli-9Ä-f luori-liyi-hydroksi-16Ä, 17Ä-isopropylideenidioksi-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-17/3-karbo-15 tioaatti, sp. 276-280° (hajoaa), /0f7D = +127° (c = 0,51, dimetyylisulfoksidi).

70904 38

X

CD X X

-P Or-Hr^i—ΙιηοΟΟΟΝ·

Otri (Noor-'Lno'jDrH^r^r

d E OOCNmoOCNON'T·—t(N

EH *“ -H <N in CN

co

>1 C

-P -H On ^ j 0)0 C<<<< <

PS WWWWWSWrt:<:<C

•H *H X! H

I -—'

•H -H I

Ό T3 mo <H (—I

•Η Ή rH O ·* ·· rH

U Ή Id O (N I CTI I ^ I I I I I

PI Q>1 rV X CD —I I—c h

Λ - O U S

Π3 «J d co λ; <D co Η -H CD CÖ H (0 d Ή h O O -H m m m •H d -P mooon-cN r- m O -P .d :0 · >

,Χ ,Χ On mHCNHCNr-HCNHcNH

x to — ε

S CD XX

rH Ph 1—I

d d E-c d

H

OS>—e m i—tc^ocnooovDiN

3 Q E Ή I—I (N (N H H H

•H w>' " j 1 C7> •η ε T3 - •h rHomiHinooooo Ο Φ ooomooomrrooo P -P oooinrnr-r^ioioco

CD :0 (N H H CN CN CD H

P >1 CO CO

n 0 — U&i οσιΐηιΗΉοοοοιη

EE O^COCNCNOCOOOH

(θ'·" mr^inTf^HrHominiD

2 rH γΗ (N rH

CO -—- rH rH i—il—I rH .—' rH i—1 i—I f—i rH

d ή o — u — u r-v o — u Tr u~ u~ u— u — o —.

CD E Öin (NOO (Nir CNCN (NOO cno cno (NO CNO (NOO

tn'-" K cn x in s «i· χ ro χ ο E o K co E o E **· E ·ν· (0 Ο'Ο'Ο'Ο-ο-'υ-υ-Ο'Ο-ο·· CD-H Po PO PO PO Po Po PO P (N P H Po

Xco m·— χ'-'χ— m'-'CQ'-'X'-^cQ'— m'— m — ra — S o •HP lor^rooOrHCNn-^in

CO d rH i—I i—I i—I r-H r-H

w 70904 39

Viitteet: EA = etyyliasetaatti, A = asetoni, M = metanoli, P = petrolieetteri, kp. 60-80°.

xSaatiin 400 mgista, joka oli osa 2,35 g:sta epäpuhdasta 5 tuotetta.

XX

Saatiin 300 mgista, joka oli osa 1,72 gista epäpuhdasta tuotetta.

Esimerkki 16 S-kloorimetyyli-9Ä-kloori-ll/3-hydroksi-16/5-metyyli-10 3-oksi-17flC-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/5-karbo-tioaatti ja S-kloorimetyyli-9/5,ll/V*epoksi-16/3-metyyli-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbotio-aatti

Liuosta, jossa oli 1,032 g seosta XXII 5 mlissa di-15 metyyliasetamidia, käsiteltiin 0,203 g:11a natriumbikarbonaattia ja sitten 0,2 ml:11a bromikloorimetaania ja reak-tioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia 22°:ssa. Tämän jälkeen sen annettiin jakaantua 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 35 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa. Vesifaasia uutettiin vielä 20 2 x 30 ml :11a etyyliasetaattia, yhdistettyjä uutteita pes tiin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuu-missa ja saatiin 0,856 g kerman väristä vaahtoa, joka muo-25 dostui otsikko-S-kloorimetyyliesterien seoksesta. Tämä erotettiin PLC:n avulla piidioksidilla kehittäen kloroformin ja asetonin 19:1-seoksella. Saatiin 0,306 g poolisem-paa komponenttia, josta kiteyttämällä kahdesti etyyliasetaatista saatiin 0,232 g S-kloorimetyyli-9oC-kloori-l]/J-hydr-30 oksi-16/J-metyyli-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17^-karbotioaattia valkoisina levyinä, sp. 222-229° /&D = +70° (c = 1,23) .

Poolittomampi komponentti, joka painoi 0,210 g, kiteytettiin asetoni-petrolieetteristä ja saatiin 0,065 g 35 S-kloorimetyyli-9/i, ll/3repoksi-lfy$-metyyli-3-oksi-170C-pro-pionyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17&-karbotioaattia, sp. 169-173°, ^7d = +49° (c = 0,60).

70904 40

Esimerkki 17 S-f luor ime tyyli-90C-fluori-11/J-hydroksi-16/i-metyyli-3-oksi-17&-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-karbo-tioaatti 5 Sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja pimeässä 660 mg yhdistettä XXIII ja suspensiota, jossa oli 1,421 g hopea-fluoridia 8,5 ml:ssa asetonitriiliä. 72 tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja suodatettiin piimaakerroksen läpi. Suodosta pestiin vedellä, 10 kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 517 mg valkoista vaahtoa. PLC:n avulla kloroformin ja sykloheksaanin 19:l-seok-sessa ja kloroformissa saatiin 270 mg likaisen valkoista vaahtoa, joka kiteytettiin metanolista ja sitten metanoli-dietyylieetteristä ja saatiin 176 mg otsikkoyhdistettä 15 S-fluorimetyyliesteriä, sp. 241-242°, fixj^ ~ +97,5° (c = 0,98).

Esimerkki 18 S-f luorimetyyli-90t-f luori-ll/i-hydroksi-löÄ-metyyli- S-oksi-^Ot-propionyylioksiandrosta-l , 4-dieeni-17/J-karbo-20 tioaatti

Liuosta, jossa oli 0,640 g yhdistettä XXVIII 8 mlrssa asetonitriiliä, käsiteltiin 1,511 g:11a kuivaa hopeafluori-dia ja sekoitettiin 46,5 tuntia pimeässä 22°:ssa. Seos laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja suodatettiin pii-25 maan läpi. Liuosta pestiin 2-kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, liuotin poistettiin vakuumissa ja saatiin 0,504 g vaalean keltaista vaahtoa.

Tämä kromatografoitiin PLC:n avulla silikageelillä kehittäen 5-%:isella asetonilla kloroformissa. Päävyöhyke eluoitiin 30 etyyliasetaatilla, kiteytettiin kahdesti asetonista ja saatiin 0,244 g otsikkofluorimetyylitioesteriä, sp. 242-243° (hajoaa), fotJO = +37° (c = 0,75).

70904 41

Esimerkki 19 S-f luorimetyyli-6 0£, 90C-dif luori-ll/3-hydroksi-16ÖC.-metyyli-170C-propionyylioksi-3-oksiandrosta-l,4-dieeni-17/3~ karbotioaatti 5 Liuos, jossa oli 310 mg yhdistettä XXIX 10 ml:ssa asetonitriiliä, ja 947 mg hopeafluoridia sekoitettiin kolme vuorokautta huoneen lämpötilassa pimeässä. Lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja seos suodatettiin piimään läpi. Suodos-ta pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla, vedellä ja kyl-10 lästetyllä ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin ja jäännöksellä suoritettiin PLC ensin kloroformissa ja sitten kloroformin ja asetonin 19:1-seoksessa. Tuote eluoitiin etyyliasetaatilla ja se kiteytyi liuosta konsentroimalla. Saatiin 0,075 g otsikkofluorimetyylitioliesteriä, 15 Sp. 272-273° (hajoaa), faj ^ = +30° (c = 0,35).

Esimerkki 20 S-f luor ime tyyli-6Ä, 90t-dif luori-ll/i-hydroksi-16a, 17a-isopropylideenidioksi-3-oksiandrosta-l,4-dieeni- 17/3 -karbo-tioaatti 20 Liuosta, jossa oli 0,804 g yhdistettä XXXVI 60 ml:ssa asetonitriiliä, käsiteltiin 1,821 g:11a hopeafluoridia ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia pimeässä. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin piimään läpi. Suodosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium-25 kloridiliuoksella, kuivattiin, liuotin poistettiin vakuumis-sa ja saatiin 0,636 g vaalean kerman väristä kiintoainetta. Tämä puhdistettiin PLC:n avulla silikageelillä kehittäen kahdesti kloroformin ja asetonin 14:1-seoksella. Päävyöhyke eluoitiin etyyliasetaatilla ja kiteytettiin viidesti etyy-30 liasetaatista. Saatiin 0,118 g otsikko-S-fluorimetyylitio-esteriä valkoisina prismoina, sp. 305-311°, = +125° (c = 0,73, dimetyylisulfoksidi).

Esimerkit 21-29

Seuraten esimerkin 17 yleismenetelmää, mutta käyttäen 35 lähtöaineksena haluttua tuotetta vastaavaa S-jodimetyyli-l^-karbotioaattia (menetelmäyksityiskohdat taulukossa IV alla) valmistettiin seuraavat yhdisteet: 42 7 0 9 0 4 21. S-fluorimetyyli-17«.-asetoksi-90C-fluori-ll/J-hydr-oksi-l^-metyyli~3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbotio-aatti, sp. 248-249°, /2(7D = +101° (c = 1,08).

22 . S-fluorimetyyli-ll/4-hydroksi-3-oksi-17a-propio-5 nyylioksiandrosta-1,4-dieeni-17/5-karbotioaatti , sp. 112-117°, /VD = +67° (° = °'76) · 23. S-fluorimetyyli-11/J-hydroksi-16/S-metyyli-3-oksi-17Ä-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J-karbotioaatti, sp. 223-225°, £ajD = +116° (c = 0,38).

10 24. S-fluorimetyyli-9Ä-kloori-ll/i-hydroksi-16/3- metyyli-3-oksi-170C-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-l^-karbotioaatti, sp. 182-193°, /St7D = +116° (c = 0,75).

25 . S-f luorimetyyli-9et-f luori-ll/^-hydroksi-16-me-tyleeni-3-oksi-170t-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/J- 15 karbotioaatti, sp. 205-215°, £oJ ^ ~ -58° (c = 1,00).

26 . S-f luorimetyyli-9<X-f luori-ll/3-hydroksi-3-oksi-17<X-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-l 7/¾ -karbotioaatti, sp. 207-211°, ficJO = +70° (c = 0,88).

27 . S-f luorimetyyli-6C6*f luori-ll/3-hydroksi-3-oksi- 20 170C-propionyylioksiandrosta-l ,4-dieeni-l^J-karbotioaatti , sp. 224-225°, £<& = +70° (c = 0,79).

28 . S-f luorimetyyli-170C-asetoksi-6et,9oC-dif luori-ll^-hydroksi-16A-metyyli-3-oksiandrosta-l, 4-dieeni-17/$-karbotioaatti, sp. 308-310°, 2&/D = +29° (c = 0,80).

25 29. S-f luorimetyyli-170C-butyryylioksi-6<X,9et-dif luo- ri-13/5-hydroksi-160t-metyyli-3-oksiandrosta-l ,4-dieeni-1^3-karbotioaatti, sp. 249-252°, - +32° (c = 1,05).

70904 43

•H

c rt) rt)

P

O ^ 0 P ° Ό O X 00 G r^-invDvoooooin l ttj o tn r'CO^oor'LDooun o •H 3 £ ^•iDrH.-iro^rnfMr^ to m E-ι ^ ^ 0 ft

-H I

rH tn

O

>i -P -H Cl, -H

tn >i 4J 1 ^ ^

rt) 0)0 <C < <C < <C O

1 +J 3 <WWS<SWWW -P

ίί -H -H *P

Γ' « rH <1> .h a; i li •H 1 — h

H ·ΗτΙ I O

*0 *3 rtOO 1—I >—I .—I >—t i—I P

>1 -H ·Η Ή U .......... -P

-p UiHtnU(Nf0)O%<J\O) I I I I O

QJ h) dijt K 0) N H HIr-H|H ft e & — o u s

-H II

q< S-l rt) O rt) G tn Λ 0 3 X a) tn X rH -H a> rt) x ή to c ή tn -h

Dl O O -h to ·-) H CO -H 3 -P - - o D -P,C:0 ovovöro^rotNOr-i c rt) -p Oj (M N N M OI rt)

tH 3 Λ-E -P

T3 <D 4C :rt) V

n) pel — i—I £ rt) tn n c ~

rt) Ή -—. SI

Ή -PC

rH O U —

D DQJO1 tMOvoaovDOLnoo -H

> -H SE m rH cn m m o ό c

n) pq — ^ <\i O

-P -3 C --H a) o -p w Ό rt) -rH a> — (N^TOOOOOOOO rt) ,£ <t) tJ-PCri ocomintnoooo

•HO -H :0 E r^ocorntcor-otN II

rt) -H O >1 — rHrH H H *3· Ή > -P p cn <

•H 0 <U

C Λ -P -h op tn t) -h

0 rt) :0 -H -P

tn X -P C -P

01 X)0 HHHHHHHMH rt) H Ö :n) Cn rt) dtp

rt) iD O -P

K rH rH O tn tn at rt5 -H ·

uDr-HLOrH-rTOiNOO rHC

tji rrn-rrvor-otnooo >i tn 6 r^otTirHLnr-H'tor^ >i tn

< —- mtNrHrHro (N -PD

O rt)

-P

. Il Λ E O 3 HP rH(Nnrj«Lnvor-oocyi <C cp

« C (Ν(Ν(Ν(Ν<Ν<ΝΓΜ<ΝΓ\| U X

W

70904 44

Esimerkki 30 S-bromime tyyli -9<X.-f luor i-11/J-hydroks i-16/5-me tyy 1 i-3-oksi-170t-propionyylioksiandrosta-l ,4-dieeni- 17/3 -karbotio-aatti 5 Liuosta, jossa oli 660 mg yhdistettä XXIII 20 ml:ssa asetonia, sekoitettiin 972 mg:n kera litiumbromidia viisi vuorokautta huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin peräkkäin 10-%:isel-la natriumtiosulfaattiliuoksella, vedellä ja ruokasuolaliuok-10 sella, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 624 mg likaisen valkoista vaahtoa. Tämä kiteytettiin kahdesti asetonin ja petrolieetterin, kp. 40-60°, seoksesta ja saatiin 499 mg otsikkoyhdistettä S-bromimetyyliesteriä, sp. 186,5 - 187°, /bcJO = +2° (c = 0,99) .

15 Esimerkki 31 S-2 1 -f luorietyyli-906-f iuori-ll/3-hydroksi-16/3-metyy-li-3-oksi-17&-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-kar-botioaatti

Liuosta, jossa oli 910 mg yhdistettä XXXVII 20 ml:ssa 20 asetonitriiliä, sekoitettiin 2,071 g:n kera hopea(I)fluori-dia huoneen lämpötilassa pimeässä. Kuuden vuorokauden kuluttua reaktioseos laimennettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia ja suodatettiin piimään läpi. Suodos laimennettiin lisää 150 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin vedellä, kuivattiin, 25 haihdutettiin ja saatiin 704 mg valkoista vaahtoa. PLC:n avulla kloroformin ja asetonin 9:1-seoksessa saatiin 431 mg poolittomampaa tuotetta keltaisena vaahtona, joka kiteytettiin kahdesti metanolista ja saatiin 254 mg otsikkoyhdistettä S-2'-fluorietyyliesteriä, sp. 133-134°, /δς70 - +104,5° 30 (c = 0,98).

Esimerkki 32 S-kloorimetyyli-9flt-f luori-ll/3-hydroksi-16-metyleeni-3-oksi-17CC~propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-karbo-tioaatti

35 Suspensiota, jossa oli 227 mg yhdistettä XXXIX

2,2 ml:ssa propionihappoa ja 0,7 ml trifluoriasetanhydridiä, käsiteltiin 0,044 ml:11a tolueeni-p-sulfonihapon kuivaa 45 70904 kloroformiliuosta (c = n. 80 mg/ml) ja sekoitettiin ensin kuusi tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten 16,5 tuntia 3°:ssa. Reaktioseos laimennettiin 75 ml:lla 5-%:ista nat-riumvetykarbonaattiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla.

5 Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja ruokasuolaliuoksel-la, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 254 mg ruskeaa hartsia. Tällä suoritettiin PLC kloroformi-asetonissa (19:1) (kolme ajoa). Päävyöhyke (152 mg) kiteytettiin kahdesti etanolista ja saatiin 30 mg otsikkoyhdistettä S-kloo-10 rimetyyliesteri-17&-propionaattia valkoisina kiteinä, jossa '*'HNMR-spektroskopian mukaan oli epäpuhtautena S-kloori-metyyli-9Ct-f luori-170Crhydroksi-16-metyleeni-3-oksi-l]/i-propionyylioksiandrosta-1,4-dieeni- 17/3 -karbotioaattia.

Esimerkki 33 15 S-kloorimetyyli-9ct-fluori-ll/3rhydroksi-16/3-metyyli- 3-oksi-170f-propionyylioksiandrost-4-eeni-17/3-karbotioaatti

Pelkistämällä katalyyttisesti 21,5 tunnin aikana 0,646 g esimerkin 1 yhdistettä 800 mg:11a tris(trifenyyli-fosfiini)klorodium(I):tä 100 ml:ssa bentseeniä, kromatogra-20 foimalla piidioksidilla kloroformiasetonissa (9:1) ja kiteyttämällä kahdesti asetonista, saatiin 0,142 g otsikko-kloorimetyylitioliesteriä valkoisina neulasina, sp. 217-225°, = +54° (c = 0,83).

Esimerkki 34 25 S-fluorimetyyli-ll/3-hydroksi-16/3-metyyli-3-oksi-17Ct- propionyylioksiandrost-4-eeni-17/3~karbotioaatti

Pelkistämällä samalla tavoin katalyyttisesti esimer- 4 kin 23 yhdiste, saatiin 0,106 g otsikkoyhdistettä Δ -3-ketonia, sp. 174-177°, fotj = +123° (c = 0,55).

30 Esimerkki 35 S-kloorimetyyli-9Ä-f luori-ll/3-hydroksi-16/3-metyy li-3-oksi-17Ä-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-17/3-karbo-tioaatti Käsiteltiin n. 0,9 mg esimerkin 16 S-kloorimetyyli-35 9/3, ll/3-epoksi-16/3-metyyli-3-oksi-170£-propionyylioksiandrosta- 1,4-dieeni-iy3-karbotioaattia n. 1 ml:11a vetyfluoridi-urea-kompleksia ja sekoitettiin kaikkiaan 24 tuntia huoneen 46 7 0 9 0 4 lämpötilassa. Seosta käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla ja tuotetta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Uutteita pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin.

TLC:n mukaan piidioksidilla, jossa käytettiin kolmea eri-5 laista liuotinsysteemiä (asetoni-petrolieetteri, kp. 40-60°, 1:2; kloroformi-asetoni, 9:1; etyyliasetaatti-petroli-eetteri, kp. 40-60°, 1:2, kaksi ajoa) ja verrattaessa autenttiseen näytteeseen, muodostunut tuote todettiin otsik-kofluorihydriiniksi.

10 Esimerkki 36 S-kloorimetyyli-6oc, 9oc-dif luori-11/6-hydroksi-1 60C-metyy-li-3-oksi-17öt-propionyylioksiandrosta-l, 4-dieeni-l 7/¾ -karbo-tioaatti

Liuosta, jossa oli 29 mg yhdistettä LV 2 ml:ssa 15 metanolia, seisotettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin ja saatiin 25 mg otsikkoyhdis-tettä 11/i-a lkoholia, joka tunnistettiin vertaamalla sen ja autenttisen näytteen ^HNMR-spektrejä (deuteriodimetyyli-sulfoksidissa) ja TLC-ominaisuuksia (piidioksidi, asetoni-20 petrolieetteri, kp. 40-60°, 1:3).

Aktiiviset androstaaniyhdisteet ovat edullisesti formuloitavissa tavalliseen tapaan valmisteiksi, jotka sopivat annettaviksi paikallisesti paikallisantoon sopivan väliaineen avulla. Tässä yhteydessä paikallisantotapoihin 25 luetaan myös sisäänpuhaltaminen ja hengittäminen.

Yllä kuvattuja iholla paikallisesti käytettäviä formulointeja voidaan käyttää hoidettaessa ihmisen ja eläinten ihosairauksia, kuten ihottumia, jotka normaalisti reagoivat kortikosteroidihoitoon sekä myös hoidettaessa lääkityk-30 seen huonommin reagoivia tautitiloja, esim. psoriasista ihmisessä.

Annettaessa sisäisesti uudet keksinnön mukaiset yhdisteet, voidaan formuloida tavalliseen tapaan esim. suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolista tai peräsuoleen 35 antoa varten.

Claims (10)

47 70904

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11/^,17Χ,-dihydroks i-3-okso-andros t-4-eeni-1 IfS- tiokarboksy lanttien 5 valmistamiseksi, joiden kaava on CO SR1 H0\ '^J/%-0r2 3

10. J----1 (I) 15 jossa R on fluori-, kloori- tai bromimetyyliryhmä tai 2*- 2 6 6 fluorietyyliryhmä, Rz on ryhmä COR , jossa R on C, ,-alkyy-3 liryhmä, ja R on vetyatomi, oC.- tai /2-metyyliryhmä tai mety- 2 3 leeniryhmä, tai OR ja R muodostavat yhdessä 16.,4,17/^-130- 4 propylideenidioksidiryhmän, ja R on vety-, kloori- tai fluori-20 atomi, R^ on vety- tai fluoriatomi ja symboli ; . . on yksinkertainen tai kaksoissidos, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on 17Ä-tiokarb-oksyyliryhmä tai funktionaalisesti ekvivalenttinen ryhmä, 3 tai vapaa 17<x;-hydr oksi ryhmä, jossa tapauksessa R on vety 25 tai metyyli tai metyleeni, jolloin haluttaessa kaikki muut reaktiokykyiset ryhmät ovat suojatussa muodossa, esteröi-1 2 dään ryhmää R tai R vastaavalla esteröintiaineella, tai b) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 17/3-substituent-ti, jonka kaava on -COS(CI^)nY, jossa Y on korvattavissa 30 oleva substituentti ja n on 1 tai 2, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy korvaamaan ryhmän Y fluori-, kloori- tai bromiatomilla, kun n on 1, ja fluoriatomilla, kun n on 2, tai 35 c) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on 11-oksoryhmä, pelkistetään kaavan (I) mukaiseksi 11/^—hydroksiandrostaa-niksi, tai 70904 48 d) kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa on suojattu 11/3-hydroksiryhmä, poistetaan suojaryhmä, tai e) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on 9,11-epoksi-ryhmä, saatetaan reagoimaan fluorivedyn tai kloorivedyn kans- 5 sa, jolloin saadaan kaavan (I)mukainen yhdiste, jossa R on fluori tai kloori, tai f) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa . . . on kaksois-sidos, pelkistetään osittain, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa . on yksinkertainen sidos.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa 17/?-tiokarboksyyliryhmä tai funktionaalisesta ekvivalenttien ryhmä, esteröidään saattamalla se reagoimaan kaavan R^-Hal mukaisen dihalogeenialkylointiaineen kanssa, jossa

15 Hai on korvattavissa oleva halogeeniatomi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa 17<X>-hy dr oksi ryhmä, esteröidään saattamalla se reagoimaan anhydridin tai happokloridin kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa on kaavan -COS(CH2)nY mukainen 17,^-substituentti, jossa Y on korvattavissa oleva halogeeniatomi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 25. e t t u siitä, että pelkistys suoritetaan alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliboorihydridillä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa on ll/?>-tri-C^_g-alkyylisilyylioksi- 30 ryhmä tai ll/2>-perfluori- tai -kloorialkanoyylioksiryhmä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmän poisto suoritetaan hydrolysoimalla .

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 35. e t t u siitä, että osittainen pelkistys suoritetaan käyttäen tris(trifenyylifosfiini)kloorirodiumia katalysaattorina. 49 70904

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yh- 1 2 diste, jossa R on kloorimetyyli, R on propionyylioksi, 3 4 5 R on oc -metyyliryhmä, R ja R tarkoittavat fluoria ja 5 symboli —- on kaksoissidos.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yh- 1 2 diste, jossa R on fluorimetyyli, R on propionyylioksi, 3 4 5 R on aC -metyyliryhmä, Rq ja R3 tarkoittavat fluoria ja 10 symboli —. on kaksoissidos. 50 70904