KR20130043611A - 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제, 안감염증의 치료 방법, 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물, 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 용법 또는 용량인 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안은, 종래의 용법 또는 용량인 0.5%(w/v) 점안액의 1일 3회 점안보다 단기간에 세균성 결막염을 치유하고, 또한 부작용의 발현율도 증대시키지 않는다고 하는 특성을 함께 갖는다. 단기간에 안감염증을 치유시키는 것은 안감염증 기염균의 레보플록사신에의 노출 기간을 단축하게 되기 때문에, 본 발명의 용법 또는 용량의 레보플록사신 점안액은, 결과적으로는, 종래의 용법 또는 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 사용을 원인으로 하는 내성균의 출현을 억제하는 것이 기대된다. 또한 본 발명의 용법 또는 용량의 레보플록사신 점안액은, 종래의 용법 또는 용량의 레보플록사신 점안액의 단기 사용을 원인으로 하는 황색 포도상구균 등의 안감염증 기염균의 내성화를 직접적으로 억제하는 것이 확인되었다.
Description
본 발명은, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제로서, 1안당 1방울, 1일 3회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 점안제에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 이러한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 이용한 안감염증의 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 상기 안감염증의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 이러한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의, 상기 안감염증의 치료제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
레보플록사신은, DNA 자이레이즈 및 토포이소머라제 IV를 저해하는 것에 의해 항균 활성을 발현하는 뉴퀴놀론계 항균제의 하나이며, 범용되고 있다. 일본에서도, 레보플록사신의 넓은 항균 스펙트럼과 그 우수한 항균력으로부터, 레보플록사신을 유효 성분으로 하는 항균 점안약은 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액[크라비트(등록상표) 점안액 0.5%]으로서 범용되고 있다.
그러나, 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액으로도 안감염증을 단기간에 치유할 수 없는 경우가 있고, 그러한 경우에는, 레보플록사신 점안액을 장기간에 걸쳐 계속 사용하게 된다. 한편, 최근에 와서, 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 장기 사용하는 것에 의해 내성균이 출현한다는 보고가 되어 있다. 예컨대 새로운 안과, 21(11), 1531-1534(2004)(비특허문헌 1)에는, 장기 점안 환자의 결막낭에 대해서 세균학적 조사를 실시한 바, 레보플록사신 비점안군에서는 임상 분리주의 24%(6/25)가 뉴퀴놀론 내성이었던 데 대하여, 0.5%(w/v) 레보플록사신 3개월 점안군에서는 임상 분리주의 71%(20/28)가 뉴퀴놀론 내성이었던 것이 보고되어 있다. 또한 일본 안과 학회 잡지, 110(12), 973-983(2006)(비특허문헌 2)에는, 세균성 각막염 환자로부터 임상 분리된 메티실린 감수성 황색 포도상구균의 약 10%가 레보플록사신 내성이었던 것도 보고되어 있다.
이와 같이, 레보플록사신 점안액을 장기간에 걸쳐 계속 점안하면, 안감염증 기염균의 레보플록사신 내성화가 진행되고, 장래에 레보플록사신의 안감염증에 대한 유효성이 저하되어 버리는 리스크가 있다. 또한 레보플록사신 점안액의 사용 기간을 장기화하면 할수록, 결과적으로, 레보플록사신 내성화가 진행된다고 하는 악순환에 빠지게 된다.
따라서, 레보플록사신 점안액에 의해 단기간에 안감염증을 치유시켜, 안감염증 기염균의 레보플록사신에의 노출 기간을 짧게 하는 것은, 레보플록사신 내성균의 출현을 저지하고, 더 나아가서는 장래에 레보플록사신 점안액의 안감염증에 대한 유효성을 확보하는 데에 있어서, 매우 중요한 것이다. 그러나, 레보플록사신 점안액을 어떠한 용법 또는 용량으로 점안 투여하면, 보다 단기간에 안감염증을 치유할 수 있는지는 명백하게 되어 있지 않고, 또한 레보플록사신 점안액의 용법 또는 용량을 변경하면, 종래의 용법 또는 용량[0.5%(w/v), 1일 3회 점안]보다 부작용의 발현율이 오히려 증대하는 경우도 있다. 따라서, 레보플록사신 점안액의 용법 또는 용량을 변경하는 경우에는, 종래의 용법 또는 용량보다 단기간에 안감염증을 치유하는 것에 의해 레보플록사신 내성균의 출현을 저지하는 것에 더하여, 종래의 용법 또는 용량보다 부작용의 발현율을 증대시키지 않는 것이 요구된다.
그런데, 특허문헌 1에는, 0.3～4.0%(w/v) 농도의 레보플록사신 및 다가 알코올을 함유하는 점안액이 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 1은, 레보플록사신 점안액에 다가 알코올을 배합하는 것에 의해 이 점안액의 방부 효과를 개선하는 발명이며, 레보플록사신 점안액을 어떠한 용법 또는 용량으로 점안 투여하면, 보다 단기간에 안감염증을 치유할 수 있는지, 또한 내성균의 출현을 저지할 수 있는지에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
비특허문헌 1: 새로운 안과, 21(11), 1531-1534(2004)
비특허문헌 2: 일본 안과 학회 잡지, 110(12), 973-983(2006)
따라서, 레보플록사신 점안액에 관하여, 레보플록사신 내성균의 출현을 저지하기 위해 종래의 용법 또는 용량보다 단기간에 안감염증을 치유하고, 부작용의 발현율도 증대시키지 않는 새로운 용법 또는 용량의 레보플록사신 점안액을 탐색하는 것은 흥미 깊은 과제이다.
본 발명자 등은, 여러 가지의 용법 또는 용량의 레보플록사신 점안액을 이용하여 각종 검토를 행한 바, 1안당 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 1방울을 1일 3회 점안하는 용법 또는 용량(이하, 「본 용법 용량」라고도 함)을 선택하면, 1안당 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 1방울을 1일 3회 점안하는 용법 또는 용량(이하, 「종래 용법 용량」이라고도 함)의 경우보다, 단기간에 세균성 결막염을 치유시킬 수 있고, 또한 부작용의 발현율이 증대하지 않는 것을 발견하여, 본 발명에 이르렀다. 단기간에 안감염증을 치유시키는 것은 안감염증 기염균의 레보플록사신에의 노출 기간을 단축하는 것이 되기 때문에, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 결과적으로는, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 사용을 원인으로 하는 내성균의 출현을 억제하는 것이 기대된다.
또한, 본 발명자들은, 토끼 각막 상피 박리 모델을 이용한 검토로부터, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안에서는 전안부에 특별히 이상 소견이 확인되지 않지만, 3.0%(w/v) 이상의 농도의 레보플록사신 점안액을 1일 3회 점안한 경우에는, 전안부에 이상 소견 및 각막 상피 창상 치유의 지연이 확인되는 것도 발견하였다. 본 지견은, 1.5%(w/v)를 초과하는 농도(용량)의 레보플록사신 점안액을 선택한 경우, 부작용의 발현 빈도가 상승할 가능성을 시사하는 것이다.
또한, 본 발명자들은, 안구 결막 조직 농도 시뮬레이션 모델을 이용하여 계속해서 검토를 행한 바, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액은 단기간(24시간)의 사용으로 황색 포도상구균의 내성화를 유도하는 데 대하여, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액에서는, 놀랍게도, 이 내성화가 거의 완전히 저지되는 것을 발견하였다. 즉, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 단기 사용을 원인으로 하는 황색 포도상구균 등의 안감염증 기염균의 내성화를, 직접적으로 억제할 수 있다.
즉, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 부작용을 증대시키지 않고 단기간에 안감염증을 치료하는 데다가, 종래 용법 용량의 레보플록사신의 장기 및/또는 단기 사용에 의해 생기는 안감염증 기염균의 내성화를 효과적으로 억제하는, 우수한 안감염증 치료용 점안제이다.
즉, 본 발명은, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제로서, 1안당 1방울, 1일 3회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 점안제이다.
또한, 본 발명의 하나의 양태는, 본 용법 용량으로 이용되는 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제로서, 이 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 점안제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량으로 이용되는 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제로서, 이 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스[산토모나스(Xanthomonas)] 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 점안제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량으로 이용되는 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 결막염 치료용 점안제로서, 이 결막염의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 점안제이다. 여기에서, 결막염은 세균성 결막염이며, 포도상구균속은 황색 포도상구균인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 환자에게 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 1안당 1방울, 1일 3회 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료 방법에 대해서도 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 환자에게 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료 방법으로서, 이 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 안감염증의 치료 방법이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 환자에게 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료 방법으로서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 안감염증의 치료 방법이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 환자에게 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료 방법으로서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 안감염증의 치료 방법이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 환자에게 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 결막염의 치료 방법으로서, 이 결막염의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 치료 방법이다. 여기에서, 결막염은 세균성 결막염이며, 포도상구균속은 황색 포도상구균인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 1안당 1방울, 1일 3회 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물에 대해서도 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물로서, 이 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물로서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물로서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 점안하는 것을 포함하는 결막염의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물로서, 이 결막염의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이다. 여기에서, 결막염은 세균성 결막염이고, 포도상구균속은 황색 포도상구균인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제로서, 1안당 1방울, 1일 3회 점안하는 것을 특징으로 하는 점안제를 제조하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도에 대해서도 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제를 제조하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도로서, 이 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제를 제조하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도로서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제를 제조하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도로서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 용법 용량인 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 결막염 치료용 점안제를 제조하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도로서, 이 결막염의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도이다. 여기에서 결막염은 세균성 결막염이며, 포도상구균속은 황색 포도상구균인 것이 바람직하다.
후술하는 임상 시험의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 용법 용량[1.5%(w/v), 1일 3회 점안]의 레보플록사신 점안액은, 종래 용법 용량[0.5%(w/v), 1일 3회 점안]의 레보플록사신 점안액을 이용하는 경우보다 여러 가지의 기염균으로부터 발증한 세균성 결막염의 단기 치유율을 현저히 개선하고, 또한 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액보다 고농도임에도 불구하고, 부작용의 발현율을 증대시키지 않는다. 단기간에 안감염증을 치유시키는 것은 안감염증 기염균의 레보플록사신에의 노출 기간을 단축하게 되기 때문에, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 결과적으로는, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 사용을 원인으로 하는 내성균의 출현을 억제하는 것이 기대된다.
또한, 후술하는 안독성 시험의 결과로부터도 명백한 바와 같이, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안은 전안부에 특별히 이상 소견이 확인되지 않지만, 3.0%(w/v) 이상의 농도의 레보플록사신 점안액을 1일 3회 점안한 경우에는, 전안부의 이상 소견 및 각막 상피 창상 치유의 지연이 확인된다. 따라서, 1.5%(w/v)를 초과하는 농도(용량)의 레보플록사신 점안액을 선택한 경우, 부작용의 발현 빈도가 상승할 가능성이 있다.
또한, 후술하는 안내 동태(眼內動態) 시험 및 약리 시험(안구 결막 조직 농도 시뮬레이션 모델)의 결과로부터 명백한 바와 같이, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액은 단기간(24시간) 사용으로 황색 포도상구균의 내성화를 유도하는 데 대하여, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액에서는, 놀랍게도 이 내성화가 거의 완전히 저지된다. 즉, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 단기 사용을 원인으로 하는 황색 포도상구균 등의 안감염증 기염균의 내성화를 직접적으로 억제할 수 있다.
즉, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 부작용을 증대시키지 않고 단기간에 안감염증을 치료하는 데다가, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 및/또는 단기 사용에 의해 생기는 안감염증 기염균의 내성화를 효과적으로 억제하기 때문에, 우수한 안감염증 치료용 점안제가 될 수 있다. 또한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 이용한 안감염증의 치료 방법, 상기 안감염증의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물, 및 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의, 상기 안감염증의 치료제를 제조하기 위한 용도에 대해서도 제공된다.
도 1은 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 또는 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 각각 1회 점안한 후의 안구 결막중 레보플록사신 농도의 추이를 도시하는 그래프이며, 종축은 안구 결막중 레보플록사신 농도(ng/g 조직), 횡축은 투여 후 시간(hr)이다.
도 2는 1.5%(w/v) 레보플록사신 전처치, 0.5%(w/v) 레보플록사신 전처치, 레보플록사신 전처치 없음의 각 군에 대한 레보플록사신 농도와 생균수와의 관계를 도시하는 그래프이며, 종축은 생균수(log CFU/mL), 횡축은 레보플록사신 농도(㎍/mL)이다.
도 2는 1.5%(w/v) 레보플록사신 전처치, 0.5%(w/v) 레보플록사신 전처치, 레보플록사신 전처치 없음의 각 군에 대한 레보플록사신 농도와 생균수와의 관계를 도시하는 그래프이며, 종축은 생균수(log CFU/mL), 횡축은 레보플록사신 농도(㎍/mL)이다.
레보플록사신은, 하기의 화학 구조식 (I)로 표시되는 화합물이다.
레보플록사신의 염으로서는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 초산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 설포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
레보플록사신 또는 그의 염의 용매화물로서는, 의약으로서 허용되는 용매화물이면 특별히 제한 없고, 수화물(1/2 수화물, 1 수화물, 2 수화물 등), 유기 용매화물 등을 들 수 있지만, 바람직하게는, 수화물(1/2 수화물, 1 수화물 또는 2 수화물)이다.
레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물에, 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태(또한 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 변화하는 경우의 각 단계에서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
본 발명의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물로서 바람직한 것은 레보플록사신의 수화물이며, 더 바람직한 것은 레보플록사신의 1/2 수화물이다.
레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물은, 일본 특허 공고 평3-27534호 공보 및 일본 특허 공고 평7-47592호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에서는, 시판되고 있는 레보플록사신 염산염(와코쥰야쿠사제, 카탈로그 번호: 555-70931 등)을 이용할 수도 있다.
본 발명에서, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액(이하, 「본 점안액」이라고도 함)이란, 유효 성분으로서, 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신[자유체(free body)] 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액이다.
본 점안액은, 범용되고 있는 기술을 이용하여, 필요에 따라 제약학적으로 허용될 수 있는 첨가제를 이용하여 조제할 수 있다.
본 점안액은, 예컨대 염화나트륨, 농글리세린 등의 등장화제; 염산, 수산화나트륨 등의 pH 조정제; 인산나트륨, 초산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등으로부터 필요에 따라 선택하여 이용하여, 조제할 수 있다. 본 점안액의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위내에 있으면 좋지만, 통상 4～8의 범위내가 바람직하다.
본 발명에서, 본 점안액 「1 방울」을 점안한다는 것은, 통상 10 μL～60 μL의 본 점안액을 점안하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 본 점안액의「1일 3회 점안」이란, 24시간 이내에 본 점안액을 3회 점안하는 것을 의미하며, 바람직하게는, 아침, 낮 및 밤에 각 1회 점안하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 안감염증(ocular infection)으로서는, 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis), 안검염(blepharitis), 누낭염(dacryoadenitis), 누소관염(lacrimal canaliculitis), 검판선염(inflammation of the tarsal gland), 맥립종(hordeolum) 및 안내염(endophthalmitis) 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 결막염의 구체예로서는, 세균성 결막염(bacterial conjunctivitis), 카타르성 결막염(catarrhal conjunctivitis), 화농성 결막염(purulent conjunctivitis), 위막성 결막염(pseudomembranous conjunctivitis), 결막 플리텐(conjunctival phlyctenule) 등; 각막염의 구체예로서는, 세균성 각막염(bacterial keratitis), 각막 궤양(corneal ulcer), 각막 플릭텐(corneal phlyctenule) 등; 안검염의 구체예로서는, 안검연염(marginal blepharitis), 안검 피부염(eyelid dermatitis), 안각안검염(angular blepharitis), 포도상구균성 안검염(staphylococcal blepharitis), 지루성 안검염(seborrheic blepharitis) 등; 누낭염의 구체예로서는, 급성 누낭염(acute dacryocystitis), 만성 누낭염(chronic dacryocystitis), 신생아 누낭염(dacryocystitis of the newborn) 등; 맥립종의 구체예로서는, 외맥립종(external hordeolum), 내맥립종(internal hordeolum) 등; 안내염의 구체예로서는, 세균성 안내염(bacterial endophthalmitis), 안내 수술후의 술후 안내염(endophthalmitis after intraocular surgery) 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 세균성 결막염에는 급성 세균성 결막염(acute bacterial conjunctivitis) 및 만성 세균성 결막염(chronic bacterial conjunctivitis)이 포함되고, 검판선염에는 마이봄샘염(meibomitis)이 포함된다. 또한, 본 발명에서의 안내 수술에는, 백내장 수술, 녹내장 수술, 망막 유리체 수술 등이 포함된다.
본 용법 용량의 레보플록사신 점안액이 사용되는 안감염증으로서 바람직한 것은 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증이며, 더 바람직한 것은 결막염이며, 더 바람직한 것은 세균성 결막염이다.
본 발명의 안감염증의 기염균으로서는, 예컨대 레보플록사신 감성의 포도상구균속(genus Staphylococcus), 연쇄구균속(genus Streptococcus), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 장구균속(genus Enterococcus), 미구균속(genus Micrococcus), 모락셀라속(genus Moraxella), 코리네박테리움속(genus Corynebacterium), 클렙시엘라속(genus Klebsiella), 엔테로박터속(genus Enterobacter), 세라티아속(genus Serratia), 프로테우스속(genus Proteus), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균(Haemophilus aegyptius), 슈도모나스속(genus Pseudomonas), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 아시네토박터속(genus Acinetobacter), 아크네균(Propionibacterium acnes), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 바실루스속(genus Bacillus), 클로스트리듐속(genus Clostridium), 코마모나스속(genus Comamonas) 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 상기 포도상구균속의 구체예로서는, 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제 음성 포도상구균(Coagulase Negative Staphylococcus) 등; 상기 연쇄구균속의 구체예로서는, α형 연쇄구균(α-hemolytic Streptococcus), β형 연쇄구균(β-hemolytic Streptococcus), γ형 연쇄구균(γ-hemolytic Streptococcus), A군 연쇄구균(Group A Streptococcus), B군 연쇄구균(Group B Streptococcus), C군 연쇄구균(Group C Streptococcus), D군 연쇄구균(Group D Streptococcus), E군 연쇄구균(Group E Streptococcus), F군 연쇄구균(Group F Streptococcus), G군 연쇄구균(Group G Streptococcus), H군 연쇄구균(Group H Streptococcus), K군 연쇄구균(Group K Streptococcus), L군 연쇄구균(Group L Streptococcus), M군 연쇄구균(Group M Streptococcus), N군 연쇄구균(Group N Streptococcus), O군 연쇄구균(Group O Streptococcus), P군 연쇄구균(Group P Streptococcus), Q군 연쇄구균(Group Q Streptococcus), R군 연쇄구균(Group R Streptococcus), S군 연쇄구균(Group S Streptococcus), T군 연쇄구균(Group T Streptococcus); 장구균속의 구체예로서는, 엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 두란스(Enterococcus durans) 등; 상기 미구균속의 구체예로서는, 마이크로코쿠스 리래(Micrococcus lylae) 등; 상기 모락셀라속의 구체예로서는, 모락셀라 브란하멜라 카타랄리스(Moraxella Branhamella catarrhalis), 모락셀라 악센펠드 바실루스(Moraxella-Axenfeld bacillus)[모락셀라 라쿠나타(Moraxella lacunata), 모락셀라 리퀘파시엔스(Moraxella liquefaciens) 및 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)를 포함함] 등; 상기 코리네박테리움속의 구체예로서는, 코리네박테리움종(Corynebacterium species[코리네박테리움 네박테리움 디프테리아(Corynebacterium nebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 슈도디프레이쿰(Corynebacterium pseudodiphthericum) 및 코리네박테리움 크세로시스(Corynebacterium xerosis)를 포함함] 등; 상기 클렙시엘라속의 구체예로서는, 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 테리게나(Klebsiella terrigena), 클렙시엘라 플란티콜라(Klebsiella planticola) 등; 상기 엔테로박터속의 구체예로서는, 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아글로메란스(Enterobacter agglomerans), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae) 등; 상기 세라티아속의 구체예로서는, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) 등; 상기 프로테우스속의 구체예로서는, 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris) 등; 상기 슈도모나스속의 구체예로서는, 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 베지쿨라리스(Pseudomonas vesicularis), 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia), 슈도모나스 클로로라피스(Pseudomonas chlororaphis), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 피케티(Pseudomonas pickettii), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) 등; 상기 아시네토박터속의 구체예로서는, 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 루오피이(Acinetobacter lwoffii) 등; 상기 바실루스속의 구체예로서는, 바실루스 세레우스(Bacillus cereus) 등; 상기 클로스트리듐속의 구체예로서는, 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani) 등; 상기 코마모나스속의 구체예로서는, 코마모나스 아시도보란스(Comamonas acidovorans) 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 상기 황색 포도상구균에는, 메티실린 감수성 황색 포도상구균(MSSA) 및 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA)이 포함되고, 표피 포도상구균에는, 메티실린 감수성 표피 포도상구균(MSSE) 및 메티실린 내성 표피 포도상구균(MRSE)이 포함되는 것으로 한다. 또한, 본 발명에서, 상기 코아귤라제 음성 포도상구균에는, 스트렙토코쿠스 카피티스(S.capitis), 스트렙토코쿠스 카프라(S.caprae,) 스트렙토코쿠스 헤몰리티쿠스(S.haemolyticus), 스트렙토코쿠스 호미니스(S.hominis), 스트렙토코쿠스 루그두넨시스(S.lugdunensis), 스트렙토코쿠스 시우리(S.sciuri), 스트렙토코쿠스 시물란스(S.simulans) 및 스트렙토코쿠스 와르네리(S.warneri)가 포함되고, 연쇄구균속에는, 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 이퀴시밀리스(Streptococcus equisimilis), 스트렙토코쿠스 고르도니(Streptococcus gordonii), 스트렙토코쿠스 미티스(Streptococcus mitis), 스트렙토코쿠스 모르빌로룸(Streptococcus morbillorum), 스트렙토코쿠스 오랄리스(Streptococcus oralis) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)가 포함된다.
본 발명에서, 「레보플록사신 감성」이란, 그 균주가, 임상적으로 통상 이용되는 농도의 레보플록사신중에서 충분히 살균 또는 정균되는 것을 의미한다.
본 용법 용량의 레보플록사신 점안액이 사용되는 안감염증으로서 바람직한 것은, 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균을 기염균으로 하는 안감염증이며, 보다 바람직한 것은, 레보플록사신 감성의 포도상구균속을 기염균으로 하는 안감염증이며, 보다 바람직한 것은, 레보플록사신 감성의 황색 포도상구균을 기염균으로 하는 안감염증이며, 가장 바람직한 것은, 레보플록사신 감성의 MSSA를 기염균으로 하는 안감염증이다.
본 발명에서, 안감염증 치료용 점안제에는, 상기 안감염증의 치료뿐만 아니라, 상기 안감염증의 감염 예방을 위한 점안제도 포함된다. 또한 본 발명에서의 안감염증의 감염 예방에는, 안과 주술기의 무균화 요법이 포함된다.
이하에, 임상 시험, 안독성 시험, 안내 동태 시험 및 약리 시험의 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
실시예
[임상 시험]
이하에 나타내는 임상 시험을 실시하여, 본 용법 용량의 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안군과 종래 용법 용량의 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안군이 세균성 결막염에 미치는 영향(유효성 및 안전성)을 비교 검토하였다.
(점안액 조제 방법)
1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 및 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액은, 레보플록사신 1/2 수화물을 물에 용해시키고, 등장화제(글리세린) 및 pH 조절제를 첨가한 후에, 범용의 기술에 의해 조제하였다(pH: 6.1～6.9).
(시험 스케줄)
세균성 결막염 환자에 대하여, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 또는 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 1회 1방울, 1일 3회의 용법 용량으로 최대 14일간 점안하였다. 점안 개시일, 점안 3, 7 및 14일째를 기준일로 하여, 환자의 안지(안분비) 및 충혈의 정도, 및 그 외의 자각 증상 및 타각 소견을 조사하고, 세균 검사를 실시하여 세균(추정 기염균)의 소실 일수를 평가하여, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 유효성 및 안전성을 검토하였다.
(자각 증상 및 타각 소견의 조사 방법)
안지(안분비) 및 충혈에 대해서는, 하기 표 1에 따라 스코어링에 의한 조사를 행하였다. 또한 부종, 안검종창, 안통, 수명(羞明), 유루(流淚) 등의 그 외의 자각 증상 및 타각 소견에 대해서도, 증상 또는 소견이 확인되지 않는 경우를 0점, 증상 또는 소견이 중한 경우를 3점으로 하여, 스코어링에 의한 조사를 행하였다(증상 또는 소견의 중함에 따라, 0점, 0.5점, 1점, 2점, 3점으로 함).
| 항목 | 판정 기준 |
| 안지(안분비) | 0점: 소견 없음 0.5점: 소견 거의 없음 1점: 안각부에만 안지를 확인함 2점: 안검 결막에 안지를 확인함 3점: 결막을 뒤집지 않아도 육안으로 안지가 명확히 확인됨 |
| 충혈 | 0점: 소견 없음 0.5점: 소견 거의 없음 1점: 경도의 혈관 확장을 확인함 2점: 중간 정도의 혈관 확장을 확인함 3점: 고도의 혈관 확장을 확인함 |
(세균 검사의 방법)
감염 부위로부터 검체를 채취하고, 범용의 방법으로 세균의 분리 확인 및 감수성 시험을 실시하였다.
(유효성 평가)
점안 3일째를 기준일로 하는 관찰일(제2회 관찰일)까지 점안 개시일(첫회 관찰일)에 검출된 균(추정 기염균)이 소실되고, 점안 7일째를 기준으로 하는 관찰일(제3회 관찰일)에 안지(안분비) 및 충혈중 담당의가 주증상으로 판단한 것이 소실되어 있는 경우(스코어가 0점으로 되어 있는 경우)를 「단기 치유」로 판단하였다. 단, 제3회 관찰일에서의 안지(안분비), 충혈을 포함하는 스코어링에 의한 조사를 행한 자각 증상 및 타각 소견(이하, 이들을 총칭하여 간단히 「자타각 증상」이라고 함)의 합계 스코어가, 점안 개시일의 자타각 증상의 합계 스코어의 1/4을 초과하는 경우는, 「단기 치유」로는 하지 않았다.
(안전성 평가)
레보플록사신 점안액 투여 후에 관찰된 모든 자각 증상의 발현 또는 악화, 및 담당 의사가 의학적으로 유해하다고 판단한 모든 타각 소견의 발현 또는 악화중, 레보플록사신 점안액과의 인과 관계를 명확히 부정할 수 없는 것을 부작용으로 하였다. 또한 조기에 시험으로부터 탈락하는 등의 이유에 의해 유효성 평가의 대상이 되지 않는 경우라도, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 또는 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 한번이라도 점안한 피험자에 대해서는 안전성 평가의 대상으로 하였다.
(시험결과)
표 2에 나타내는 바와 같이, 본 용법 용량의 점안군[1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 1일 3회]은, 종래 용법 용량의 점안군[0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 1일 3회]과 비교하여, 세균성 결막염에 대한 단기 치유율의 현저한 개선이 확인되고, 시험에 제공된 기염균으로부터 발증한 모든 세균성 결막염에 대하여, 75% 이상의 높은 단기 치유율이었다. 특히, MSSA 또는 MRSA를 기염균으로 하는 경우에는, 본 용법 용량의 세균성 결막염에 대한 단기 치유율은, 각각 97.1% 또는 100%이며, 종래 용법 용량의 단기 치유율(56.5% 또는 33.3%)보다 대폭 개선되었다.
다음에, 표 3에 나타내는 바와 같이, 본 용법 용량의 점안군과 종래 용법 용량의 점안군에서는, 부작용 발현율에 실질적인 차는 확인되지 않았다. 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 농도[1.5%(w/v)]는, 종래 용법 용량의 농도[0.5%(w/v)]보다 고농도임에도 불구하고, 부작용의 발현율이 같은 정도인 것은 주목할만하다.
(고찰)
임상 시험의 결과로부터, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액보다, 단기간에 세균성 결막염으로 대표되는 안감염증을 치유시키고, 부작용의 발현율도 종래 용법 용량의 경우와 같은 정도인 것이 시사되었다.
또한, 단기간에 안감염증을 치유시키는 것은 안감염증 기염균의 레보플록사신에의 노출 기간을 단축하게 되기 때문에, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 결과적으로는, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 사용을 원인으로 하는 내성균의 출현을 억제하는 것이 기대된다.
[안독성 시험]
토끼 각막 상피 박리 모델을 이용하여, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액 및 본 용법 용량을 초과하는 용법 용량의 레보플록사신 점안액이, 각막 상피 창상 치유의 지연 및 그 외의 전안부의 이상을 유도하는지의 여부를 검토하였다.
(점안액 조제 방법)
레보플록사신 1/2 수화물을 물에 용해시켜, 등장화제(글리세린) 및 pH 조절제를 첨가한 후에, 1.5%(w/v), 3.0%(w/v) 및 6.0%(w/v)의 레보플록사신 점안액(pH: 6.1～6.9)을 조제하고, 레보플록사신을 포함하지 않는 점안액을 기제로서 본 시험에 이용하였다.
(토끼 각막 상피 박리 모델의 제작 방법)
웅성 토끼를 이용하여, Cintron 등의 방법[Ophthalmic Res., 11, 90-96(1979)]에 준하여, 토끼 각막 상피 박리 모델을 제작하였다.
(약품 투여 방법)
기제 또는 1.5%(w/v), 3.0%(w/v) 또는 6.0%(w/v)의 레보플록사신 점안액을, 각각 각막 박리 처치 당일에 3회, 각막 박리 처치 다음 날에도 3회, 상기 토끼에게 점안하였다(즉, 1일 3회 점안을 2일에 걸쳐 실시함). 1회의 점안량은 1안당 50 μL 였다.
(시험 방법)
각막 박리 직후에 각막 상피 창상 부위의 사진 촬영을 실시하여, 토끼를 기제군 및 1.5%(w/v), 3.0%(w/v) 및 6.0%(w/v) 레보플록사신 점안군으로 분류하고(각 군 4예 8안), 전술한 바와 같이 점안을 행하였다. 박리 24시간 및 48시간 후에 각막 상피 창상 부위의 사진 촬영을 재차 실시하였다. 또한 전안부 관찰(각막 혼탁, 충혈 등)을 각막 박리 처치 전과 박리 24시간 및 48시간 후의 사진 촬영 개시 전에 행하였다. 각 군의 박리 24시간 및 48시간 후의 전안부 증상을 표 4에 나타낸다. 또한 각막 상피 창상 면적률은, 박리 직후의 각막 상피 창상 면적을 100%로 하여, 하기 식에 따라 각 관찰 시간(박리 24시간 및 48시간 후)에서 산출하였다.
[식 1]
각막 상피 창상 면적률(%)=(각 관찰 시간의 창상 면적/박리 직후의 창상 면적)×100
(결과)
각 군의 박리 24시간 및 48시간 후의 전안부 증상을 표 4에 나타낸다. 또한 표의 괄호 안은, (소견이 있는 눈 수/전체 눈 수)를 나타낸다. 표 4에 나타내는 바와 같이, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 1일 3회 점안하여도, 각막을 박리한 토끼의 전안부 증상에 이상 소견은 확인되지 않았다. 한편 3.0%(w/v) 레보플록사신 점안액을 1일 3회 점안한 경우에는, 각막 박리 48시간 후에 전체 예에서 충혈(8안중 8안)이 확인되었다. 또한 6.0%(w/v) 레보플록사신 점안액을 1일 3회 점안에서는, 각막 박리 24시간 후에 충혈(8안중 7안), 안검종창(8안중 4안) 및 안지(8안중 2안)가 확인되었고, 박리 48시간 후에는 충혈(8안중 8안) 및 각막 혼탁(8안중 5안)이 확인되었다.
| 군 | 박리 24시간 후 | 박리 48시간 후 |
| 기제군 | 이상 소견 없음(8안/8안) | |
| 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안군 | 이상 소견 없음(8안/8안) | |
| 3.0%(w/v) 레보플록사신 점안군 | 이상 소견 없음(8안/8안) | 충혈(8안/8안) |
| 6.0%(w/v) 레보플록사신 점안군 | 충혈(7안/8안) 안검종창(4안/8안) 안지(2안/8안) |
충혈(8안/8안) 각막 혼탁(5안/8안) |
또한, 각 군의 각막 상피 손상 면적률을 나타내는 표 5로부터 명백한 바와 같이, 1.5%(w/v) 및 3.0%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안에서는, 각막 박리 24시간 및 48시간 후의 어느 것에서도, 각막 상피 창상 면적률의 상승은 확인되지 않았다. 한편, 6.0%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안에서는, 각막 상피 창상 면적률의 현저한 상승이 확인되었다.
| 군 |
창상 면적률 | |
| 박리 24시간 후 | 박리 48시간 후 | |
| 기제군 | 54.5 | 9.5 |
| 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안군 | 57.2 | 7.7 |
| 3.0%(w/v) 레보플록사신 점안군 | 56.7 | 7.0 |
| 6.0%(w/v) 레보플록사신 점안군 | 89.3 | 13.9 |
(고찰)
이상으로부터, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 1일 3회 점안한 경우에는, 전안부의 이상 소견 및 각막 상피 창상 치유의 지연이 확인되지 않는 한편, 3.0%(w/v) 이상의 농도의 레보플록사신 점안액을 1일 3회 점안한 경우에는, 전안부에 이상 소견이 확인되었고, 6.0%(w/v) 농도의 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안은 각막 상피 창상 치유를 지연시키는 것이 시사되었다. 따라서, 1.5%(w/v)를 초과하는 농도(용량)의 레보플록사신 점안액을 선택한 경우, 부작용의 발현 빈도가 상승할 가능성이 시사되었다.
[안내 동태 시험]
1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 및 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 점안 후의 안내 동태를 평가하기 위해, 토끼를 이용하여 각 농도의 레보플록사신 점안액을 1회 점안했을 때의 안내 동태 시험을 실시하였다.
(점안액 조제 방법)
(1) 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액
레보플록사신 1/2 수화물을 물에 용해시키고, 등장화제(글리세린) 및 pH 조절제를 첨가한 후에, 범용의 기술에 의해 조제하였다(pH: 6.1～6.9).
(2) 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액
시판의 크라비트(등록상표) 점안액 0.5%(산텐세이야꾸가부시키가이샤제)를 이용하였다.
(시험 방법)
토끼(웅성 일본 백색종, 각 군 5 또는 6예)의 우안에 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을, 좌안에 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 각각 50 μL로 1회 점안하였다. 점안 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 토끼를 도살하여 안구 결막을 적출하고, 안구 결막중 레보플록사신 농도를 고속 액체 크로마토그래프를 이용하여 측정하였다.
| 시간(hr) | 안구 결막중 레보플록사신 농도(ng/g 조직) | |
| 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안 | 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안 | |
| 0.25 | 14668 | 3189 |
| 0.5 | 11854 | 2486 |
| 1 | 1854 | 545 |
| 2 | 733 | 414 |
| 4 | 88 | 95 |
| 6 | 126 | 38 |
| 8 | 70 | 76 |
(시험 결과와 고찰)
표 6 및 도 1은, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 또는 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액을 각각 1회 점안한 후의 안구 결막중 레보플록사신 농도의 추이를 도시한다. 이들의 시험 결과로부터, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 및 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액은 모두, 투여 8시간 후의 안구 결막중 농도는 각각의 투여 후 초기 시간의 안구 결막중 농도에 비해 충분히 낮아져 있는 것을 확인할 수 있었기 때문에, 이들 점안액을 8시간 간격으로 1일 3회 투여하여도, 안구 결막중 레보플록사신 농도의 증가는 거의 없는 것으로 생각되었다.
[약리 시험]
본 용법 용량의 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안과 종래 용법 용량의 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안에 대해서, 점안 후에 내성균이 출현하는지의 여부를, 안구 결막 조직중 농도 시뮬레이션 모델을 이용하여 비교 검토하였다.
(임상 분리주의 분리)
외안부 감염증 환자로부터 MSSA(레보플록사신에 대한 MIC=0.5 ㎍/mL)를 분리하였다.
(시험 방법)
상기 안내 동태 시험에서 얻어진 레보플록사신 점안 후의 안구 결막 동태(표 6 및 도 1)로부터, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 및 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액의 1일 3회 점안 후의 레보플록사신의 24시간내의 안구 결막 동태를 추정하였다. 그 농도 추이를 in vitro 배양계에 재현(안구 결막중 농도 ng/g 조직을 ㎍/mL로 환산)하여, 레보플록사신을 MSSA에 24시간 작용시켰다. 구체적으로는, 표 7에 나타낸 농도의 레보플록사신을 포함하는 뮬러 힌턴 배지(Mueller Hinton broth)에, 표중에 나타낸 시간, MSSA를 봉입한 한천 블록(약 0.5～1×108 CFU/mL)을 침지하고, 표에 나타낸 순으로, 한천 블록을 레보플록사신을 포함하는 뮬러 힌턴 배지에 순차적으로 옮겼다.
이 작업을 3회 반복한 후(총 24시간 레보플록사신으로 처치한 후), 한천 블록으로부터 균주를 회수하고, 생리 식염액으로 101배～106배까지 10배 희석 계열을 제작하였다. 각 균액의 원액 및 각 희석 균액의 50 μL를 0. 5, 1, 2, 4 및 8 ㎍/mL의 레보플록사신을 포함하는 뮬러 힌턴 한천 배지(Mueller Hinton agar), 또는 레보플록사신을 포함하지 않는 뮬러 힌턴 한천 배지에 적하하고, 대략 15분 정치한 후에 라디봉(Conradi) 도말하며, 35℃에서 2일간 호기배양을 행하였다(각 군 3예). 배양 후, 발육한 콜로니 수를 계측하여 1 mL당 생균수를 산출하고, 파퓰레이션 분석을 행하였다. 또한 레보플록사신으로 전처치하지 않는 균액이어도 같은 조작을 행하였다.
(시험 결과)
도 2로부터 명백한 바와 같이, 1.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 1일 3회 점안시(본 용법 용량)의 결막 조직중 농도에 상당하는 농도의 레보플록사신으로 전처치한 MSSA에 대해서는, 레보플록사신으로 전처치하지 않는 경우와 마찬가지로, 0.5 ㎍/mL의 레보플록사신을 함유하는 배지에서도 콜로니는 형성되지 않고, 레보플록사신의 내성화가 확인되지 않았다. 이것에 대하여, 0.5%(w/v) 레보플록사신 점안액 1일 3회 점안시(종래 용법 용량)의 결막 조직중 농도에 상당하는 농도의 레보플록사신으로 전처치한 MSSA에 대해서는, 8 ㎍/mL의 레보플록사신을 함유하는 배지에서조차 콜로니를 형성하여, 고도로 레보플록사신의 내성화가 생기고 있는 것이 확인되었다.
(고찰)
약리 시험(안구 결막 조직중 농도 시뮬레이션 모델)의 결과로부터, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액은 점안 후 24시간에서 MSSA의 레보플록사신 내성화를 유도하는 데 대하여, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액에서는, 이 내성화가 거의 완전히 저지되는 것이 시사되었다. 즉, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 단기 사용으로 내성화가 생기는 안감염증 기염균, 특히 MSSA(황색 포도상구균)로 대표되는 포도상구균속에 대해서, 이들의 내성화를 직접적으로 억제하는 것이다.
따라서, 상기 임상 시험 및 본 약리 시험(안구 결막 조직 농도 시뮬레이션 모델)으로부터 얻어진 지견을 종합하면, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 부작용을 증대시키지 않고 단기간에 안감염증을 치료하는 데다가, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 및/또는 단기 사용에 의해 생기는 안감염증 기염균의 내성화를 효과적으로 억제하는, 우수한 안감염증 치료용 점안제가 될 수 있다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에 한정되는 것이 아니다.
처방예 1: 점안제[1.5%(w/v)]
100 ml중
레보플록사신 1/2 수화물 1500 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 레보플록사신 1/2 수화물 및 그 이외의 상기 성분을 가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다.
처방예 2: 점안제[1.5%(w/v)]
100 ml중
레보플록사신(자유체) 1500 ㎎
농글리세린 2600 ㎎
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 레보플록사신(자유체) 및 그 이외의 상기 성분을 가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다.
본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액보다 단기간에 안감염증을 치유하고, 또한 부작용의 발현율도 증대시키지 않는다고 하는 특징을 함께 갖는다. 단기간에 안감염증을 치유시키는 것은 안감염증 기염균의 레보플록사신에의 노출 기간을 단축하게 되기 때문에, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 결과적으로, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 사용을 원인으로 하는 내성균의 출현을 억제하는 것이 기대된다. 또한, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 단기 사용을 원인으로 하는 황색 포도상구균 등의 안감염증 기염균의 내성화를 직접적으로 억제할 수 있다. 즉, 본 용법 용량의 레보플록사신 점안액은, 부작용을 증대시키지 않고 단기간에 안감염증을 치료하는 데다가, 종래 용법 용량의 레보플록사신 점안액의 장기 및/또는 단기 사용에 의해 생기는 안감염증 기염균의 내성화를 효과적으로 억제하는, 우수한 안감염증 치료용 점안제이다.
이번에 개시된 실시형태 및 실시예는 모든 점에서 예시로서 제한적인 것이 아닌 것으로 생각되어야 한다. 본 발명의 범위는 상기한 설명이 아니라 청구범위에 의해 나타나고, 청구범위와 균등한 의미 및 범위내에서의 모든 변경이 포함되는 것이 의도된다.
Claims (24)
- 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제로서, 1안당 1방울, 1일 3회 점안되도록 이용되는 것을 특징으로 하는 점안제.
- 제1항에 있어서, 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 점안제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 점안제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 점안제.
- 제1항에 있어서, 안감염증이 결막염이며, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 점안제.
- 제5항에 있어서, 결막염이 세균성 결막염이고, 포도상구균속이 황색 포도상구균인 점안제.
- 환자에게 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 1안당 1방울, 1일 3회 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료 방법.
- 제7항에 있어서, 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 치료 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 치료 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 안감염증이 결막염이며, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 결막염이 세균성 결막염이며, 포도상구균속이 황색 포도상구균인 치료 방법.
- 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 점안액을 1안당 1방울, 1일 3회 점안하는 것을 포함하는 안감염증의 치료에 사용하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
- 제13항에 있어서, 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
- 제13항에 있어서, 안감염증이 결막염이며, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
- 제17항에 있어서, 결막염이 세균성 결막염이며, 포도상구균속이 황색 포도상구균인 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
- 유효 성분으로서 1.5%(w/v) 농도의 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 안감염증 치료용 점안제로서, 1안당 1방울, 1일 3회 점안하는 것을 특징으로 하는 점안제를 제조하기 위한 레보플록사신 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 용도.
- 제19항에 있어서, 안감염증이 결막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 검판선염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 감염증인 용도.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속, 연쇄구균속, 폐렴구균, 장구균속, 미구균속, 모락셀라속, 코리네박테리움속, 클렙시엘라속, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 모르가넬라 모르가니, 인플루엔자균, 헤모필루스 에집티우스/코호 위크스균, 슈도모나스속, 녹농균, 스테노트로포모나스(산토모나스) 말토필리아, 아시네토박터속 및 아크네균으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 균인 용도.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 용도.
- 제19항에 있어서, 안감염증이 결막염이며, 안감염증의 기염균이 레보플록사신 감성의 포도상구균속인 용도.
- 제23항에 있어서, 결막염이 세균성 결막염이며, 포도상구균속이 황색 포도상구균인 용도.
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