SK278140B6 - Androstane carbothioates and pharmaceutical agents containing thereof - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka protizápalových steroidov odvodených od androstanu a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.

Doterajší stav techniky

Steroidy s protizápalovým účinkom sú najtypickejšie kortikoidy, t.j. deriváty pregnanu. Patent Veľkej Británie č. 1384372, 1438940 a 1514476 opisuje estery určitej androstanovej 17p-karboxylovej kyseliny, ktoré majú protizápalovú aktivitu. Európska patentová prihláška č. 79300500.0 (publikácia č. 0004741) opisuje estery androstanovej 17p-karbotiovej kyseliny majúce tiež protizápalovú aktivitu. Teraz bolo zistené, že určité androstanové zlúčeniny obsahujúce haloalkylovú karbotioátovú skupinu v polohe 17β, majú zvlášť výhodné protizápalové vlastnosti, ako je nižšie podrobnejšie opísané.

Podstata vynálezu

Nové androstanové zlúčeniny sú reprezentované vzorcom

kde R¹ znamená fluór-, chlór- alebo brómmetylovú skupinu alebo 2'-fluóretylovú skupinu; R² znamená skupinu COR⁶, kde R⁶ znamená Ci.jalkylovú skupinu alebo OR² a R³ spolu tvoria 16a,17a-izopropylidéndioxy skupinu; R³ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, ktorá môže byť tak v a, ako aj v β polohe alebo metylénovú skupinu; R⁴ znamená atóm vodíka, chlóru alebo fluóru; R⁵ znamená atóm vodíka alebo fluóru a symbol .....

znamená jednoduchú väzbu.

Nové zlúčeniny vzorca (I) majú dobrú protizápalovú aktivitu, zvlášť pri miestnej aplikácii, ako bolo dokázané McKenziem za použitia náplastových testov a ako bolo zmerané redukciou opuchu spôsobeného krotónovým olejom, keď bola zlúčenina podaná miestne na kožu myši a potkanov.

Určité zlúčeniny ukazujú dobrú miestnu protizápalovú aktivitu pri podráždení ucha krotónovým olejom a reakcia je spojená s minimálnou supresiou hypolalainopituitárno-adrenálnej aktivity pri miestnej aplikácii u rovnakého zvieracieho jedinca. Tieto výsledky ukazujú, že takéto zlúčeniny majú veľkú hodnotu pri lokálnej liečbe zápalu u človeka a zvierat pri minimálnom výskyte nežiaducich vedľajších účinkov.

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú výhodné pre svoju dobrú protizápalovú aktivitu, zahrňujú nasledujúce kategórie, menovite a) tie, v ktorých je R¹ chlór- alebo fluórmetyl, b) tie, v ktorých je R² acetyl alebo propionyl, výhodnejšie propionyl, c) tie, v ktorých je R⁴ fluór,

d) tie, v ktorých je R⁵ fluór, e) 1,4-diény, f) tie 1,4-diény, v ktorých R⁴ je fluór a R³ je vodík, a alebo β-metyl alebo metylén.

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú dobrú protizápalovú aktivitu spojenú s minimálnou supresiou hypotalamo-pituitámo-adrenálnej aktivity pri miestnom podaní, zahrňujú 1, 4-diény, v ktorých je R¹ chlór- alebo fluórmetyl, R⁴ a R⁵ sú fluór a zvlášť tie, v ktorých je R³ a-metyl.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu, vzhľadom na dobrú miestnu protizápalovú aktivitu a priaznivý pomer miestnej protizápalovej aktivity k nežiaducim účinkom, sú:

S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β^3Γ^ίίοέί,

S-chlórmetyl-9a-fluór-l 1 β4ψύπ^-16-π^1έη-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β -karbotioát,

S-fluórmetyl-6a,9a-difluór-l lp-hydroxy-16a,17p-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-l,4-dien-^-karbotioát,

S-fluórmetyl-6ct,9a-difluór-l 1 β-hydroxy- 16a-metyl-3-oxo-17a-propiony loxyandrost-1,4-dien-17β -karbotioát,

S-fluórmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát.

Posledná zlúčenina je zvlášť výhodná vzhľadom na spôsobenie minimálnej kožnej atrofie.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené radom rôznych postupov.

Jeden takýto proces zahrňuje esterifikáciu androstanovej zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu (I), ale obsahujúcej tak voľnú skupinu 17p-karbotiovej kyseliny alebo funkčne ekvivalentnú skupinu alebo voľnú 17a-hydroxyskupinu, R³ je atóm vodíka alebo metyl alebo metylénová skupina, ostatné skupiny, prítomné v molekule, sú vhodne chránené, ako je vyžadované.

Napríklad soľ pôvodnej ^-karbotiovej kyseliny ako je alkalický kov, napríklad lítium, sodík alebo draslík, soľ alebo alkylamónium, t.j. trietylamónium alebo tetrabutylamónium, soľ môže reagovať s príslušným alkylujúcim činidlom, najvýhodnejšie v polárnom rozpúšťadle ako je ketón, napríklad acetón alebo amid ako dimetylformamid, dimetylacetamid alebo hexametylfosforamid, vhodná teplota je od 15 do 100 °C. Alkylujúce činidlo môže obsahovať príslušnú dihalogénovú zlúčeninu, t.j. jednu obsahujúcu atóm halogénu (bróm alebo jód) okrem atómu halogénu žiadanej R¹ skupiny. Tento proces je zvlášť vhodný pri príprave zlúčenín, v ktorých je R‘ chlórmetylová skupina a alkylujúce činidlo je brómchlórmetán.

Striedavo môže byť pôvodný 16-hydrogén, metyl alebo metylén-17a-hydroxy-17p-karbotioát zodpovedajúci zlúčenine vzorca (I), podrobený esterifikácii na 17a-hydroxy-skupine. Toto môže byť dosiahnuté vhodnými technikami, napríklad reakciou pôvodnej 17a-hydroxy zlúčeniny so zmesovým anhydridom požadovanej karboxylovej kyseliny, čo môže byť napríklad získané in situ reakciou karboxylovej kyseliny s príslušným anhydridom ako je trifluóracetát, najlepšie za prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je ptoluénsul-fónová kyselina alebo sulfosalicylová. Výhodne môže byť zmesový anhydrid in situ získaný reakciou symetrického anhydridu požadovanej kyseliny s príslušnou ďalšou kyselinou, napríklad trifluóracelalo2

SK 278140 BŔ vou kyselinou.

Reakcia je vhodne uskutočňovaná v organickom rozpúšťadle ako je benzén, metylénchlorid alebo nadbytok karboxylovej kyseliny. Vhodný priebeh reakcie je pri teplote 20 až 100 °C.

Striedavo môže byť 17<x-hydroxyskupina esterifikovaná pôvodnou 17a-hydroxyzlúčeninou s príslušným anhydridom kyseliny alebo chloridom kyseliny, pokiaľ je požadované, za prítomnosti rozpúšťadiel ako je chloroform alebo metylénchlorid alebo benzén, najvýhodnejšie v prítomnosti silného kyslého katalyzátora ako je kyselina perchlórová, p-toluéňsulfónová kyselina alebo v prítomnosti látky Amberlite IR 120 (slovo Amberlite je registrovaná ochranná známka). Vhodná teplota pre priebeh reakcie je od 23 do 100 °C.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené reakciou príslušnej androstanovej zlúčeniny obsahujúcej 17fl-substituent vzorca -COS/CHjX, Y (Y znamená preložiteľný substituent a n je 1 alebo 2) so zlúčeninou slúžiacou na prenos skupiny Y atómom halogénu.

Takto môžu byť zlúčeniny vzorca (I) podrobené halogénovej výmennej reakcii, slúžiacej na premiestnenie skupiny Y. Tak môžu byť brómmetyl, fluórmetyl a fluóretyl 17p-karbotioátové zlúčeniny pripravené zo zodpovedajúcich jódmetyl alebo brómetyl-17fl-karbotioátových zlúčenín za použitia brómmetyl 17fl-karbotioátových zlúčenín alebo príslušných fluoridov, napríklad monofluoridu strieborného alebo difluoridu strieborného v prípade fluórmetyl alebo fluórmetyl-17P-karbotioátových zlúčenín. Počiatočné jódmetyl-17P-karbotioátové zlúčeniny môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich chlórmetyl-17p-karbotioátových zlúčenín za použitia napríklad alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo kvartémeho jodidu amónneho, napríklad jodidu sodného.

Reakcia je výhodne uskutočňovaná v rozpúšťadle, obsahujúcom napríklad acetón, acetonitril, metyletylketón, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo etanol.

Predchádzajúce reakcie môžu tiež prebiehať so vstupnými látkami, ktoré majú rad substituentov a skupín, ktoré sa postupne premieňajú na tie substituenty alebo skupiny, ktoré sú prítomné v zlúčeninách podľa vynálezu.

Ιβ-hydroxy zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež byť pripravené redukciou zodpovedajúcich 11-oxo zlúčenín, napríklad použitím alkalických kovov alebo bórhydridov kovov alkalických zemín, napríklad bórhydridu sodného alebo vápenatého, výhodne v alkoholovom alebo vodnoalkoholovom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole.

11-keto zlúčenina môže byť pripravená oxidáciou príslušného 1 Ια-hydroxysteroidu, napríklad za použitia reagencie, obsahujúcej kyselinu chrómovú, napríklad Jonesova reagencia.

Ιβ-hydroxy zlúčenina vzorca (I) môže byť tiež získaná deprotekciou zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorá má chránenú hydroxylovú skupinu na 11 β-pozícii, napríklad triC i_*alkylsilyloxy skupina ako trimetylsilyloxy skupina alebo perfluór alebo chlór-alkanoyloxy skupina ako trifluóracetoxy skupina. Odstránenie chránenej skupiny môže byť spôsobené hydrolýzou, trialkylsilyl skupina je ľahko odstrániteľná mierne kyslou alebo zásaditou hydrolýzou alebo zvlášť výhodne za použitia fluoridu, napríklad hydrofluoridu alebo fluoridu amónneho. Perfluór- alebo chlóralkanoyl chrániaca skupina tiež môže byť premiestnená mierne kyslou alebo zásaditou hydrolýzou alebo alkoholýzou, ale najlepšie za kyslých podmienok ak je R⁴ atóm chlóru. Takáto chránená hydroxylová skupina môže byť zavedená napríklad reakciou 11β-hydroxysteroidu s príslušným činidlom ako je trialkylsilyl halogenid alebo perfluór alebo chlóralkanoidný anhydrid.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené reakciou príslušnej zlúčeniny, majúcej 9,11-dvojitú väzbu (a žiadny substituent v pozícii 11) s činidlom slúžiacim na naviazanie žiadanej 9a-halogén-lip-hydroxy skupiny. Toto môže zahrnúť počiatočné utváranie brómhydrínu reakciou s N-brómamidom alebo -imidom ako je N-brómsukcínimid nasledovaný utváraním zodpovedajúceho 9β,llβ-epoxidu spracovaním so zásadou a reakciou epoxidu s hydrofluoridom alebo hydrochloridom. Alternatívne 9,11-olefinová zlúčenina môže reagovať s N-chlóramidom alebo -imidom na naviazanie požadovanej 9a-chlór-l Ιβ-hydroxy skupiny priamo.

Zlúčeniny Δ⁴ vzhľadom na vynález môžu byť vhodne pripravené čiastočnou redukciou príslušnej A^l,4-zlúčeniny, napríklad hydrogenáciou za použitia paládiového katalyzátora, vodný roztok je napríklad etylacetát, alebo homogénnou hydrogenáciou za použitia trifenylfosfóniumródiumchloridu, výhodne v roztoku, ako je napríklad etanol, najvýhodnejšie pri spätnom toku. Táto reakcia môže prebiehať na halogénalkylovom esteri, ktorý je tu dostatočne stabilný alebo môže byť uskutočnená na predchádzajúcom stupni.

Vyššie uvedené zlúčeniny, obsahujúce voľnú -COSH skupinu v polohe 17β môžu byť pripravené napríklad aminolýzou novou úpravou vhodného 17β-ύοkarbamoyloxykarbonylandrostanu. 17fl-tiokarbamoyloxykarbonylandrostan je zmesový anhydrid zodpovedajúci ^-karboxylovej kyseline a tiokarbamovej kyseliny a je pripravený reakciou solí 17fl-karboxylovej kyseliny 17a-esteru alebo 16a,17a-acetonidu s tiokarbamoyl halogcnidom. Tiokarbamoylová skupina je Ν,Ν-disubstituovaná, a tak môže mať vzorec -COOCSNR^AR^B, kde R^a a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôme, sú alkylové skupiny, napríklad Ci-alkylové skupiny alebo R^A a R⁸ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené formou 5 až 8 miestneho kruhu, ktorý nezáväzne obsahuje prídavný heteroatóm oddelený z kyslíka, dusíka alebo síry a/alebo ktorý môže byť nezáväzne substituovaný jedným alebo dvoma Ci.jalkylom, najvýhodnejšia je skupina N,N-dimetyltiokarbamoylová. Tiokarbamoylhalogenid je najvýhodnejší chlorid. Reakcia môže byť urýchlená pridaním jodidovej soli, najlepšie jodidu sodného.

Iniciačná androstanová 17fl-karboxylátová soľ môže byť napríklad alkalický kov, sodík alebo draslík, kovy alkalických zemín, napríklad soľ vápnika alebo soľ terciámeho amínu ako je trietylamín.

Aminolýza s novou úpravou môže byť uskutočnená napríklad zohriatím zmesového anhydridu na zvýšenú teplotu, napríklad v prítomnosti amoniaku, primárneho amínu alebo výhodnejšie sekundárneho amínu ako je dietylamín alebo pyrolidín. Na začiatku bude vhodné ^-karboxylové kyseliny substituovať skupinami R³ alebo -OR² na pozície 16-a 17a vzhľadom na výsledný produkt vzorca (I).

17a-hydroxyandrostanové zlúčeniny v sérii 16-metylénov, ktoré obsahujú požadovanú kyselinu 17βkarbotiovú, ako je opísané, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej 1 όβ-metyl-16α, 17a-epoxy-l 7β4^8Γ boxylovej kyseliny novou úpravou za použitia silnej kyseliny ako je silná karboxylová kyselina, napríklad trifluóroctová kyselina. Tieto 16a,17a-epoxidy môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich ^-karboxylových kyselín pôsobením oniovej soli 2-halogén-aza-aromatickej zlúčeniny. Nasleduje spracovanie výsledného produktu s hydrosulfidom alebo soľou, čím sa získa voľná 17β-karbotiová kyselina, ktorá môže byť alkylovaná tak, ako je opísané vyššie, najvýhodnejšie in situ na získanie požadovanej 173-karbotioátovej skupiny.

16a,17a-izopropylidéndioxy zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podobne spracovaním zodpovedajúcej ^-karboxylovej kyseliny s oniovou soľou 2-halogén-aza-aromatickej zlúčeniny. Nasleduje spracovanie výsledného produktu s hydrosulfidom, čim sa získa 17β-karbotiová kyselina, ktorá môže byť potom esterifikovaná.

Oniové soli 2-halogén-aza-aromatických zlúčenín sú schopné spôsobovať karboxylovú aktiváciu. Takéto reagencie zahrňujú 2-halogén-N-alkyl alebo 2-halogén-N-fenyl-pyridínium alebo pyrimidíniové soli nesúce 1 alebo 2 ďalšie substituenty vybrané z fenylu alebo nižších, napríklad Ci^alkylových skupín, ako je metyl. 2-atómy halogénu môžu byť atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Najvýhodnejšie soli sú sulfonáty, napríklad tosyláty, halogenidy, napríklad jodidáty; íluórboráty βίε!» perfluóralkylsulfonáty, výhodná soľ je 2-fluór-N-metylpyridíniumtosylát alebo 2-chlór-N-metylbenzotiazóli-umtrifluórmetylsulfonát.

Zlúčeniny kyseliny 16a,17a-epoxy-lóp-metyl-17p-karboxylovej, používané ako východiskové materiály vo vyššie uvedených procesoch, môžu byť pripravené za zvyčajných podmienok ako je napríklad uvedené v britskom patentovom spise č. 1,517,278.

Východiskové materiály, využívané v ďalej opísaných postupoch, ktoré slúžia na prípravu zlúčenín vzorca (I), zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca (Π).

kde R* znamená tíokarbamoyloxykarbonylovú skupinu -COOCSNR^aR^b kde R^A a R^B sú definované vyššie alebo skupinu vzorca -COSR^IA, kde R^ia znamená atóm vodíka alebo je to skupina pre R¹, alebo je to skupina konvertibilná na R¹ a R^b znamená esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo R^b a R^c spolu znamenajú izopropylidéudioxyskupinu alebo R* znamená skupinu COSR , R^b je pripadne hydroxylová skupina.

R^c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, ktorá môže byť tak v α ako aj v β konfigurácii alebo metylénovú skupinu.

R^d znamená hydroxy alebo chránenú hydroxyskupinu, tak v konfigurácii a, ako aj β alebo oxoskupinu.

R' znamená atóm vodíka, brómu, chlóru alebo fluóru alebo R^d a R' spolu znamenajú medziuhlíkovú väzbu βίε!» epoxy skupinu v β-konfigurácii.

R* znamená atóm vodíka alebo fluóru a symbol .....znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a soli týchto zlúčenín, ktoré majú voľnú skupinu karbotiovej kyseliny, s výnimkou zlúčenín vzorca (I) ako bolo definované.

Tam, kde R^d znamená chránenú hydroxylovú skupinu, môže to byť napríklad trialkylsilyloxy skupina alebo perfluór- alebo perchlór-alkanoyloxyskupina, ako bolo definované.

Zlúčeniny vzorca (H), ako je ďalej definované, a postupy na ich prípravu sú opísané a nárokované v súhmej britskej patentovej prihláške č. 8325400.

17a-hydroxy-^-karbotiové kyseliny vzorca (Π) a ich soli môžu byť konvertované na 17a-hydroxy-17p-karbotioáty vzorca (H), kde R* znamená skupinu COSR¹, ako je definované vo vzorci (I) alebo na 17a-estery ^-karbotiovej kyseliny vzorca (Π) postupom, ktorý je opísaný vyššie na prípravy zlúčenín vzorca (I). Esterifikácia 17a-hydroxyskupiny je výhodne uskutočňovaná s príslušným chloridom karboxylovej kyseliny v rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán a výhodne v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, najvýhodnejšia je nízka teplota, napríklad 0 ’C.

17a-hydroxy-^-karbotiové kyseliny vzorca (H) a ich soli sú zvlášť výhodné medziprodukty na prípravu androstanových 17P-karbotioátov zo vzorca (I) a to tie, v ktorých R^c znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo metylénovú skupinu, R’ znamená atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, R^d znamená hydroxyskupinu v konfigurácii alebo výhodnejšie oxo skupinu. Výhodnejšie zlúčeniny alebo ich solí sú tie, v ktorých R^c znamená metylovú skupinu v α alebo v β konfigurácii alebo metylénovú skupinu, R^e znamená atóm fluóru, R^d znamená hydroxyskupinu v β-konfigurácii alebo oxo skupinu a symbol.....v pozícii 1,2 znamená karbón-karbón dvojitú väzbu.

Zvlášť výhodné zlúčeniny vzorca Π tak zahrňujú napríklad nasledujúce zlúčeniny:

9a-fluór-l 1 β,17α-dihydroxy-16β-metyl-3-oxo-androst-1,4-dien-^-kar!»tiová kyselina, 9a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxo-androst-1,4-dien-17P-karbotiová kyselina, 9a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-16-metylén-3-oxo-androst-l,4-dien-^-karbotiová kyselina, 6a,9a-difluór-11 β, 17a-dihydroxy-l 6a-metyl-3-oxo-androst-l,4-dien-^-karbotiová kyselina a zodpovedajúce 11-ketóny a ich soli.

Výhodou uvedených medziproduktov je to, že dovoľujú priamu halogénalkyláciu na získanie halogénalkylov ^-karbotioátov, keď nie sú dostupné príslušné R'SH tioly. Soli týchto 17a-hydroxy-17p-karbotiových kyselín môžu napríklad byť alkalické kovy, ako je lítium, sodík alebo soli draslíka, kovy alkalických zemín, napríklad soli vápnika alebo horčíka, soli terciárnych amínov, napríklad pyridínium alebo trietylamóniové soli alebo kvartérne amóniové soli, napríklad tetrabutylamóniové soli.

17a-hydroxy-^-karbotiové kyseliny môžu byť napríklad pripravené reakciou reaktívneho derivátu zo zodpovedajúcej 17a-hydroxy-^-karboxylovej kyseliny s hydrosulfidom, sulfidom alebo hydrosulfidovou soľou. Všeobecne katión sulfidu alebo hydrosulfidovej soli môže byť napríklad soľ alkalického kovu, ako je sodný alebo draselný hydrosulfid. Vyššie uvedené reaktívne deriváty sú zhodné so zlúčeninami vzorca (H), kde R^b je hydroxylová skupina a skupina -COR' je prítomná v polohe 17β, v ktorej R⁷ znamená skupinu vzorca

v ktorej X, Y a Z, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú CH alebo N, jeden alebo dva z X, Y a Z sú N, heterocyklický kruh je nezáväzne substituovaný aspoň jedným atómom uhlíka za nižšiu alkylovú skupinu (napríklad s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová skupina) a/alebo kde heterocyklický kruh obsahuje 2 susedné atómy uhlíka, už spomenutý kruh nezáväzne nesúci benzénový kruh kondenzovaný s týmito susednými atómami uhlíka.

Už spomenuté reaktívne deriváty zodpovedajúce vzorcu (Π) sú výhodne pripravené reakciou 17a-hydroxy-17P-karboxylových kyselín vzorca (Π) so symetrickou alebo asymetrickou zlúčeninou vzorca:

R⁷ - W - R⁷ (ΠΙ) kde W znamená skupinu CO, CS, SO alebo SO₂ a skupiny R⁷, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, majú vyššie uvedený význam.

Zlúčeniny vzorca (ΙΠ) sú vhodne symetrické. Všeobecne budú použité zlúčeniny vzorca (ΠΙ), v ktorých W znamená CO, CS alebo SO. Zvlášť výhodné sú tieto zlúčeniny: N,N'-karbonyldi(l,2,4-triazol), N,N'-karbonyldibenzotriazol, N,N'-karbonyldibenzimidazol, Ν,Ν'-karbonyldi(3,5-dimetylpyrazol), Ν,Ν'-tionyldiimidazol a najmä Ν,Ν'-karbonyldiimidazol a N,N'-tiokarbonyldiimidazol.

Príprava 17a-hydroxy-17p-karbotiovej kyseliny, majúcej vzorec (Π), ako je definované, je vhodne uskutočnená reakciou 17a-hydroxy-17P-karboxylovej kyseliny so zlúčeninou vzorca (Hl) a potom reakciou medziproduktu, ktorý má 17P-COR⁷ skupinu s hydrosulfidom alebo soľou, výhodne in situ bez izolácie medziproduktu.

17a-acyloxy-17p-karbotiová kyselina vzorca (H) môže byť získaná za podobných podmienok priamo zo zodpovedajúcej 17a-acyloxy-17P-karboxylovej kyseliny reakciou so zlúčeninou vzorca (Hl). 17a-acyloxy-17P-karboxylové kyseliny môžu byť pripravené esterifikáciou zodpovedajúcich 17a-hydroxy-17p-karboxylových kyselín postupmi opísanými v BP 1,384,372.

Reakcia so zlúčeninou vzorca (Hl) je za vhodných podmienok vykonaná v prítomnosti inertného bezvodého rozpúšťadla, napríklad rozpúšťadla substituovaného amidu, ako je Ν,Ν-dimetylfonnamid alebo N,N-dimetylacetamid, žiaduca je neprítomnosť vody, výhodne pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote ako je teplota miestnosti, napríklad pri teplote od -30 ’C do +30 ’C. Je výhodné reakciu vykonávať za približne neutrálnych podmienok, výhodne v prostredí inertného plynu, napríklad v prostredí dusíka. Rovnaké rozpúšťadlá a rovnaké podmienky sít tiež použiteľné pre ďalšie reakcie s H₂S alebo s ich soľami. Heterocyklické zlúčeniny, napríklad imidazol alebo 1,2,4-triazol, vzniknuté ako vedľajší produkt, môžu byť napríklad ľahko odstránené extrakciou vodou.

Predchádzajúce reakcie môžu byť vykonané so zlúčeninami, ktoré majú rad rôznych substituentov alebo skupín a ktoré sú postupne konvertované, ako už bolo opísané, na zlúčeniny vzorca (I).

Východiskové zlúčeniny androstanovej 17p-karboxylovej kyseliny, ktoré sa zúčastňujú uvedených postupov, môžu byť pripravené za zvyčajných podmienok, na príklad oxidáciou príslušného 21-hydroxy-20-ketopregnanu, napríklad kyselinou jodistou v rozpustnom prostredí a najvýhodnejšie pri laboratórnej teplote. Výhodne bizmutičnan sodný môže byť použitý na oxidačné odstránenie atómu uhlíka 21 zo 17a-acyloxypregnanovej zlúčeniny. Bolo by výhodné, aby východisková pregnanová zlúčenina nemala žiadny substituent, ktorý by bol citlivý na uvedenú oxidáciu, takáto skupina by mala byť vhodne odstránená.

Nasledujúce príklady dokresľujú vynález.

Teploty topenia boli určené v Koflerovom bloku a sú bez prepočtu. Stereoizoméria bola určená pri laboratórnej teplote na roztokoch v dioxáne.

T.l.c. (tenkovrstvová chromatografia), p.l.c. (preparatívna chromatografia) a h.p.l.c. (veľmi výkonná kvapalinová chromatografia) boli vykonané na silikagéli.

Roztoky boli sušené síranom horečnatým, pokiaľ nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava I

9a-fluór-11 p-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propíonyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotiová kyselina (I)

Roztok 9a-íluór-l ip-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karboxylovej kyseliny (5,00 g) rozpustenej v etylacetáte (0,5 mólov) a trietylamín (5,3 ml) v dichlórmetáne (75 ml) bol zmiešaný v prostredí dusíka a spracovaný s dimetyltiokarbamoylchloridom (5,071 g). Po 24 hodinách bolo pridaných viac reagencií (5,320 g). Po 47 hodinách bola zmes zriedená etylacetátom a premytá v 1 M kyseline chlorovodíkovej, 5% roztoku uhličitanu sodného a vode, vysušená a odparená, takže sa získal viskózny žltý olej (9,043 g). Tento bol rozpustený v dietylamíne (50 ml), potom bol rozmiešaný a zohrievaný pod refluxom v prostredí dusíka počas 5,75 hodín. Výsledný hnedý roztok bol pridaný do zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), vody (250 ml) a etylacetátu (50 ml). Produkty boli ďalej extrahované etylacetátom, ďalej boli kyslé produkty opäť extrahované 5% roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza bola okyslená 6 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté v 1 M kyseline chlorovodíkovej a vo vode, vysušené a odparené na svetložltú tuhú látku (3,440 g). Táto bola rekryštalizovaná z acetónu na svetložlté kryštáliky (1,980 g) v názve uvedenej 17B-karbotiovej kyseliny, teplota topenia 172 až 173 ’C.

Analytická vzorka bola získaná po dvoch «kryštalizáciách z acetónu ako biele kryštáliky, teplota topenia 177 až 179 ’C, [tx]_D + 110’ (C. 1,05).

Príprava H

S-chlórmetyl-9a-fluór-16a-metyl-3,11 -dioxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát (H)

N Jonesova reagencia (1,5 ml) bola pridaná po kvapkách 10 minút do rozmiešaného roztoku zlúčeniny z príkladu 1 (uvedený nižšie) (998 mg) v acetóne (2 ml) a dimetylformamide (2 ml). Po 30 minútach bola reagujúca zlúčenina pomaly riedená vodou (100 ml) za miešania a získaná suspenzia bola zmrazená na 1 hodinu. Precipitát bol získaný filtráciou, premytý vodou a vysušený na krémovú tuhú látku (877 mg). Tenkovrstvová chromatografia v chloroform - acetóne (10:1)

SK 278140 Β6 poskytla bielu penu (755 mg), ktorá bola dvakrát kryštalizovaná z acetónu na biele ihličky v nadpise uvedeného 11-ketónu (523 mg). Teplota topenia 204 až 205 ’C, |a]₀ + 94’ (C. 1,04).

Príprava ΙΠ 17P-N,N-dimetyltiokarbamoyloxykarbonyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-3-on (ΠΙ)

Roztok 9a-fluór-11 β-hydroxy-16a-mefyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17fi-karboxylovej kyseliny (0,434 g) v dichlórmetáne (8 ml) bol postupne spracovaný s trietylamínom (0,14 ml), dimefyltiokarbamoylchloridom (0,246 g) a jodidom sodným (0,149 g) a zmes bola miešaná v prostredí dusíka pri teplote 20 ’C počas 6 hodín. Potom bol pridaný etylacetát (30 ml) a celkový objem bol redukovaný na polovicu vákuovo. Bol pridaný ďalší etylacetát (50 ml) a roztok bol premytý vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 3% hydrouhličitanom sodným, vodou a nasýteným chloridom sodným, potom bol vysušený. Roztok bol koncentrovaný vákuovo, keď produkt kryštalizoval (0,329 g). Tento bol rekryštalizovaný z acetónu (2x) na v nadpise uvedený anhydrid ako biele ihličky, teplota topenia 191 až 193 ’C, [a]_D + 82 ®(c.0,57).

Príprava IV 9a-fluór-11 β-hydroxy-1 óot-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17P-karbotiová kyselina (IV)

Rozmiešaná suspenzia z (IH) (2,467 g) v dietylamíne (25 ml) bola zohriata pod reíluxom v prostredí dusíka. Po 3,5 hodinách bola naliata do ľadovej 3 M kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a boli extrahované 5% roztokom uhličitanu sodného. Zlúčené vodné extrakty boli premyté v etylacetáte, potom prekryté etylacetátom a okyslené kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vodná fáza bola extrahovaná ďalším etylacetátom a zlúčené extrakty boli premyté vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené a rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené. Zvyšok bol dvakrát kryštalizovaný na v nadpise uvedenú zlúčeninu ako biele ihličky (1,309

g), teplota topenia 141 až 143 ’C, [a]o + 30° (c.0,51).

Príprava V p-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P*kaŕboxylová kyselina (V)

Roztok 1 ^,17a-dihydroxy-3-oxoandrost-l,4-dien-17fi-karboxylovej kyseliny (13,5 g) a trietylaminu (18 ml) v dichlórmetáne (500 ml) bol ochladený na teplotu 4 ’C a po častiach podrobený počas 15 minút propionylchloridu (14,2 ml). Miešanie pokračovalo pri teplote 4 ’C počas 1 hodiny a zmes bola postupne premytá 3% hydrouhličitanom sodným, vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokom, potom bola vysušená a premytá pri zníženom tlaku. Zvyšok bol zriedený v acetóne (300 ml) a pri miešaní bol pridaný dietylamín (14,3 ml). Po I hodine pri teplote 20 ’C bol roztok premiestnený pod vákuum a zvyšok bol zriedený vodou (150 ml). Po okyslení na pH 1 2 M kyselinou chlorovodíkovou bol produkt extrahovaný etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a fyziologickým roztokom, vysušené a potom koncentrované na nízky objem. Bol získaný tuhý produkt filtráciou, premytý etylacetátom a vysušený vákuovo pri teplote 50 ’C na v nadpise uvedenú 17a-propionátkarboxylovú kyselinu vo forme kryštálikov (13,309 g), [<x]d + 30° (c.1,10). Vzorka (389 mg) bola 2x rekryštalizovaná z metanolu na analytickú vzorku (256 mg), teplota topenia 244 až 245 ’C (dekopm.) [a|_D + 3’ (c.0,83).

Príprava VI 6a,9a-diíluór-l 1 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrost-1,4-dien-^-karboxylová kyselina (VI)

Roztok 6a»9a-difluór-l lfi,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-l ,4-dien-^-karboxylovej kyseliny (2,113 g) a trietylaminu (2,5 ml) v dichlórmetáne (60 ml) bol rozmiešaný a vystavený účinkom propionylchloridu (1,85 ml) pri teplote približne 0 ’C. Po 1 hodine bola zmes zriedená väčším množstvom rozpúšťadla (50 ml) a postupne premytá 3% hydrouhličitanom sodným, vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, fyziologickým roztokom, potom bola vysušená a premytá za vzniku svetložltej tuhej látky. Táto bola rozpustená v acetóne (50 ml)a bol pridaný dietylamín (2,5 ml). Po 1 hodine pri teplote 22 °C bolo rozpúšťadlo odstránené vákuovo a zvyšná guma bola rozpustená vo vode (30 ml). Okyslením na pH 1 2 M kyselinou chlorovodíkovou sa vylúčila tuhá látka, ktorá bola premytá vodou a vysušená na v nadpise uvedený 17apropionát kyseliny karboxylovej (2,230 g), teplota topenia 220 až 225 ’C, [a]_D + 4° (c.0,70).

Príprava VII 17fl-N,N-dimetyltiokarbamoyloxykarbonyl-9a-íluór-11 β-hydroxy-16α, 17a-izopropylidéndioxyandrost-l,4-dien-3-on (VII)

Roztok 9a-íluór-l lfi-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17fl-karboxylovej kyseliny (1000 g) v dichlórmetáne (15 ml) a trietylamíne (0,33 ml) v prostredí dusíka bol nechaný reagovať s N,N-dimetyltiokarbamoylchloridom (588 mg) a zmes bola premiešaná pri laboratórnej teplote. Po 68 hodinách reakcie bola zmes zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá v 1 M kyseline chlorovodíkovej (2,10 ml), 5% roztoku hydrouhličitanu sodného a vo vode, vysušená a premytá na svetložltú kryštalickú látku (1,123 g). Preparatívnou chromatografiou vzorky (200 mg) v chlorofomtacetóne (9.1) sa získala biela tuhá látka (161 mg), ktorá kryštalizovala z etylacetátu ako biele ihličky v nadpise uvedeného zmesného anhydridu (131 mg), teplota topenia 279 až 281 ’C, [a]o + 174’ (c.0,61, dietylsulfoxid).

Príprava VHI 17|3-N_>N-dimetyltiokarbamoyloxykarbonyl-6a,9a-difluór-11 fi-hydroxy-16a,17a-izopropylidénoxyandrost-l,4-dien-3-on (VĽH)

Roztok 6a,9a-difluór-l 1 Οβ-hydroxy-l 6α, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17β^8τ!χ^lovej kyseliny (4,354 g) v dichlórmetáne (150 ml) obsahujúci trietylamin (1,4 ml) bol uvedený do reakcie s N,N-dimefyltiokarbamoylchloridom (2,519 g), zmes bola premiešavaná v atmosfére dusíka pri teplote 22 ’C počas 80 minút. Bol pridaný etylacetát (500 ml) a výsledný roztok bol postupne premývaný 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrouhličitanom sodným, vodou a roztokom nasýteného chloridu sodného a vysušený a roztok bol koncentrovaný. Počas chladenia uskutočnila sa kryštalizácia a tuhá látka bola prefiltrovaná a vysušená vákuovo na v nadpise uvedený anhyd rid (3,562 g) ako svetložlté prizmy, teplota topenia 283 až287 ’C (dec), [a]c + 156° (c. 0,84, dimetylsulfoxid).

Príprava IX

6a,9a-difluór-l 1 p-hydroxy-16a,17a-izopropylidénoxy-3-oxoandrost-l,4-dien-17p-karbotiová kyselina (IX)

Suspenzia z Vín (3,455 g) v dietylamíne (200 ml) bola zohrievaná pod refluxom v prítomnosti dusíka počas 6 hodín. Iniciačná suspenzia sa rýchlo rozpustila, ale po 30 minútach sa vytvorila svetlohnedá suspenzia a zostala nezmenená. Ochladená reagujúca zmes bola nalieta do vody (1,0 1), okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (210 ml) na pH 1 a extrahovaná etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou, extrahované roztokom 5% uhličitanu sodného a vodou a vodné extrakty boli zlúčené. Zlúčené extrakty boli okyslené 6 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahované etylacetátom. Zlúčené organické extrakty boli premyté vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom vysušené a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a tým bola získaná svetlošedá tuhá látka (2,31 g). Časť produktu bola kryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (0,149 g), teplota topenia 191 až 199 “C, [a]_D + 124° (c. 1,04, dimetylsulfoxid).

Príprava X

6a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17P-karboxylová kyselina (X)

Roztok 6a-fluórprednisolónu (4,987 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) bol rozmiešaný s roztokom periodickej kyseliny (10,0 g) vo vode (24 ml) pri teplote 22 ’C. Po 50 minútach bol tetrahydrofurán odparený a vodná suspenzia bola prefiltrovaná. Tuhý produkt bol premytý vodou (300 ml) a vysušený na tuhú bielu látku (4,80 g). Časť (271 mg) tx>la kryštalizovaná z metanolu na v nadpise uvedenú kyselinu (171 mg) vo forme bielych ihličiek, teplota topenia 241 až 248 °C, [a]o + 54° (c.0,825).

Príprava XI 6a-fluór-11 p-hydroxy-3-oxo-17p-propionyloxyandrost-l,4-dien-17p-karboxylová kyselina (XI)

Roztok z prípravy X (4,491 g) a trietylamín (4,46 ml) v suchom dichlórmetáne (160 ml) pri 5 °C bol premiešaný a nechaný reagovať s propionylchloridom, pridávaným po kvapkách (2,80 ml, 2,96 g) v suchom dichlórmetáne (približne 5 ml) počas 5 minút a pri teplote pod 0 ’C. Po ďalších 20 minútach pri teplote pod 0 °C bola reagujúca zmes zriedená dichlórmetánom (160 ml), premytá roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, vysušená a odparená na bielu tuhú látku (5,701 g). Táto bola premiešaná s dietylamínom (4,60 ml, 3,24 g) v acetóne (30 ml) a bol získaný číry žltý roztok. Po 30 minútach bol roztok koncentrovaný, bola pridaná voda (150 ml) a výsledný roztok bol premytý etylacetátom (2 x 30 ml). Vodná fáza bola okyslená na pH 2 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) za miešania a produkt bol 3 x extrahovaný etylacetátom. Extrakty boli zlúčené, premyté vodou (50 ml), vysušené a odparené na bielu penu (5,819 g). Vzorka peny (304 mg) bola kryštalizovaná z etylacetátu a získaný bol v nadpise uvedený 17apropionát (144 mg) ako malé plátky, teplota topenia 224 až 227’C, [a]_D + 3° (c.0,861).

Príprava ΧΠ až ΧΧΙΠ

Nasledujú rovnaké postupy, ako je opísané v príprave I, ale ako východisková látka je použitá 17p-karboxylová kyselina zodpovedajúca požadovanému 17β-karbotioátu (postup je podrobne zhrnutý v tabuľke I). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

ΧΠ. 17a-acetoxy-9a-fluór-l ip-hydroxy-16P-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17P-karbotiová kyselina Teplota topenia 178,5 až 179 ’C, [a]D + 98° (c. 1,02).

ΧΠ. 17a-butyryloxy-9a-fluór-l lp-hydroxy-16p-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17P-karbotio vá kyselina Teplota topenia 175 až 176 °C, [a]o + 107° (c.0,96).

XIV. 9a-fluór-11 β-hydroxy-17a-izobutyryloxy-16β-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina Teplota topenia 177 až 179 ’C, [a]_D + 119° (c.0,90).

XV. 1 ip-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-l,4-dien-17p-karbotiová kyselina

Teplota topenia 134 až 138 ’C, [a]_D + 67° (c.0,66).

XVI. 11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina

Teplota topenia 159 až 163 ’C, [<x)d+ 113’(c.0,78).

XVII. 9a-chlór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina

Teplota topenia 167 až 171 °C, [oi]d + 128° (c.0,99).

XVIII. 9a-fluór-11 p-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina

Teplota topenia 141 až 143 °C, [a]o + 30° (c.0,51).

XIX. 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina

Teplota topenia 136 až 139 °C, [α]ϋ - 30’ (c.0,56).

XX. 9a-fluór-l ip-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17 β-karbotiová kyselina

Teplota topenia 236 až 239 ’C, [a]o - 71° (c.0,99).

XXI. 11 P-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-4-en-17P-karbotiová kyselina

Teplota topenia 176 až 177 °C, [ol]d + 101° (c.0,95).

XXH. 9a-fluór-11 β-hydroxy-16α, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxooandrost-l ,4-dien-17p-karbotiová kyselina Teplota topenia 274 až 304 °C (dec.), [a]o + 121’ (c.0,51, dimetylsulfoxid).

ΧΧΠΙ. 9a-fluór-11 p-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxooandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina Teplota topenia 189 až 193 ’C (dec ), [a]o + 72’ (c.0,74).

SK 278140 Β6

Tabuľka I

Vytváranie zmesových anhydridov

Príprava	17|Jkarboxylová kyselina vstup (g)	Cl-CSNMej (g)	NBt3 (™i)	rozpúšťadlo (CH2C12) (ml)	£as reakcie (dni) laboratórna teplota
XII	5,000	2,940	1,66	75	5la
XIII	15,350	8,809	4,80	250	6
XIV	4,182	2,399	1.30	80	4
XV	7.148	4,40	2.6	150	6lb
XVI	6,137	3,77	2,05	140	61C
XVII	5,973	3.350	1,34	100	7
xviii	4,207	2,39	1.35	80	0.677·ld
XIX	2,130	1,80	0,66	50	64
XX	5,000	2,507	1,41	75	3
XXI	1,000	2,442	1,22	15	2,7
XXII	1.000	0,588	0,33	15	2,8®
XXIII	6,000	3,55	2,0	120	1.2510

Tabuľka I - pokračovanie

Spracovanie medziproduktov zmesových anhydridov s dietylaminom

Príprava	NHEt2 (e)	čas (hod) reakcia pod refluxom	produkt (β)	rozpúšťadlo
XII	50	5,5	2,104	EA2a
XIII	250	4	5,244	EA3
XIV	60	4,5	1,00	EA
XV	60	4	3,29	EA
XVI	50	3,5	1,382	EA
XVII	60	5,7	0,527	EA
XVIII	25	4,75	1,309	A
XIX	12	6	0,418	EA
XX	50	3,75	1,296	EA2b
XXI	15	4	0,397®	A5
XXII	(a) 8 (b) 16	(a) 3 (b) 2.5	0,4649	A
XXIII	60	4,5	2,88	EA - P

Poznámky:

EA = etylacetát, A = acetón, P = benzín

1. Časti (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg medziproduktu anhydridu dimetyltiokarbamidu boli vybrané pre charakteristiku.

2. Charakteristika bola vykonaná na vzorke 2 x naviac rekryštalizovanej z etylacetátu. Obnovy (a) 84 %, (b) 69 %.

3. Produkt bol uvoľnený etylacetátom (približne 0,2 mólov).

4. Medziprodukt anhydrid dimetyltiokarbamidu (1,435 g) kryštalizoval z etylacetátu. Časť (95 ing) bola vybraná pre charakteristiku.

5. Charakteristika bola vykonaná na vzorke 2 x naviac rekryštalizovanej z acetónu (obnova: 73 %).

6. Produkt kryštalizoval z etylacetátu.

7. V reakcii bol tiež prítomný jodid sodný (1,46 g).

8. Medziprodukt anhydrid dimetyltiokarbamidu (1,123 g) kryštalizoval z etylacetátu. Podiel (200 mg) bol chromatografovaný (tenkovrstvovou chromatografiou, chloroform - acetón, 9:1) a rekryštalizovaný z etylacetátu (obnova 65 %).

9. Reakcia bola vykonaná na 781 mg anhydridu.

10. Jodid sodný (2,13 g) bol tiež prítomný v reakcii.

Príprava XXIV

9a-chlór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17p-karbotiová kyselina a 9p, 11β-epoxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17P-karbotiová kyselina (XXIV)

Roztok 17p-N,N-dimetyltiokarbamoyloxykarbonyl-9a-chlór-11 β-hydroxy-16p-metyl-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-3-onu (5,586 g) v dietylamíne (60 ml) bol refluxovaný v prostredí dusíka počas 5 hodín a 40 minút. Zmes bola naliata do vody (450 ml), okyslená na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná etylacetátom (3 x 60 ml). Zlúčené extrakty boli premyté vodou, potom extrahované vodným roztokom uhličitanu sodného (4 x 50 ml). Vodné extrakty boli okyslené 6 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahované etylacetátom (3 x 50 ml). Zlúčené extrakty boli premyté vodou a saturované chloridom sodným, vysušené a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla bezfarebná pena (2,834 g).

Po dvoch kryštalizáciách zmesi z etylacetátu vznikla 9a-chlór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androst-l,4-dien-17P-karbotiová kyselina (0,527 g) vo forme bielych priziem, teplota topenia 167 až 171 ’C, [a]_D+ 128° (c. 0,99).

Materské tekutiny z kryštalizácie obsahovali dodatočné množstvo vyššie uvedenej 9a-chlór-l Ιβ-hydroxykarbotiovej kyseliny spolu s 9β,1 ip-epoxy-16P-metyl3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17P-karbotiovou kyselinou.

Príprava XXV S-jódmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát (XXV)

Roztok zlúčeniny z príkladu 1 (500 mg) a jodid sodný (1,874 g) v acetóne (15 ml) bol miešaný a zohrievaný pod refluxom počas 6,5 hodiny. Potom bol pridaný etylacetát (75 ml) a zlúčenina bola premytá postupne vodou, 10% roztokom tiosulfátu sodného, 5% roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou, vysušená a odparená na vyblednutú penu (525 mg). Preparatívnou chromatografiou v chloroform - acetóne (6:1 za získala vyblednutá pena (478 mg), ktorá bola 2 x kryštalizovaná z acetónu bez zohrievania pri približne laboratórnej teplote a takto vznikli bezfarebné kryštáliky v nadpise uvedeného esteru (241 mg), teplota topenia 196 až 197 ’C, [a]o -32' (c. 1,01).

Príprava XXVI až XXXVII

Nasledujú rovnaké postupy, ako boli opísané v príprave XXV, ale ako východiskový materiál bol použitý S-chlórmetyl-^-karbotioát zodpovedajúci požadovaným produktom (postup je podrobnejšie opísaný v tabuľke Π). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: XXVI. S-jódmetyl-17a-acetoxy-9a-íluór-11 β-hydroxy- 16β-π^1-3-οχοβη(1το8ΐ-1,4-dien-17β4:ατΙ>οίίοέΙ Teplota topenia 204 až 205 ’C, [a]_D - 29’ (c.0,98).

XXVH. S-jódmetyl-1 ^-hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxoandrost-l,4-dien-^-karbotioát [a]_D + 26° (c.0,47).

XXVni. S-jódmetyl-11 β-hydroxy-16β-ιηεΙγ1-3-οχο17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17P-karbotioát [a]_D + 5’ (c.0,74).

XXIX. S-jódmetyl-9a-chlór-l 1 β-hydroxy-Ιόβ-πκίνΐ-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-173~karbotioát [α]η + 7° (c.0,36).

XXX. S-jódmetyl-9a-fluór-l ^-hydroxy-16a-metyI-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17p-karbotioát [a]_D + 85’ (c.0,55).

XXXI. S-jódmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-οχο-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

ΧΧΧΠ. S-jódmetyl-9a-fluór-l^-hydroxy-16-metylén-3-oxo-l 7a-propionyloxoandrost-l ,4-dien-17p-karbotioát

Teplota topenia 191 až 199 'C, [a]_D - 31' (c.0,99).

ΧΧΧΙΠ. S-jódmetyl-9a-fluór-l ^-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-l,4-dien-^-karbotioát Teplota topenia 175 až 178 ’C, [a]o + 4’ (c.0,50).

XXXIV. S-jódmetyl-6a-fluór-l ^-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17βΛατΙχύίοέί Teplota topenia 195 až 197 ’C, [a]n + 18° (c.0,64).

XXXV. S-jódmetyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Teplota topenia 241 až 243 'C, [a]_D + 78’ (c.0,78).

XXXVI. S-jódmetyl-17a-butyryloxy-6a,9a-diíluór-11 β-hydroxy- 16a-metyI-3-oxoandrost-1,4-dien- 17β-karbotioát

Teplota topenia 210 až 212 'C, [a]o + 89’ (c.0,90).

XXXVH. S-jódmetyl-9a-fluór-l 1 β-hydroxy- 16a, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-l,4-dien-17β-karbotioát

Teplota topenia 261 až 270 ’C (dec.), [a] d + 97° (c.0,48 dimetylsulfoxid).

Tabuľka Π

Výmena halogénov na S-halogénalkyl-17a-acyloxyandrostan-17p-karbotioétoch

Pripra- NaJ	Vstup-	Rozpúšťad-	čas	Silikón	Kryätal.	Pro-
va mg	ný ste-	lo	reak-	CHCl-j-	rozpúš-	dukt
č.	roid	acetón	cie		ťadlo
	vstup		hod.	Me2C0
	halogénu	ml	reflux			mg

XXVI	6632	Cl	1715	20	3.5	-	EA	2161
XXVII	3800	Cl	925	10	4	-	-	1084
XXVIII	3260	Cl	840	10	3	- -	-	969
XXIX	1995	Cl	536	20	5.5	-	-	591
XXX	2160	Cl	580	10	3	-	-	685
XXXI	1200	Cl	303	30	5	-	-	3173
XXXII	7361	Cl	1953	23	6	19:1	A	2962
XXXIII	5500	Cl.	1300	35	4	-	M	1250®
XXXIV	R400	Cl	2000	54	4.5	-	EA-P	1800
XXXV	19000	Cl	4750	200	5	-	EA	4620S
xxxvi	6500	Cl	1620	70	5,5	-	EA	16104
XXXVII	5491	Cl	1419	20	24	9:1	A	2247

EA = etylacetát A = acetón M = metanol P = benzín, teplota varu 60 až 80 ’C Poznámky: 5

1. Získané z časti (300 mg) surového produktu (2,024 B)·

2. Získané z časti (400 mg) surového produktu (2,058

8)·

3. Produkt bol použitý priamo na prípravu zodpovedá- 10 júceho íluórfenyl-17P-karbotioátu.

4. Rozpúšťadlo 0,5 H₂O.

5. Rozpúšťadlo 0,1 EA.

6. Rozpúšťadlo 0,2 EA + 0,5 H₂O.

7. Produkt z časti (300 mg) surového kryštalického 15 produktu (1,611 g).

Príprava XXXVHI S-jódmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16α, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17P-karbotioát 20 (XXX vm)

Roztok zlúčeniny z príkladu 4 (0,795 g) v acetóne (50 ml) bol zohriaty pod refluxom s jodidom sodným (2.960 mg) počas 5,5 hodiny. Bol pridaný etylacetát (75 ml) a roztok bol premytý postupne vodou, roztokom 25 metabisulfitu sodného, potom vysušený a odstránením rozpúšťadla vákuovo bola získaná vyblednutá tuhá látka (0,893 g). Časť (0,205 g) z nej bola dvakrát kryštalizovaná z etylacetátu a tým bol získaný v nadpise uvedený S-jódmetyltioester (0,105 g) ako biela prizma, teplota 30 topenia 260 až 262 ’C (dec.), [a]D + 81’ (c.0,6, dimetylsulfid).

Príprava XXXIX

S-2'-brómetyl-9a-fluór-l I β-hydroxy- 16β-ιηοΙγ1-3-οχο- ³-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17β -karbotioät (XXXIX)

Jód (0,5 g) reagoval ako je opísané pre S-chlónnetyl ester, príklad 1, postup A, ale bol použitý 1,2-dibróinetán a tým boli získané bezfarebné kryštáliky v nadpise uvedeného S-2'-brómetyl esteru (0,409 g), teplota topenia 174 až 175 ’C, [a]_D + 120’ (c. 1,04).

Príprava XL

16α, 17a-epoxy-9a-íluór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-^-karbotiová kyselina (XL)

Zmes I6a,17a-epoxy-9a-fluór-l 1 β-hydroxy-i 6β-metyl-3-oxoandrost-l ,4-dien-l 7p-karboxylovej kyseliny (377 mg) a 2-fluór-l-metylpyridíniumtozylátu (340 mg) v suchom dichlórmetáne (7 ml) bola miešaná, ochladená na ľad a počas 1 minúty podrobená chemickým účinkom trietylamínu (0,42 ml). Po 1 hodine bol zmesou preháňaný hydrosulfid počas 30 minút až vznikla žltá zlúčenina. Tenkovrstvová chromatografia (chloroform - acetón - kyselina octová, 30:8:1) ukázala, že sa vytvoril oveľa menej polárny produkt. Po 1 hodine bolo možné zohriatie na laboratórnu teplotu a zmes bola vystavená účinkom 2 M kyseliny chlorovodíkovej (30 ml), produkt bol extrahovaný etylacetátom (3 x 20 ml). Kyslý produkt bol extrahovaný z organickej fázy 5% uhličitanom sodným, vodné extrakty boli zlúčené a okyslené 6 M kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahované etylacetátom. Zlúčené kyslé extrakty boli premyté vodou, vysušené a koncentrované pod zníženým tlakom a tým po filtrácii vznikli vyblednuté kryštáliky (274 mg) pravdepodobne dosť nestabilnej 16a, 17a-epoxy-9a-fluór-11 β-hydroxy-l όβ-mety 1-3-oxoandrost-l,4-dien-17p-karbotiovej kyseliny (bez východiskovej oxykyseliny), ako bolo posúdené podľa tenkovrstvovej chromatografie (chloroform - acetón - kyselina octová, 30:8:1, Rfje približne 0,7).

Príprava XLI S-chlórmetyl-16α, 17a-epoxy-9a-fluór-11 β-hydroxy-16β-π^1-3-οχο8η<1το8ΐ-1,4-dien-173-karbotioát (XLI)

SK 278140 Β6

Postup A

Suspenzia 16α, 17a-epoxy-9a-fluór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxoandrost-l,4-dien-17p-karboxylovej ky-seliny (753 mg) a 2-fluór-l-metylpyridíniumtozylátu (680 mg) v dichlórmetáne (7 ml) reagovala s trietylamínom (1,39 ml), pridávaným po kvapkách. Potom bola počas 1 hodiny miešaná. Zmesou počas 15 minút bol preháňaný hydrosulfid a výsledný roztok bol ďalšiu hodinu pri teplote 0 ’C premiešavaný. Potom bol pridaný brómchlórmetán (0,26 ml), zmes bola miešaná a ponechaná zohriať sa na laboratórnu teplotu. Po ďalšej 1,5 hodine bola zmes zriedená etylacetátom (250 ml), postupne premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou, vysušená a odparená na svetložltú tuhú látku (818 mg). Látka bola podrobená preparatívnej chromatografii (9:1) (2 x). Väčší pruh (513 mg) bol kryštalizovaný z acetónu na biele ihličky v nadpise uvedeného S-chlórmetylester epoxidu (447 mg), teplota topenia 246 až 251 ’C, [a]o + 13ľ(c.0,67).

Postup B

Suspenzia 16α, 17a-epoxy-9a-fluór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (376 mg) a 2-chlór-N-metylbenzotiazoliumtrifluórmetylsulfonátu (400 mg) v dichlórmetáne, reagovala s trietylaminom (0,7 ml), pridávaným po kvapkách pri teplote 0 ’C. Výsledný roztok bol počas 1,25 hodín pri teplote 0 ’C miešaný a potom sa cez neho preháňal hydrosulfid počas 10 minút. Po ďalšej hodine pri teplote 0 ’C bol pridaný brómchlórmetán (0,13 ml) a zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote. Po ďalšej 1,5 až

1,8 hodine boli pridané ďalšie dve časti brómchlórmetánu (0,13 ml). 15 minút po poslednom pridaní bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (200 ml), postupne premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou, vysušená a odparená na červenú kryštalickú tuhú látku. Látka bola vystavená preparatívnej chromatografii v chloroform - acetóne (19:1) (3 x). Viacpolámy pruh poskytol svetloružovú látku, v nadpise uvedený S-chlórmetylester (134 mg), identickú s autentickou vzorkou na tenkovrstvovej chromatografii.

Príprava XLH

S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-16-metylén-3-oxoandrost-l ,4-dien-17D-karbotioát (XLD)

Roztok z prípravy XLI (400 mg) v kyseline trifluóroctovej (16 ml) bol premiešaný pri laboratórnej teplote. Po 5,5 hodinách bola reagujúca zmes odparená a zvyšok bol zriedený etylacetátom (100 ml). Roztok bol premytý 5% hydrouhličitanom sodným, vodou, vysušený a odparený na žltozelenú penu (466 mg). Pena bola podrobená preparatívnej chromatografii v chloroform - acetóne (9:1) (3 x). Časť (80 mg) väčšieho pásu bola dvakrát kryštalizovaná z acetónu na biele kryštály v nadpise uvedeného 16-metylén-17d-alkoholu (48 mg), teplote topenia 242 až 243 ’C, (<x]_D + 36’ (c.0,50).

Príprava XLHI

9a-fluór-17a-hy droxy-16 p-metyl-3,11 -dioxoandrost-l,4-dien-17p-karboxylová kyselina (XLHI)

Premiešaná suspenzia 9a-fluór-17,21-dihydroxy-16p-metylpregna-l,4-dien-3,ll,20-trionu (4,842 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) bola ochladená na ľad a po kvapkách podrobená počas 5 minút roztoku periodickej kyseliny (4,255 g) vo vode (15 ml). Zmes bola premie šavaná počas 2,25 hodiny pri teplote 22 ’C, keď sa väčšina suspenzie rozpustila. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo, s periodickým pridávaním vody na udržanie pôvodného objemu. Výsledný precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou, vysušený vzduchom a vákuovo na získanie v nadpise uvedenej karboxylovej kyseliny v tvare krémových priziem (4,55 g), teplota topenia 270 až 272 ’C, [a]o + 136’ (c. 1,04, dimetylsulfoxid).

Príprava XLIV 9a-fluór-11 p, 17a-dihydroxy-16p-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina (XLIV)

Miešaný roztok 9a-fluór-lip,17a-dihydroxy-16P-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karboxylovej kyseliny (0,502 g) v suchom NJJ-dimetylformamide (15 ml) bol ochladený na teplotu -5 ’C v prostredí dusíka a podrobený N,N-karbonyldiimidazolu (0,435 g) a zmes bola miešaná pri teplote -5 ’C počas 18 hodín. Plynný hydrosulfid bol prebublávaný zmesou 20 minút a roztok bol miešaný ďalšie 4 hodiny a postupne ponechaný sa zohriať na 22 ’C. Zmes bola naliata do etylacetátu a výsledný roztok bol premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, potom bol extrahovaný 2 M roztokom uhličitanu sodného (3 x 50 ml). Zlúčené extrakty boli premyté etylacetátom (60 ml) potom znova prekryté ďalším etylacetátom (100 ml) a okyslené kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, 0. Vodná vrstva bola extrahovaná ďalším etylacetátom a extrakty boli premyté vodou a saturované roztokom chloridu sodného, potom vysušené a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla biela tuhá látka, ktorá bola 2 x kryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (0,315 g), teplota topenia 198 až 201 ’C, [a]o + 189’ (c.0,71).

Príprava XLV 9a-fluór-17a-hydroxy-16p-metyl-3,ll-dioxoandrost-l,4-dien-17P-karbotiová kyselina (XLV)

Rozmiešaná zlúčenina z prípravy XLE (5,587 g) v suchom N,N-dimctylfonnaniidc (150 ml) pri teplote 20 ’C v prostredí dusíka bola podrobená N,N-karbonyIdiimidazolu (4,847 g) a zmes bola miešaná pri teplote 20 ’C počas 4 hodín. Plynný hydrosulfid bol zmesou prebublávaný 10 minút a roztok bol miešaný ďalšiu hodinu. Zlúčenina bola naliata na ľad (300 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú a tým bol získaný svetložltý precipitát. Tento bol prefiltrovaný, cez noc vysušený vzduchom (6,268 g) a kryštalizovaný z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (3, 761 g) ako biela prizma, teplota topenia 215 až 218 ’C, [a]o + 143° (c. 0,88, dimetylformamid).

Príprava XLVI

9a-fluór-17a-hydroxy-16p-metyl-3,11 -dioxoandrost-l,4-dien-17p-karbotiová kyselina (XLVI)

Miešaný roztok z prípravy XLIU (1,059 g) v suchom Ν,Ν-dimetylformainide (50 ml) pri teplote 20 ’C v prostredí dusíka bol podrobený N,N-tiokarbonyldiimidazolu (1,368 g) a zmes bola miešaná pri teplote 20 ’C počas 4 hodín. Plynný hydrosulfid zmesou prebublával 5 minút a roztok bol miešaný ďalšiu hodinu. Reakcia bola rozdelená medzi etylacetát (100 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (100 ml) a organická fáza bola premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou (2 x 100 ml) a bola extrahovaná roztokom 2 M uhličitanu sodného (2 x 75 ml). Zlúčené extrakty boli pre

SK 278140 Β6 myté etylacetátom (50 ml), potom prekryté etylacetátom (100 ml) a okyslené kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vodná vrstva bola extrahovaná ďalším etylacetátom (50 ml) a zlúčené extrakty boli premyté vodou, saturovaným roztokom chloridu sodného, vysušené a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol kryštalizovaný z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (0,559), teplota topenia 212 až 219 ’C, [a]_D + 145 (c.0,81, dimetylformamid).

Príprava XLVU

S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-16p-metyl-3-oxoandrost-l,4-dien-^-karbotioát (XLVU)

Premiešaný roztok z prípravy XLIV (0,169 g) a hydrouhličitan sodný (0,040 g) v N,N-dimetylformamide (6 ml) bol zlúčený s brómchlórmetánom (0,1 ml) a miešanie pokračovalo pri teplote 22 C ešte 1 hodinu. Reagujúca zmes bola zriedená etylacetátom (100 ml) a roztok bol postupne premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom 2 M uhličitanu sodného, vodou a saturovaný roztokom chloridu sodného, potom vysušený a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol dvakrát kryštalizovaný z etylacetátu na v nadpise uvedený S-chlórmetyltioester (0,193 g) vo forme bielych plátkov rozpustných v etylacetáte, teplota topenia 126 až 130 C, [a]_D+ 147,5* (c.0,64).

Príprava XLVUI 9a-íluór-16P-metyl-3,11 -dioxoandrost-1,4-dien-17β-karbotiová kyselina (XLVIII)

Premiešaný roztok z prípravy XLV (0,485 g) a trietylamín (0,57 ml) v dichlórmetáne bol ochladený na ľadovú soľ, podrobený propionylchloridu (0,43 ml) a zmes bola premiešavaná pri teplote 0 ’C počas 1,5 hodiny. Zmes bola rozdelená medzi etylacetát (75 ml) a 2 N uhličitan sodný (75 ml) a organická vrstva bola postupne premytá s ďalším roztokom 2 N uhličitanu sodného, vodou a 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a saturovaná roztokom chloridu sodného, potom vysušená a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla žltá kryštalická látka (0,562 g). Táto bola rozpustená v acetóne (10 ml), bol pridaný dietylamín (1,0 ml) a zmes bola miešaná pri teplote 22 C počas 1,25 hodín. Rozpúšťadlá boli odstránené vákuovo a zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (30 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (30 ml). Vrstva etylacetátu bola premytá vodou a extrahovaná roztokom 2 N uhličitanu sodného (2 x 30 ml). Zlúčené extrakty boli premyté etylacetátom (30 ml) a prevrstvené etylacetátom (60 ml) a okyslené na pH 1,0 kyselinou chlorovodíkovou. Vrstva etylacetátu bola premytá vodou a saturovaná roztokom chloridu sodného, potom vysušená a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla biela látka, ktorá bola dvakrát kryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedený ester (0,290 g), teplota topenia 173 až 180’C, (a]_D + 148° (c. 1,03).

Príprava XLIX S-chlórmetyl-9a-fluór-17a-hydroxy-16β-π^1-3,11 -dioxoandrost-l,4-dien-17ft-karbotioát (XLDC)

Roztok z prípravy XLV (5,006 g) a uhličitan sodný (1,612 g) v N,N-dimetylacetamide (50 ml) bol nechaný reagovať s brómchlórmetánom (1,24 ml) a zmes bola premiešavaná pri teplote 22 ’C počas 3,3 hodiny. Roztok bol zriedený etylacetátom (70 ml) a postupne premývaný 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom metabisulfitu sodného, vodou a roztok bol saturovaný roztokom chloridu sodného, potom vysušený a od stránením rozpúšťadla vákuovo vznikla krémová látka (3,638 g). Analytická vzorka bola získaná po preparatívnej tenkovrstvovej chromatografii (silikagél, chloroform - acetón, 9:1) a kryštalizovaná z etylacetátu ako bezfarebné prizmy v nadpise uvedeného esteru (0,262 g), teplota topenia 223 až 228 ’C, [cx]d + 251° (c. 1,2).

Príprava L 9a-fluór-l^-hydroxy-^-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-l,4-dien-^-karbotiová kyselina (L)

Premiešaný roztok z prípravy XLTV (0,511 g) v dichlórmetáne (20 ml) obsahujúci trietylamín (0,6 ml) bol ochladený na 2 ’C a nechaný reagovať s propionylchloridom (0,45 ml) a zmes bola ďalej premiešavaná pri 2 ’C počas 2,5 hodiny. Zmes bola rozdelená medzi etylacetát a hydrouhličitan sodný a organická fáza bola premytá vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a saturovaná roztokom chloridu sodného, vysušená a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla bezfarebná tuhá látka (0,634 g). Táto bola rozpustená v acetóne (30 ml) pri teplote 22 C počas 55 minút. Zmes bola zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, potom extrahovaná roztokom 5% uhličitanu sodného. Zlúčené extrakty boli okyslené 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahované etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a saturované roztokom chloridu sodného, vysušené a odstránením rozpúšťadla vznikla bezfarebná pena (0,522 g), ktorá kryštalizovala z etylacetátu na v nadpise uvedený ester, ako bezfarebné prizmy (0,307 g), teplota topenia 174 až 179 C, [oi]d + 107’ (c. 1,0).

Príprava LI 9a-íluór-11 β, 17a-dihydroxy-16-metylén-3-oxoandrost-1,4-dien-^-karbotiovú kyselina (LI)

Roztok 9a-fluór-l 1 β,17α^ί1ψ<1Γθχγ-16-ιηβΙγ1έη-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-λ8Γΐχ^1ονε) kyseliny (0,218 g) v suchom Ν,Ν-dimetylformamide (10 ml) pri teplote 22 ’C v prostredí dusíka bol uvedený do reakcie s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom (0,254 g) a reakcia bola miešaná počas 4 hodín pri teplote 22 ’C. Plynný hydrosulfid bol počas 5 minút prebublávaný zmesou a zmes, teraz svetlozelená, bola premiešavaná 1 hodinu pri teplote 22 C. Zmes bola zriedená etylacetátom (150 ml) a roztok bol premytý 2 normálnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a saturovaný roztokom chloridu sodného, vysušený a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla žltá pena (0,222 g), ktorá kryštalizovala dvakrát z etylacetátu na titulnú karbotiovú kyselinu (0,078 g) ako biele prizmy, rozložiteľné pri teplote približne 250 C bez topenia, [a]o +117’ (c. 0,32).

Príprava LII

9<x-fluór-1 ip,17a-dihydroxy-3-oxoandrost-l ,4-dien- ^-karboxylová kyselina (LII)

Suspenzia 9a-fluórprednizolónu (10 g) v suchom tetrahydrofiiráne (55 ml) bola miešaná a uvedená do reakcie s roztokom jodistej kyseliny (9,0 g) vo vode (90 ml) a zmes bola 2 hodiny pri teplote 22 ’C premiešavaná, potom bola zmes naliata do ľadovej vody (približne 400 ml) a po 15 minútovom premiešavaní bol tuhý produkt premytý vodou a vysušením vznikla v nadpise uvedená kyselina ako tuhá látka (9,42 g). Časť rekryštalizovaná z etanolu mala teplotu topenia 289 až 293 ’C, [cc]d + 66’ (c.0,73, metanol).

Príprava LÍR

9a-íluór-11 β, 17a-dihydroxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotiová kyselina (LRI)

Roztok 9a-fluór-l lp,17a-dihydroxy-3-oxoandrost-l,4-dien-17p-karboxylovej kyseliny (4,5 g) v suchom dimetylformamide (100 ml) bol miešaný v atmosfére dusíka počas 4 hodín pri teplote 22 ’C s N.N'-karbonyldiimidazolom (4,04 g). 30 minút bol zmesou prebublávaný hydrosulfid a potom bol ponechaný ešte 15 minút. Zmes bola naliata do zmesi 2 M kyseliny chlorovodíkovej (230 ml) a ľadu (približne 100 g) a výsledný precipitát bol spojený, premytý vodou a vysušený na bielu tuhú látku (4,56 g), Časť (120 mg) bola rekryštalizovaná z etanolu na v nadpise uvedenú tiokyselinu, vo forme bezfarebných kryštálov (70 mg), teplota topenia 222 až 225 ’C, [a]_D + 116° (c.0,57).

Príprava L1V 6a,9a-difluór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-l,4-dien-17p-karbotiová kyselina (LIV)

Roztok 6a,9a-difluór-lip,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17P-karboxylovej kyseliny (12,0 g) v suchom dimetylformamide (250 ml) bol miešaný a nechaný reagovať s N,N'-karbonyldiimidazolotn (9,94 g) v atmosfére dusíka pri laboratórnej teplote. Po 4 hodinách bol zmesou prebublávaný 0,3 hodiny hydrosulfid a zmes bola ponechaná ešte ďalšiu 0,5 hodinu. Reagujúca zmes bola naliata do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (500 ml) obsahujúcej ľad (približne 250 g). Výsledný precipitát bol spojený, premytý vodou a vákuovo vysušený na v nadpise uvedenú tiokyselinu ako bielu tuhú látku (11,47 g), teplota topenia 230 až 232 ’C [a]p + 94° (c.0, 91).

Príprava LV

17a-acetoxy-6a,9a-difluór-11 β-1^(1π>χγ-16α-π^]-3-oxoandrost-l,4-dien-173-karbotiová kyselina (LV)

Roztok z prípravy LIV (1,625 g) a trietylamínu (2,0 ml) v dichlórmetáne (75 ml) bol premiešavaný pri teplote 0 °C a nechaný reagovať s acetylchloridom (1,275 ml), pridávaným po kvapkách a potom pri tejto teplote premiešavaný počas 1,25 hodín. Zmes bola premytá 2 N uhličitanom sodným (50 ml), vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (3 x 50 ml), fyziologickým roztokom (50 ml), potom bola vysušená a odparená na bielu tuhú látku (1,91 g). Táto bola rozpustená v acetóne (40 ml), premiešavaná s dietylamínom (4 ml) pri teplote 27 °C 43 minút. Zmes bola skoncentrovaná na približne 25 ml a naliata do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) obsahujúcej ľad (približne 100 g), po premiešaní bol výsledný precipitát zozbieraný, premytý vodou a vysušený na tuhú látku (1,685 g). Časť (400 mg) bola prekryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedený 17a-acetát (280 mg), teplota topenia 175 až 177 ’C.

Príprava LVI

17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-l,4-dien-^-karbotiová kyselina (LVI)

Použitím všeobecného postupu ako je opísaný v príprave LV, bola zlúčenina z prípravy LIV (2,0 g) konvertovaná s butyrylchloridom (1,5 ml) namiesto acetylchloridu na v nadpise uvedený 17a-butyrát (2,08 g). Časť rekryštalizovaná z etylacetátu mala teplotu topenia 155 až 157 ’C.

Príprava L VR 9a-fluór-11 β-1ψ(1Γθχγ-3-οχο-17a-propionyloxoandrost-l,4-dien-17p-karbotiová kyselina (LVH)

Použitím všeobecného postupu ako je opísaný v príprave L V, bola zlúčenina z prípravy LIĽ (3,8 g) konvertovaná s propionylchloridom (3,9 ml) namiesto acetylchloridu a po aminolýze medziproduktu dietylamínom (10,35 ml) vznikol v nadpise uvedený 17a-propionát (4,17 g). Časť (350 mg) rekryštalizovala z etylacetátu na bezfarebné kryštáliky (165 mg), teplota topenia 135 až 138 ’C, |a]_D + 72° (c.0,92).

Príprava L VRI 6a,9a-difluór-l 1 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17 a-propionyloxoandrost-1,4-dien-l 7β-karbotiová kyselina (LVHI)

Roztok z prípravy LIV (5,0 g) a trietylamín (6,15 ml) v dichlórmetáne (140 ml) bol ochladený na ľadovú soľ a nechaný reagovať s propionylchloridom (4,74 ml) pridávaným po kvapkách. Reagujúca zmes bola premiešavaná pri teplote 0 ’C ďalších 0,75 hodín, potom postupne premývaná 2 N uhličitanom sodným, vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokom. Po vysušení odstránením rozpúšťadla vzniklá biela tuhá látka (6,35 g). Táto bola rozpustená v acetóne (120 ml) a dietylamíne (12,5 ml). Po hodinovom premiešavaní roztoku pri laboratórnej teplote bol objem redukovaný na približne 75 ml. Roztok bol naliaty do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) obsahujúce ľad (približne 300 g) a výsledný precipitát bol spojený, premytý vodou a vysušený vákuovo na bielu tuhú látku (5,17 g), teplota topenia 152 až 155 °C. Rekryštalizácia časti (400 mg) z etylacetátu dala analytický čistý v nadpise uvedený 17a-propionát ako bezfarebné kryštáliky (290 mg), teplota topenia 161 až 164 ’C, [a]u - 27’ (c.0,95), ktorých celistvý stav v infračervenom spektre ukázal odlišnú kryštalickú formu od vzorky získanej v príprave XIX.

Príprava LIX

S-chlórmetyl-9a-fluór-16p-metyl-3,11-dioxo-17a-propionyloxoandrost-l ,4-dien-l 7p-karbotioát (LIX)

Roztok z prípravy XLIX (409 mg) v propiónovej kyseline (5 ml), trifluóracetanhydride (2 ml) a v kyseline toluén-p-sulfónovej (0,1 ml suchého roztoku chloroformu, 80 mg/ml) bol premiešavaný pri teplote 22 ’C počas 2,75 dňa. Nie kyslé produkty boli izolované extrakciou etylacetátom po naliatí do saturovaného hydrouhličitanu sodného. Surový materiál bol chromatografovaný na silikagéli v chloroform - acetóne (14:1) a kryštalizovaný z etylacetát-benzínu (teplota varu 60 až 80 ’C) na v nadpise uvedený 17a-propionát ako bezfarebné kryštáliky, teplota topenia 205 až 206 ’C, [α]ο + 95’ (c.1,15).

Príprava LX S-chlórmetyl-9a-fluór-l 1 P,17a-dihydroxy-16P-metyl-3-oxoandrost-l,4-dien-17p-karbotioát (LX)

Suspenzia z prípravy XLIX (102 g) v etanole (2,5 ml) bola premiešavaná s bórhydridom sodným (10 mg) pri teplote 22 ’C počas 1 hodiny. Reagujúca zmes bola uvedená do reakcie s acetónom (5 ml), potom koncentrovaná takmer dosucha, zvyšok bol zriedený v etylacetáte (25 ml), premytý 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokom. Po vysušení bolo odstránené organické rozpúšťadlo a vznikol v nadpise u

SK 278140 Β6 vedený 1 Ιβ-alkohol ako bezfarebná pena (103 mg), ktorej jediná hlavná zložka bola ekvipoláma s autentickou vzorkou na porovnávacej tenkovrstvovej chromatografii (silikagél, chloroform -acetón, 9:1).

Príprava LXI 9a-fluór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-l,4-dien-17p-karbotiová kyselina (LXI)

Postup A

Roztok 9a-fluór-11 β-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-l ,4-dien-17fi-karboxylovej kyseliny (603 mg) a N,N-karbonyldi(l,2,4-triazolu) (0,997 mg) v suchom dimetylformamide (45 ml) bol premiešavaný v prostredí dusíka pri teplote približne 22 ’C počas 18,5 hodiny. Pripravený roztok (15 ml) z hydridu sodného (305 mg) v dimetylformamide saturovaním hydrosulfidom, bol pridaný k reakčnej zmesi a premiešavame pokračovalo pri laboratórnej teplote 3 dni. Reagujúca zmes bola naliata do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a produkt bol extrahovaný etylacetátom (3 x). Organické extrakty boli zlúčené, premyté vodou a opäť extrahované roztokom 5% uhličitanu sodného. Alkalické extrakty boli okyslené kyselinou chlorovodíkovou a extrahované etylacetátom (3 x). Po premytí vodou a fyziologickým roztokom boli organické extrakty vysušené a skoncentrované na nízky objem. Vznikla v nadpise uvedená tiokyselina, oddelená ako krémové kryštály (101 mg), ktorých jediná hlavná zložka bola identifikovaná porovnaním s autentickou vzorkou tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, chloroform - acetón, 4:1).

Postup B

Roztok 9a-fluór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17 β-karboxylo vej kyseliny (701 mg) a N.N'-karbonyldiimidazolu (473 mg) v suchom dimetylformamide (26 mg) bol miešaný v prostredí dusíka pri približne 22 C počas 19,5 hodiny, potom uvedený do reakcie s roztokom (10 ml) hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 233 mg) v dimetylformamide (10 ml) saturovanom hydrosulfidom. Výsledná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 5,3 hodiny. Reagujúca zmes bola zriedená etylacetátom (100 ml) a premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokom, potom vysušená a odparená na penu (186 mg). V nadpise uvedená tiokyselina bola predstavená ako hlavná zložka produktu tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, chloroform - acetón, 4:1 a chloroform - acetón - octová kyselina, 30:8:1) v porovnaní s autentickou vzorkou.

Metóda C

V takmer rovnakej reakcii ako bola opísaná v metóde A, bola kyselina karboxylová uvedená do reakcie s l,ľ-karbonyldibenzotriazolom (1,587 g) namiesto N,hT-karbonyldi-(L2,4-triazolu) pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Po pridaní roztoku, získaného z hydrosulfidu a hydridu sodného v dimetylformamide reakcia pokračovala počas 41,5 hodín. Surový produkt bol získaný ako pena. Tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, chloroform - acetón, 4:1 a chloroform - acetón - octová kyselina, 30:8:1) bola v nadpise uvedená tiokyselina predstavená ako hlavná zložka v porovnaní s autentickou vzorkou.

Príprava LXII

S-chlórmetyl-6a,9a-difluór-16a-metyl-3-oxo-17a-pro pionyloxy-11 β-ύ·ίί1η0Γβοβό^αη(1το5ΐ-1,4^ίβη-17β-karbotioát (LXII)

Roztok zlúčeniny z príkladu 5 (100 mg) v suchom tetrahydrofúráne (2 ml) a pyridín (0,1 ml) bol nechaný reagovať s trifluóroctovým anhydridom (0,05 ml) a zmes bola ponechaná pri laboratórnej teplote pol hodiny. Reagujúca zmes bola naliata do vody a produkt bol extrahovaný etylacetátom (3 x). Organické extrakty boli premyté vodou, vysušené a odparené na homogénny v nadpise uvedený trilfúóracetát (116 mg) podfa spektroskopie (singlet pri 8,59, 19 protónov, v deuterochloroforme) a tenkovrstvovej chromatografie na silikagéli (acetón - benzín teplota varu 40 až 60 °C, 1:3). Analytická vzorka z éterpentánu mala teplotu topenia 158 až 162 ’C, {a]_D + 56’ (c.0,23).

Príklad 1

S-chlórmetyl-9a-fluór-l 1 β-hydroxy- 16fi-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Postup A

Zmes z prípravy I (2,115 g) v dimetylacetamide (7 ml) bola nechaná reagovať s hydrouhličitanom sodným (592 mg) a brómchlórmetánom (0,46 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote. Po 2 hodinách bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (500 ml) a premytá roztokom 5% hydrouhličitanu sodného a vodou, vysušená a odparená na oranžovú penu (1,560 g). Preparatívnou chromatografiou v chloroform - acetóne (19:1) sa získala vyblednutá pena (803 mg), ktorá kryštalizovala 2 x z metanolu na vyblednuté ihličky v nadpise uvedeného S-chlórmetylesteru (668 mg), teplota topenia 212 až 214 ’C, [α]ϋ + 4’ (c. 1,06).

Postup B

V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená podobne použitím chlóijódmetánu namiesto brómchlórmetánu.

Postup C

Bórhydrid sodný (19 mg) bol pridaný k zlúčenine z prípravy Π (230 mg) v etanole (3,5 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote. Po 20 minútach bol pridaný acetón (1 ml) a zmes bola skoncentrovaná na približne 1/4 objemu. Po pridaní etylacetátu (30 ml) bola zmes premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušená v odparená na bielu penu (239 mg). Preparatívnou chromatografiou v chloroform - acetóne (19:1) sa získala biela pena (188 mg), ktorá dvakrát kryštalizovala z metanolu na biele ihličky v nadpise uvedeného S-chlórmetylesteru (158 mg), teplota topenia 210 až 212 ’C, [a]_D + 44 (c. 1,07).

Príklad 2

S-chlórmetyl-9a-íluór-l 1 β-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17fi-karbotioát

Zlúčenina z prípravy IV (0,927 g) v dimetylacetamide (4 ml) bola ponechaná reagovať s hydrouhličitanom sodným (0,256 g) a brómchlórmetánom (0,20 ml) a zmes bola miešaná pri teplote 22 ’C počas 2 hodín. Reagujúca zmes bola rozdelená medzi etylacetát (100 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (20 ml) a vodná vrstva bola ďalej extrahovanú etylacetátom. Zlúčené extrakty boli postupne premyté 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 3% hydrouhličitanom sodným, vodou a nasýteným fyziologickým roztokom. Po vysušení bolo odstránené rozpúšťadlo a surový produkt (757 mg) bol dvakrát kryštalizovaný z acetónu a na v nadpise uvedený chlórmetyltioester (0, 367 g), teplota topenia 247 až 250 ’C, [a]_D + 50,5’ (c.0, 63).

Príklad 3

S-chlórmetyl-11 P-hydroxy-3-oxo-l 7a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Roztok surového produktu z prípravy XV (2,366 g) v dimetylfbrmamide (10 ml) bol ponechaný reagovať s hydrouhličitanom sodným (756 mg) a brómchlórmetánom (0,59 ml) pri teplote 22 ’C počas 16 hodín. Zmes bola rozdelená medzi etylacetát a 2 M kyselinu chlorovodíkovú a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná etylacetátom. Zlúčené organické fázy boli postupne premyté 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrouhličitanom sodným, vodou, nasýteným fyziologickým roztokom, potom vysušené a odstránením rozpúšťadla vznikla žltá pena. Neutrálny produkt bol purifikovaný preparatívnou veľmi výkonnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli (15 μ) v 7% acetóne v chloroforme a hlavný produkt kryštalizoval v acetóne na v nadpise uvedený chlórmetyltioester (0,511 g), teplota topenia 117 až 120 ’C, [a]_D + 56° (c. 1,3).

Príklad 4 S-chlórmetyl-6a,9a-difluór-lip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Miešaný roztok z prípravy IX (1,360 g) v N.N'-dimetylacetamide (10 ml) bol ponechaný reagovať s hydrouhličitanom sodným (0,377 g) a brómchlórmetánom (0,3 ml) a miešanie pokračovalo 1,5 hodiny. Potom bol pridaný etylacetát (100 ml) a výsledný roztok bol postupne premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom metabisulfítu sodného, vodou, roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom bol vysušený a roztok bol skoncentrovaný a následne sa uskutočnila kryštalizácia. Kryštalizovaný produkt (0,765 g) bol purifikovaný preparatívnou chromatografiou na silikagéli, za použitia chloroform - acetónu (9: 1). Hlavný pruh bol vylúhovaný etylacetátom a kryštalizáciou z etylacetátu vznikol v nadpise uvedený S-chlórmetyltioester (0,475 g) ako biele prizmy, teplota topenia 271 až 278 ’C, [cx]d + 116° (c.0,96 dimetylsulfoxid).

Príklad 5

S-chlóiTOetyl-6a,9a-difluór-l 1 p-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Roztok z prípravy XIX (0,546 g) v dimetylacetamide (3 ml) bol ponechaný reagovať s hydrouhličitanom sodným (202 mg) a brómchlórmetánom (0,16 ml) pri teplote 22 ’C počas 3 hodín. Zmes bola premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a produkt bol extrahovaný etylacetátom. Extrakty boli zlúčené a postupne premývané 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, saturovaným fyziologickým roztokom, vysušené a rozpúšťadlo bolo odstránené. Dve kryštalizácie z etylacetátu poskytli v nadpise uvedený chlórmetyltioester (0,404 g), teplota topenia 272 až 275 ’C, [oc]_D + 49’ (c.0,35).

Príklad 6 až 15

Nasledujú všeobecné postupy ako v príklade 1 (postup A), ale ako východiskový produkt bola použitá 17p-karbotiová kyselina zodpovedajúca požadovanému 17P-karbotioátu (postup je podrobnejšie zhodnotený v tabuľke ΠΙ). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

6. S-chlórmetyl-1 ip-hydroxy-16p-metyl-3-oxol7a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát Teplota topenia 192 až 193 ’C, [a]_D + 65’ (c. 1,05).

7. S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát

Teplota topenia 212 až 221 ’C, [oc]_D - 56’ (c.0,99).

8. S-chlórmetyl-17a-acetoxy-9a-fluór-l Ιβ-hydroxy-16 p-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17 β-karbotioát Teplota topenia 220 až 223 ’C, [α]ο + 39,5° (c. 1,06).

9. S-chlórmetyl-17a-butyryloxy-9a-fluór-l Ιβ-hydroxy-16P-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotioát Teplota topenia 172 až 173 ’C, [a]_D + 46’ (c.1,10).

10. S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-17a-izobutyryloxy-16p-metyl-3-oxoandrost-l,4-dien-17p-karbotioát

Teplota topenia 234 až 239 ’C, [a]o + 43° (c. 1,00).

11. S-chlórmetyl-9a-fluór-l ip-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-l 7P-karbotioát

Teplota topenia 196 až 199 ’C, [a]o + 38’ (c.0,97).

12. S-chlónnetyl-6a-fluór-l iP-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17βΛ8τΙχ>ΙίοόΙ

Teplota topenia 188 až 191 ’C, [a]o +48’ (c.0,91).

13. S-chlórmetyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluór-l 1 β-hydroxy-16a-metyl-3 -oxoandrost-1,4-dien-17β-ΚητΙχ)tioát

Teplota topenia 280 až 283 ’C, [a]o + 45° (c.0,80).

14. S-chlórmetyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-l 1β-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Teplota topenia 235 až 238 ’C, [a]_D + 49° (c.0,65).

15. S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16α, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotioát Teplota topenia 276 až 280 ’C, [afo + 127’ (c.0,51, dimetylsulfoxid).

Tabuľka m

SK 278140 Β6

Pr.	Činidlo NaHCOj Sternid Rozp. Čas PLC Kryštál. Pro-
č.	ml mg	mg	ml reak- silik. rozp.	dukt
			labor. CHClj	g
			repl. MejCO

6	BrCHjCl (0.25)	300
7	BrCHjCl (0.58)	749
8	BrCK2Cl (0.44)	565
9	BrCH2Cl (0.32)	421
10	BrCH2Cl (0.084)	121
11	BrCH2Cl (0.90)	1100
12	BrCH2Cl (0.86)	1080
13	BrCH2Cl (2.00)	2500
14	BrCH2Cl (1.40)	1600
15	BrCH2Cl (0.48)	615

981	5	3
2000	11	1.5
1955	7	2,0
1501	10	1.8
385	3	2,75
2730	20	1.25
2740	20	2
6600	40	1,75
4600	46	2
1600	12	1 .5

	EA	826
19:1	EA	201
-	EA	307*
14:1	EA	871
-	EA	235
-	M	1600
-	EA-P	2460
-	A	5410
-	A	2140
4:1	A	244’

Poznámky: EA = etylacetát A = acetón M = metanol P = benzín (teplota varu 60 až 80 ’C) 5 * Získaný z časti (400 mg) surový produkt (2,35 g) ” Získaný z časti (300 mg) surový produkt (1,72 g).

Príklad 16 S-chlórmetyl-9a-chlór-11 β-hydroxy-16P-metyl-3-oxo- 10

-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17p-karbotioát a S-chlórmetyl-9p, 11 β-epoxy- 16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát

Roztok zo zmesi z prípravy XXTV (1,032 g) v dimetylacetamide (5 ml) bol ponechaný reagovať s uhličitá- 1 $ nom sodným (0,203 g) a potom brómchlórmetánom (0,2 ml) a zmes bola pri teplote 22 ’C premiešavaná 1,5 hodiny, kedy bola rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (35 ml). Vodná fáza bola extrahovaná ďalším etylacetátom (2 x 30 ml) a zlúčené 20 extrakty boli premyté 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, saturovaným roztokom uhličitanu sodného, vodou, saturovaným roztokom chloridu sodného, vysušené a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla krémovitá pena (0,856 g) obsahujúca zmes v nadpise uvedených S-chlórmetylesterov.

Tie boli oddelené preparatívnou chromatografiou na silikagéli, vyvolané chloroform - acetónom (19:1). Polámejšia zložka (0,306 g) dvakrát kryštalizovala z etylacetátu na S-chlórmetyl-9a-chlór-l Ιβ-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17P-karbotioát (0,232 g) ako biele plátky, teplota topenia 222 až 229 ’C, [<x]_D + 70' (c. 1 ,23).

Menej polárna zložka (0,210 g) kryštalizovala z acetón - benzénu na S-chlórmety 1-9β, 11 β-epoxy-16β-metyl-3-οχο-17a-propiony loxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát (0,065 g), teplota topenia 169 až 173 “C, [a]_D + 49’ (c.0,60).

Príklad 17

S-fluórmetyl-9a-fluór-11 P-hydroxy-16p-metyl-3-oxo16

-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát

Zlúčenina z prípravy XXV (660 mg) bola miešaná so suspenziou fluoridu strieborného (1,421 g) v acetonitrile (8,5 ml) v tme pri laboratórnej teplote. Po 72 hodinách bola reagujúca zmes rozdelená etylacetátom (200 ml) a prefiltrovaná. Filtrát bol premytý vodou, vysušený a odparený na bielu penu 517 mg). Preparatívna chromatografia v chloroform - cyklohexáne (19:1) a chloroforme poskytla vyblednutú penu (270 mg), ktorá kryštalizovala z metanolu, potom z metanoldietyléteru na v nadpise uvedený S-fluórmetylester (176 mg), teplota topenia 241 až 242 ’C, [a]_D + 97,5’ (c.0,98).

Príklad 18

S-fluórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β -karbo ti oát

Roztok z prípravy XXX (0,640 g) v acetonitrile (8 ml) bol ponechaný reagovať so suchým fluoridom strieborným (1,511 g) a miešaný v tme pri teplote 22 ’C počas 46,5 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom (200 ml) a prefiltrovaná. Roztok bol premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla svetložltá pena (0,504 g). Táto bola chromatografovaná (preparatívnou chromatografiou) na silikagéli, za použitia 5% acetónu v chloroforme. Hlavný pruh bol vylúhovaný etylacetátom a dvakrát kryštalizoval z acetónu na v nadpise uvedený fluórmetyltioester (0,244 g), teplota topenia 242 až 243 ’C, [oc]_D + 37’ (c.0,75).

Príklad 19 S-fluórmetyl-6a,9a-difluór-l^-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Roztok z prípravy XXXI (310 mg) v acetonitrile (10 ml) bol miešaný s fluoridom strieborným (947 mg) 3 dni pri laboratórnej teplote v tme. Po pridaní etylacetátu (100 ml) bola zmes prefiltrovaná. Filtrát bol postupne premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným fyziologickým roztokom a potom vysušený. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol podrobený preparatívnej chromatografii v chloroforme, potom chloroform

- acetóne (19:1). Produkt bol vylúhovaný etylacetátom a kryštalizoval na v nadpise uvedený fluórmetyltioester. Teplota topenia 272 až 273 ’C, [a]o + 30’ (c.0,35).

Príklad 20

S-fluórmetyl-9a-fluór-l 1 β-hydroxy-16α, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-l,4-dien-17P-karbotioát

Suspenzia z prípravy XXXVII (1,290 g) v acetonitrile (20 ml) bola premiešavaná s fluoridom strieborným I (2,842 g) pri laboratórnej teplote v tme. Po 11 dňoch (nezostal žiadny vstupný jodid, tenkovrstvová chromatografia - chloroform, 6 x) bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (400 ml) a prefiltrovaná. Filtrát bol odparený na svetložltú kryštalickú látku (726 mg) a kremelina bola kontinuálne extrahovaná etylacetátom v Soxhletovom aparáte na žltú tuhú látku (197 mg). Tuhá látka získaná filtráciou bola suspendovaná v chloroform

- metanole (10:1) a nerozpustná frakcia (203 mg) bola spojená. Táto bola kombinovaná s tuhou látkou zo Soxhlet extrakcie v etylacetáte (300 ml) a filtrovaná cez stĺpec silikagélu (Merck Kieselgel 60, slovo Merck je registrovaná ochranná známka) (50 g). Výluh obsahujúci produkt (tenkovrstvová chromatografia) bol zlúčený, premytý vodou, vysušený simultánnym spracovaním s drevným uhlím a skoncentrovaný na nízky objem.

Vzniknutá biela látka (276 mg) bola rekryštalizovaná z etylacetátu na bezfarebné kryštáliky v nadpise uvedeného S-fluórmetylesteru (231 mg), teplota topenia 320 až 322 ’C, ía]o + 132° (c.0,22, dimetylsulfoxid).

Príklad 21

S-fluórmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16α, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17 β -karbotioát

Roztok z prípravy XXXVm (0,804 g) v acetonitrile (60 ml) bol nechaný reagovať s fluoridom strieborným (1,821 g a reakcia bola 18 hodín miešaná v tme. Zmes bola zriedená etylacetátom a filtrovaná cez infuzóriovú hlinku. Filtrát bol premytý vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom vysušený a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla svetlokrémová tuhá látka (0,636 g). Táto bola purifikovaná preparatívnou chromatografiou na silikagéli dvakrát vyvolanou chloroform - acetónom (14:1). Hlavný pruh bol vylúhovaný etylacetátom a kryštalizoval 5 x z etylacetátu na v nadpise uvedený S-fluórmetyltioester (0,118 g) ako biele prizmy, teplota topenia 305 až 311 ’C, [a]o + 125’ (c.0,73, dimetylsulfoxid).

Príklad 22 až 30

Nasledujú rovnaké všeobecné postupy ako v príklade 17, ale za použitia východiskového materiálu S-jódmetyl-^-karbotioátu zodpovedajúceho požadovanému produktu (postup je podrobne zhodnotený v tabuľke IV). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

22. S-fluórmetyl-17a-acetoxy-9a-fluór-l Ιβ-hydroxy-16β-ιηβΙγΙ-3-οχο<ιηι1ΐΌ3ΐ-1,4-ύίεη-17β4<ίΐΛούοόΙ Teplota topenia 248 až249 ’C, [a]D + 101’ (c.1,08).

23. S-fluórmetyl-1 ^-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17[}-karbotioát

Teplota topenia 112 až 117 ’C, [a]=D + 67° (c.0,76).

24. S-fluórmetyl-11 β-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát Teplota topenia 223 až 225 ’C, [a]o + 103° (c.0,38).

25. S-fluórmetyl-9a-chlór-l lp-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Teplota topenia 182 až 193 ’C, [a]D +116’ (c.0,75).

26. S-fluórmetyl-9a-fluór-l 1 β-hydroxy-16-metylén-3oxo-17a-propionyloxyandrost-l ,4-dien-17p-karbotioát Teplota topenia 205 až 215 ’C, [a]D - 58’ (c. 1,00).

27. S-fluórmetyl-9a-fluór-l lp-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát Teplota topenia 207 až 211 ’C, [a]o + 70’ (c.0,88).

28. S-fluórmetyl-óa-fluór-l ip-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát Teplota topenia 224 až 225 ’C, [a]D + 70’ (c.0,79).

29. S-fluórmetyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluór-l 1p-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-l,4-dien-17pkarbotioát

Teplota topenia 308 až 310 ’C, [a]o + 29’ (c.0,80).

30. S-fluónnetyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-l 1β17

-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-l 7P-karbotioát

Teplota topenia 249 až 252 ’C, [a]_D + 32’ (c. 1,05).

Tabuľka IV

S-fluórmetyl-17a-acyloxyandrostan-17p-karbotioáty halogénovou výmenou

Pr. č.	AgF mg	Vstupný steroid halogén vstup	Rozp. MeCN ml	Čas reakcie labor. teplota (hod)	Prepar. ohrom, silik. CHCIj- Me2C0	Kryštál, rozp.	Produkt mg
22	3745	I	1702	22	20	24:1	A	477
23	2071	I	1034	10	26	19: 1	EA	585’
24	1945	I	850	6	26	19:1	EA	166
25	1161	I	550	8	23.5	19:1	M	106
26	3574	I	1658	26	24	19:1	A	300
27	700	I	1000	50	3	-	M	470
28	462	l	700	35	2	-	EA-P	350
29	2600	I	4000	200	0,75	-	EA	2280
30	780	T	1200	60	L		BA	755

A = acetón M = metanol P = benzín, teplota varu 60 až 80 ’C 5 * Čistota približne 95 %.

Príklad 31

S-brómmetyl-9a-fluór-l ip-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát 10

Roztok z prípravy XXV (660 mg) v acetóne (20 ml) bol premiešavaný s bromidom lítnym (972 mg) pri laboratórnej teplote 5 dni. Reagujúca zmes bola zriedená etylacetátom (150 ml) a potom postupne premývaná roztokom 10% tiosulfátu sodného, vodou a fyziologickým 15 roztokom, vysušená a odparená za vzniku vyblednutej peny (624 mg). Táto kryštalizovala dvakrát z acetón - petroléteru (teplota topenia 40 až 60 ’C (499 mg), teplota topenia 186,5 až 187 ’C, [a]p + 2’ (c.0,99).

Príklad 32

S-brómmetyl-6a,9a-difluór-l 1 β-hydroxy-l 6a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-173-karbotioát

Roztok z prípravy (850 mg) v acetóne bol premiešavaný s bromidom lítnym (1,21 g) pri teplote približne 22 ²⁵ ’C 5 dní. Produkt bol izolovaný ako je opísané v príklade 31 a rekiyštalizoval dvakrát z etylacetátu na bezfarebné kryštály (690 mg). Tie boli znova spracované za rovnakých podmienok počas ďalších 4 dní na čistý v nadpise uvedený S-brómmetylester (600 mg), bezfarebné kryštáliky z etylacetátu, teplota topenia 255 až 257 ’C, [a]_D + 62’ (c.0,82).

Príklad 33

S-2'-fluóretyl-9a-íluór-l 1 p-hydroxy-16P-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-l 7p-karbotioát

Roztok z prípravy XXXIX (910 mg) v acetonitrile (20 ml) bol premiešavaný s fluoridom strieborným (I) (2,071 g) pri laboratórnej teplote v tme. Po 6 dňoch bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (150 ml) a prefiltrovaná. Filtrát bol zriedený ďalším etylacetátom (150 ml) a premytý vodou, vysušený s odparený na bielu penu (704 mg). Preparatívnou chromatografiou v chloroform - acetóne (9:1) bol získaný menej polárny produkt, ako žltá pena (431 mg), ktorá dvakrát kryštalizovala z metanolu na v nadpise uvedený S-2'-fluóretylester (253 mg), teplota topenia 133 až 134 ’C, [a]_D + 104,5 (c.0,98).

Príklad 34

S-chlórmetyl-9a-fluór-l 1 β-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Suspenzia z prípravy XLH (227 mg) v kyseline propiónovej (2,2 ml) a trifluóroctovom anhydride (0,7 ml) bola spracovaná so suchým roztokom chloroformu a kyseliny toluén-p-sulfónovej (0,044 ml, približne 80 mg/ml) a potom 6 hodín premiešavaná pri laboratórnej teplote, ďalej premiešavame pokračovalo pri teplote 3 ’C 16,5 hodín. Reagujúca zmes bola zriedená rozto kom 5% hydrouhličitanu sodného (75 ml) a extrahovaná etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a fyziologickým roztokom, vysušené a odparené na hnedú gumu (254 mg). Guma bola podrobená preparatívnej chromatografii v chloroform - acetóne (19:1) (3 x). Hlavný pás (152 mg) bol dvakrát kryštalizovaný z etanolu na biele kryštály (30 mg) v nadpise uvedeného S-chlórmetylesteru 17a-propionátu kontaminovaného S-chlórmetyl-9a-fluór-17a-hydroxy-16-metylén-3-oxo-11 β-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioátom, ako bolo dokázané spektroskopiou.

Príklad 35

S-chlórmetyl-11 β-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosM-en-17p-karbotioát

Katalytická redukcia zlúčeniny z príkladu 6 (0,517 g) v prítomnosti tris(trifenylfosfin)chlón'ódia (I) (497 mg) v benzéne (50 ml) počas 22 hodín poskytla, po chromatografii (preparatívnej chromatografii) na silikagéli v chloroforme (4 x) elúciou s etylacetátom a dvojitou kryštalizáciou z etylacetátu, v nadpise uvedený Δ⁴-3ketón (0,130 g), teplota topenia 176 až 177 ’C, [a]o + 78° (c.0,80).

Príklad 36

S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16β-ιηεΙγ1-3-οχο-17a-propionyloxyandrost-4-en-l 7p-karbotioát Katalytická redukcia zlúčeniny z príkladu 1 (0,646 g) v prítomnosti tris(trifenylfosfin)chlórródia (I) (800 mg) v benzéne (100 ml) počas 21,5 hodín poskytla, po chromatografii na silikagéli v chloroform - acetóne (9:1) a dvoch kryštalizáciách z acetónu, v nadpise uvedený chlórmetyltioester (0,142 g) ako biele ihličky, teplota topenia 217 až 255 °C, [a]_D + 54° (c.0,83).

Príklad 37

S-fluórmetyl-11 β-hydroxy-16β-ιηεΙγ1-3-οχο-17a-propionyloxyandrost-4-en-l 7p-karbotioát

Katalytická redukcia zlúčeniny z príkladu 24 (0,413 g) v prítomnosti tris(trifenylfosfln)chlórródia (I) (432 mg) v benzéne (60 ml) počas 24 hodín pri teplote 22 °C poskytla, po viacerých chromatografiách na silikagéli v zmesi chloroform - acetóne a kryštalizácii z acetónu, v nadpise uvedený A⁴-3-ketón (0,106 g),teplota topenia 174 až 177 ’C, [a]_D + 123’ (c.0,55).

Príklad 38

S-chlórmetyl-9a-íluór-11 β-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17P-karbotioát S-chlónnetyl-9p,l 1 P-epoxy-16p-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17p-karbotioát (približne 0,9 mg) z príkladu 16 bol spracovaný s komplexom hydrofluoridu (približne 1 ml) a premiešavaný po celý čas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola podrobená hydrouhličitanu sodnému a produkt bol dvakrát extrahovaný etylacetátom. Extrakty boli premyté dvakrát vodou, vysušené a odparené. Tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli v troch rôznych systémoch (acetón - benzín, teplota varu 40 až 60 ’C, 1:2, chloroform - acetón, 9:1, etylacetát - benzín, teplota vani 40 až 60 ’C, 1:2, dva behy) bol vo výslednom produkte dokázaný v nadpise uvedený fluórhydrín porovnaním s autentickou skúšobnou vzorkou.

Príklad 39

S-chlórmetyl-6a,9a-fluór-l 1 β-hydroxy-16a-mety 1-3-oxo-17a-propiony1oxyandrost-l,4-dien-17p-karbotioát

Roztok z prípravy LXD (29 mg) v metanole (2 ml) bol ponechaný pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Zmes bola odparená dosucha na v nadpise uvedený 11Balkohol (25 mg) identifikovaný porovnaním jeho Ή NMR spektra (v deuteriodimetylsulfoxide) a vlastnosti v tenkovrstvovej chromatografii (silikagél, acetón benzín, teplota varu 40 až 60 ’C, 1: 3) s tými z autentickej skúšobnej vzorky.

Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov na použitie v protizápalovej liečbe, ktoré obsahujú aspoň jednu androstanovú zlúčeninu vzorca (I) tak, ako bolo definované, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutickými nosičmi alebo excipientmi. Takéto látky môžu mať formu prispôsobenú topickému alebo vnútornému podaniu.

Aktívne zmesi androstanu môžu byť výhodne formulované konvenčným spôsobom do preparátov vhodných na topické podanie pomocou prostriedkov na miestne podanie. S topickým podaním je tu spojené tiež podanie inhaláciou a insufláciou. Príklady rôznych typov preparátov na miestne podanie zahrňujú masti, roztoky, krémy, púdre, kvapky (napríklad očné alebo ušné kvapky), spreje (napríklad nosné, krčné, pľúcne alebo kožné), čapíky, retenčné klystíry, žuvacie alebo cmúľacie tablety alebo guľôčky (napríklad na liečbu aflóznych vredov), kapsule alebo náboje na použitie v inhalátore alebo insuflátore a aerosóly (napríklad nosné, krčné alebo pľúcne).

Masti alebo krémy môžu napríklad byť vytvorené s vodnou alebo olejovou bázou pridaním vhodnej zosilňujúcej a/alebo želirujúcej látky a/alebo rozpúšťadla Takáto báza môže napríklad zahrňovať vodu a/alebo olej ako je tekutý parafín alebo rastlinný olej ako je arašidový olej alebo ricínový olej alebo rozpúšťadlo ako je polyetylénglykol majúci priemernú molekulovú váhu v rozmedzí 200 až 600. Zosilňujúce látky, ktoré môžu byť použité vzhľadom na povahu bázy, zahrňujú jemný parafín, stearát hlinitý, cetostearylalkohol, polyetylénglykoly, majúce priemernú molekulovú váhu v rozmedzí 4000 až 6000, vlnený tuk a včelí vosk a/alebo glycerylmonostearát a/alebo neiónové emulzifikujúce látky.

Zmesi v sprejoch môžu byť napríklad vytvorené ako vodné roztoky alebo suspenzie alebo ako aerosóly za použitia vhodnej hnacej látky ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny.

Kapsule alebo náboje na použitie v inhalátore alebo insuflátore napríklad zo želatíny, môžu byť vytvorené tak, že obsahujú púdrovú zmes zo zlúčeniny uvedenej vo vynáleze a vhodnú práškovú bázu ako je laktóza alebo škrob. Každá kapsula alebo nábojnica môže všeobecne obsahovať 20 pg až 10 mg aktívnej zmesi androstanu.

Množstvo aktívnej zmesi androstanu v topickej zlúčenine vzhľadom na vynález závisi od presného typu vzorky, ktorá má byť pripravená, ale všeobecne sa bude pohybovať v rozmedzí od 0,001 až do 5,0 % hmotnosti. Všeobecne ale najviac typov prípravkov bude v oblasti od 0,005 až do 0,5 %, najvýhodnejšie od 0,01 až do 0,25 %. Na inhaláciu alebo insuíláciu bude použitá dávka spolu s púdrami v oblasti od 0,1 do 2 %.

Predchádzajúce formulácie na miestne použitie na koži môžu byť použité na liečbu zápalových dermatóz u ľudí alebo zvierat, napríklad ekzémov, ktoré normálne

SK 278140 Β6 reagujú na podanie kortikosteroidnej terapie a tiež v menej citlivých prípadoch ako je psoriáza u ľudí.

Vzorky na inhalačné alebo insuflačné podanie sú myslené aj na podanie profylaktické u osôb trpiacich alergiou a/alebo pri zápalových infekciách nosa, krku, pľúc ako je astma a nádcha a tiež senná nádcha. Aerosólové prípravky sú vytvárané tak, aby každá meraná dávka alebo každé ťuknutie aerosólu obsahovalo 20 mg až 1000 pg, najvýhodnejšia je dávka okolo 50 pg až 100 pg zmesi podľa vynálezu. Podanie môže byť niekoľkokrát denne, napríklad 2,3,4 alebo 8x, zakaždým môže byť daná napríklad 1,2 alebo 3 dávky. Celodenná dávka pri podaní aerosólom bude v oblasti 100 pg až 10 mg, najvýhodnejšie 200 pg až 1000 pg. Celodenná dávka a meraná dávka obdržaná pri podávaní kapsulami a nábojmi v inhalátore alebo insuflátore bude všeobecne dvojnásobná ako pri podávaní aerosólom.

Topické prípravky môžu byť aplikované na postihnuté oblasti raz alebo viackrát za deň, na koži môžu byť podľa vhodnosti použité okluzívne zábaly.

Na vnútorné podanie môžu byť nové látky vzhľadom na vynález, napríklad formulované konvenčnými spôsobmi vhodnými na orálne, parenterálne alebo rektálne podanie. Na orálne podanie môžu byť za konvenčných podmienok formulované sirupy, elixíry, prášky a granule. Ďalej sú uvedené najvýhodnejšie dávkové jednotky.

Najvýhodnejšie formy prípravkov na vnútorné použitie sú tablety a kapsule. Jedna takáto dávková forma obsahuje od 0, 1 mg do 20 mg, najvýhodnejšie 2,5 až 10 mg aktívneho steroidu.

Zlúčeniny vzhľadom na vynález môžu byť všeobecne použité na vnútorne podanie tam, kde je indikovaná adrenokortikálna terapia.

Za všeobecných podmienok prípravky na vnútorné podanie môžu obsahovať od 0,05 do 10 % v závislosti od požadovaného typu prípravku. Denná dávka môže kolísať od 0,1 mg do 60 mg, napríklad 5 až 30 mg, závisí od podmienok liečby a od požadovaného trvania liečby.

Príklad (A) Masť Aktívna látka 0,1 % v/v

Tekutý parafín 10 %v/v

Biely jemný parafín do 100

Rozdrviť aktívnu zložku s malým množstvom tekutého parafínu, pokiaľ veľkosť častíc nie je z 95% redukovaná pod číslo 5 p. Zriediť pastu a vypláchnuť mlynček zvyšným tekutým parafínom, zmiešať a pridať suspenziu do topiaceho sa bieleho jemného parafínu pri teplote 50 ’C. Premiešavať do vychladnutia až na homogénnu masť.

Príklad (B) Krém % v/v

Aktívna látka0,1

Cetostearylalkohol10,0

Cetamacrogol 1.0002,5

Biely jemný parafín10,0

Tekutý parafín10,0

Chlórkrezol0,1

Fosforečnan sodnovápenatý0,5

Purifikovaná voda do 100,0

Spôsob prípravy

Chlórkrezol a fosforečnan sodnovápenatý sú rozpustené vo vode pri teplote asi 70 až 75 ’C. Vosky sú rozta vené pri teplote asi 65 až 70 ’C spolu a za stáleho miešania sú pridané do vodnej fázy, ktorá sa ochladila na teplotu asi 65 až 70 ’C. Steroid je mikronizovaný (veľkosť častíc ako je definované v BPC 1973 str. 911 pre ultra jemný púder) a rozptýlený v časti tekutého parafínu. Suspenzia steroidu a zvyšok tekutého parafínu sú pridané za stáleho miešania pri teplote 60 až 65 ’C k báze. Počas miešania je prípravok ochladený na laboratórnu teplotu.

Príklad (C) Formulácia meraného aerosólového dávkovača nadávku_____% v/v

Aktívna zložka 0,05 mg 0,059

Fluórtrichlórmetán 25,5 mg 30,0

Dichlórdifluórmetán do 85,0 mg do 100,0

Aktívna zložka je mikronizovaná (veľkosť častíc ako je definované v BPC 1973 str. 911 pre ultra jemný púder) a rozptýlená v fluórtrichlórmetáne. Táto suspenzia je naplnená do hliníkového aerosólového obalu, horná časť je prečistená plynným dichlórdifluórmetánom na vylúčenie vzduchu a dávkovací aerosólový ventil je stočený do správnej polohy na obale. Tekutý dichlórdifluórmetán je cez dávkovací ventil pod tlakom napumpovaný do správnej váhy.

Príklad (D)

Kapsule pre inhaláciu (100 g/dávku) na kapsulu_______% v/v

Aktívna zložka 0,1 mg 0,4

Laktóza do 25,0 mg do 100,0

Aktívna zložka je mikronizovaná (veľkosť častíc ako je definované v BPC 1973 str. 911 pre ultra jemný púder) a je zmiešaná s laktózou v množstve uvedenom vo vyššie uvedenom príklade. Zmes steroidov s laktózou je naplnená do tvrdých želatínových kapsúl určených na podanie s inhalačným prostriedkom.

Claims (24)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Karbotioáty androstanu všeobecného vzorca I kde R¹ znamená fluór-, chlór- alebo brómmetylovú skupinu alebo 2'-fluóretylovú skupinu; R² znamená skupinu COR⁶, kde R⁶ znamená Cf.jalkylovú skupinu alebo OR² a R³ spolu tvoria 16a,17a-izopropylidéndioxy skupinu; R³ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, ktorá môže byť tak v a ako aj v β polohe alebo metylénovú skupinu; R⁴ znamená atóm vodíka, chlóru alebo fluóru; R⁵ znamená atóm vodíka alebo fluóru a symbol.....znamená jednoduchú väzbu.
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R¹ je chlónnetylová alebo fluórmetylová skupina.
3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R² je acetyl alebo propionyl.
4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 3, v ktorých R² je propionyl.
5. 5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých R⁴ je fluór.
6. 6. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých R⁵ je fluór.
7. 7. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré sú 1,4-dieny.
8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 7, v ktorých R⁴ je fluór a R³ je atóm vodíka, alfa- alebo beta-metyl alebo metylénová skupina.
9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 2 a to 1,4-dieny, v ktorých R⁴ a R³ sú atómy fluóru a R³ je alfa- alebo betametyl alebo metylénová skupina.
10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 9, v ktorých R³ je alfametyl.
11. 11. S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát.
12. 12. S-chlónnetyl-9a-fluór-l 1 β-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát.
13. 13. S-fluónnetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát.
14. 14. S-fluórmetyl-6a,9a-difluór-l l β-hydroxy-16a-metyl-3-οχο-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát.
15. 15. S-chlórmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-οχο-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát.
16. 16. Farmaceutické prostriedky na použitie v protizápalovej terapii, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu androstanu vzorca I, ako je definované v nároku 1, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutickými nosičmi alebo excipientini.
17. 17. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že sú vo forme vhodnej na topické podanie.
18. 18. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 17, vyznačujúce sa tým, že sú vhodné na podanie vo forme aerosólu.
19. 19. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že sú v meranej aerosólovej dávke, aerosól je upravený na podanie dávky obsahujúcej 20 pg až 100 pg zlúčeniny vzorca I, ako je definované v nároku 1.
20. 20. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým,že každá dávka obsahuje od 50 pg až 100 pg zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.
21. 21. Farmaceutické prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina androstanu vzorca I podľa nároku 1 je vybraná z:

    S-chlórmetyl-9a-fluór-l 1 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l ,4-dien-170-karbot ioát, S-chlórmetyl-9a-fluór-11 β-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l ,4-dien-17p*karbotioát S-íluórmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16α, 17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17β^ΗΑοίίοό( S-fIuórmetyl-6a,9a-difluór-l 1 β-hydroxy-16a-mctyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l ,4-dien-17p-karbotioát,

    S-chlórmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-173-karbotioát.
22. 22. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina androstanu vzorca I podľa nároku 1 je vybraná z: S-fluórmetyl-6a,9a-difluór-l 1 β-hydroxy-16α-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-170-karbotioáta

    S-chlórmetyl-6a,9a-diíluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát.
23. 23. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 17, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina androstanu vzorca I podľa nároku 1, je S-chlórmetyl-6a,9a-difluór-llp-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17βΛ8Γΐχ>ίίοέί
24. 24. Farmaceutické prostriedky podľa nárokov 17 až 20, vyznačujúce sa tým,že zlúčenina androstanu vzorca I podľa nároku 1, je S-fluórmetyl-6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-^-karbotioát.