MX2012009844A - Solucion oftalmica para tratar infeccion ocular que comprende levofloxacina o sal de la misma o solvato de la misma, metodo para tratar infeccion ocular, levofloxacina o sal de la misma o solvato de la misma, y uso de la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la instilación de una solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) tres veces al día, la cual es la dosificación o régimen de dosis de la presente invención, tiene características para curar la conjuntivitis bacteriana en un tiempo más corto de instilación de una solución oftálmica al 0.5% (p/v) tres veces al día, la cual es el régimen de dosis o dosificación convencional, y no incrementa la tasa de ocurrencia de efectos secundarios. Curar la infección ocular en un corto tiempo conduce a acortamiento de la duración de exposición de la bacteria que causa infección ocular a levofloxacina. Por lo tanto, la solución oftálmica de levofloxacina en la dosificación o régimen de dosis de la presente invención es eventualmente esperada para suprimir la emergencia de la bacteria resistente que resulta del uso a largo plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional. Además, se confirma que la solución oftálmica de levofloxacina en la dosificación o régimen de dosis la presente invención inhibe directamente la bacteria que causa infección ocular tal como Staphylococcus aureus de llegar a ser resistente a levofloxacina, lo cual resulta del uso a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

Description

SOLUCIÓN OFTÁLMICA PARA TRATAR INFECCIÓN OCULAR QUE COMPRENDE LEVOFLOXACINA O SAL DE LA MISMA O SOLVATO DE LA MISMA, MÉTODO PARA TRATAR INFECCIÓN OCULAR, LEVOFLOXACINA O SAL DE LA MISMA O SOLVATO DE LA MISMA, Y USO DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en donde se usa la solución oftálmica de manera que una gota por ojo de la solución oftálmica se instila tres veces al día. La presente invención también se refiere a un método para tratar una infección ocular usando la levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma. La presente invención también se refiere a levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para uso en el tratamiento de la infección ocular. Además, la presente invención también se refiere al uso de la levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma para fabricar un agente para tratar la infección ocular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La levofloxacina es uno de los agentes antibacterianos a base de nueva quinolona que desarrollan actividad antibacteriana por inhibición de girasa de ADN y topoisomerasa IV, y ha sido ampliamente usada. En Japón también, debido a un amplio espectro antibacteriano de levofloxacina y su excelente actividad antibacteriana, una solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) (solución oftálmica de Cravit® al 0.5%) a sido ampliamente usada como una solución oftálmica antibacteriana que comprende levofloxacina como un ingrediente activo.

Algunas infecciones oculares no pueden, sin embargo, ser curadas en un corto tiempo aún por la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) . En tal caso, el uso de la solución oftálmica de levofloxacina continúa por un largo tiempo. En años recientes, se ha reportado que el uso de la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) a. largo plazo conduce a emergencia de una bacteria resistente. Por ejemplo, de conformidad con "Journal of the Eye", 21(11), 1531-1534 (2004) (NPL 1), se reporta que como un resultado de una supervivencia bacteriológica de sacos de la conjuntiva de pacientes sometidos a instilación a largo plazo, 24% (6/25) de aislados clínicos fueron resistentes a nueva quinolona en un grupo de pacientes en quienes la levofloxacina no fue instilada, mientras 71% (20/28) de aislados clínicos fueron resistentes a nueva quinolona en un grupo de pacientes en quienes la levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada por tres meses. De conformidad con "Journal of Japanese Ophthalmological Society", 110(12), 973-983 (2006) (NPL 2), también se reporta que aproximadamente 10% de Staphylococcus aureus sensible a meticilina clínicamente aislados de un paciente que sufre de queratitis bacteriana fueron resistentes a levofloxacina .

Como se describe anteriormente, si la instilación de la solución oftálmica de levofloxacina continúa por un tiempo prolongado, existe un riesgo de que una bacteria que causa una infección ocular llegue a ser más resistente a levofloxacina y la eficacia de levofloxacina a la infección ocular reducirá en el futuro. Además, se crea un círculo vicioso que la duración prolonga del uso de la solución oftálmica de levofloxacina causes que la bacteria llegue a ser más resistente a levofloxacina .

Por lo tanto, curar la infección ocular en corto tiempo por la solución oftálmica de levofloxacina y acortar la duración de exposición de la bacteria que causa la infección ocular a levofloxacina son muy importantes para prevenir la emergencia de la bacteria resistente a levofloxacina, y a su vez, asegurar la eficacia a futuro de la solución oftálmica de levofloxacina a la infección ocular. Sin embargo, todavía no está claro en cuales régimen de dosis o dosificaciones debe ser instilada la solución oftálmica de levofloxacina para curar la infección ocular en un tiempo más corto. Además, el cambio en la dosificación o régimen de dosis de la solución oftálmica de levofloxacina puede resultar en incremento en tasa de incidencia de efectos secundarios comparado con el régimen de dosis o dosificación convencionales (0.5% (p/v) , instilada tres veces al dia) . Por lo tanto, cuando el régimen de dosis o dosificación de la solución oftálmica de levofloxacina se cambia, se requiere prevenir la emergencia de la bacteria resistente a levofloxacina curando la infección ocular en un tiempo más corto que en el régimen de dosis o dosificación convencional, y no incrementar la tasa de incidencia de efectos secundarios comprada con el régimen de dosis o dosificación convencional.

El PTL 1 describe una solución .oftálmica que comprende levofloxacina a una concentración de 0.3 a 4.0% (p/v) y poli alcohol. PTL 1 es, sin embargo, la invención de mejoramiento del efecto antiséptico de la solución oftálmica mezclando el polialcohol con la solución oftálmica de levofloxacina . PTL 1 ni describe ni sugiere en cuales regímenes de dosis o dosificación debe ser instilada la solución oftálmica de levofloxacina para curar la infección ocular en un tiempo más corto y prevenir la emergencia de la bacteria resistente.

LISTA DE CITAS PTL 1: Publicación de Patente Nacional Japonesa. 2007-526231 LITERATURA NO DE PATENTE NPL 1: Journal of the Eye, 21(11), 1531-1534 (2004) NPL 2: Journal of Japanese Ophthalmological Society, 110(12), 973-983 (2006) SUMARIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMA A SER RESUELTO POR LA INVENCIÓN Por lo tanto, con respecto a la solución oftálmica de levofloxacina, una tarea interesante es buscar la solución oftálmica de levofloxacina en una nueva dosificación o régimen de dosis, el cual cura la infección ocular en un tiempo más corto que en el régimen de dosis o dosificación convencional para prevenir la emergencia de la bacteria resistente a levofloxacina, y no incrementar la tasa de incidencia de efectos secundarios.

MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA Los inventores de la presente invención condujeron varios estudios usando la solución oftálmica de levofloxacina en varias dosificaciones o régimenes de dosis. Como un resultado de los estudios, los inventores de la presente invención encontraron que la conjuntivitis bacteriana puede ser curada en un tiempo corto y la tasa de incidencia de efectos secundarios no se incrementa en tal dosificación o régimen de dosis de manera que una gota por ojo de una solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) se instila tres veces al dia (posteriormente también referido como "la presente dosificación o régimen de dosis") comparado con tal dosificación o régimen de dosis que una gota por ojo de una solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) se instila tres veces al dia (posteriormente también referido como "dosificación o régimen de dosis convencional"), y la presente invención se completó. Curar la infección ocular en un corto tiempo conduce a acortamiento de la duración de exposición de la bacteria que causa infección ocular a levofloxacina . Por lo tanto, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es eventualmente esperada para suprimir la emergencia de la bacteria resistente que resulta del uso a largo plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

Como un resultado de un estudio usando un modelo de abrasión epitelial corneal de conejo, los inventores de la presente invención también encontraron que aunque la observación anormal no es particularmente vista en el ojo anterior cuando la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) se instila tres veces al dia, una observación anormal y retardo en la curación de una herida epitelial corneal son vistos en el ojo anterior cuando una solución oftálmica de levofloxacina que tiene una concentración de 3.0% (p/v) o superior se instila tres veces al dia. Estos hallazgos sugieren que la frecuencia de ocurrencia de efectos secundarios puede incrementar cuando la solución oftálmica de levofloxacina que tiene una concentración (dosis) que excede 1.5% (p/v) se selecciona.

Además, los inventores de la presente invención condujeron un estudio subsecuente usando un modelo de simulación de concentración de tejido de la conjuntiva bulbar. Como un resultado del estudio, los inventores de la presente invención encontraron que Staphylococcus aureus llega a ser resistente a levofloxacina después del uso de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional a corto plazo (24 horas), mientras es casi completamente prevenido de manera sorprendente en la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis. En otras palabras, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis puede inhibir directamente la bacteria que causa infección ocular tal como Staphylococcus aureus de llegar a ser resistente a levofloxacina , lo cual resulta del uso a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional .

En otras palabras, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es una excelente solución oftálmica para tratar una infección ocular, la cual trata la infección ocular en un corto tiempo sin incrementar los efectos secundarios, e inhibe efectivamente una bacteria que causa infección ocular de llegar a ser resistente a levofloxacina , lo cual resulta del uso a largo plazo y/o a corto plazo de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

Específicamente, la presente invención se dirige a una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en donde se usa la solución oftálmica de manera que una gota por ojo de la solución oftálmica se instila tres veces al día.

Un aspecto de la presente invención se dirige a la solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, y usa en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde la infección ocular es al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis, orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal.

Otro aspecto de la presente invención se dirige a la solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, y usa en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la infección ocular es al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella , género Corynebacterium, género Klebsiella , género Enterobacter, género Serratia, género Proteus, Morganella morganii , Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia , género Acinetobacter, y Propionibacterium acnés sensible a levofloxacina .

Otro aspecto de la presente invención se dirige a la solución oftálmica para tratar conjuntivitis, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, y usa en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la conjuntivitis es del género de Staphylococcus sensible a levofloxacina . Preferiblemente, la conjuntivitis es con untivitis bacteriana, y el género Staphylococcus es Staphylococcus aureus.

La presente invención también proporciona un método para tratar una infección ocular, que comprende instilar una gota por ojo de una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en un paciente tres veces al día.

Otro aspecto de la presente invención se dirige al método para tratar una infección ocular, que comprende instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5¾ (p/v) como un ingrediente activo, en un paciente en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde la infección ocular es al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis , orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal.

Otro aspecto de la presente invención se dirige al método para tratar una infección ocular, que comprende instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en un paciente en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la infección ocular es al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella , género Corynebacterium, género Klebsiella , género Enterobacter, género Serratia, género Proteus, Morganella morganii, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa , Stenotrophomonas maltophilia , género Acinetobacter, y Propionibacteriu acnés sensible a levofloxacina.

Otro aspecto de la presente invención se dirige al método para tratar una infección ocular, que comprende instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en un paciente en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina. Otro aspecto de la presente invención se dirige al método para tratar con untivitis, que comprende instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en un paciente en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la conjuntivitis es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina . Preferiblemente, la con untivitis es conjuntivitis bacteriana, y el género Staphylococcus es Staphylococcus aureus.

La presente invención también proporciona levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para uso en el tratamiento de una infección ocular, que comprende instilar una gota por ojo de una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo tres veces al día.

Otro aspecto de la presente invención se dirige a la levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma para uso en el tratamiento de una infección ocular, que comprende instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde la infección ocular es al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis , orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal.

Otro aspecto de la presente invención se dirige a la levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma para uso en el tratamiento de una infección ocular, que comprende instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la infección ocular es al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella, género Corynebacterium, género Klebsiella, género Enterobacter, género Serratia , género Proteus, Morganella morganii, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia , género Acinetobacter, y Propionibacterium acnés sensible a levofloxacina .

Otro aspecto de la presente invención se dirige a la levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma para uso en el tratamiento de una infección ocular, que comprende instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

Otro aspecto de la presente invención se dirige a la levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma para uso en el tratamiento de conjuntivitis, que incluye instilar una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la con untivitis es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina . Preferiblemente, la conjuntivitis es conjuntivitis bacteriana, y el género Staphylococcus es Staphylococcus aureus.

Además, la presente invención también proporciona el uso de levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para fabricar una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en donde una gota por un ojo de la solución oftálmica se instila tres veces al día.

Otro aspecto de la presente invención se dirige al uso de levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para fabricar una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, e instilar en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde la infección ocular es al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis , orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal.

Otro aspecto de la presente invención se dirige al uso de levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para fabricar una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, e instilar en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la infección ocular es al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella , género Corynebacterium, género Klebsiella , género Enterobacter, género Serratia , género Proteus, Morganella morganii , Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia , género Acinetobacter, y Propionibacterium acnés sensible a levofloxacina .

Otro aspecto de la presente invención se dirige al uso de levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para fabricar una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, e instilar en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

Otro aspecto de la presente invención se dirige al uso de levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para fabricar una solución oftálmica para tratar conjuntivitis, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, e instilar en la presente dosificación o régimen de dosis, en donde una bacteria que causa la conjuntivitis es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina . Preferiblemente, la conjuntivitis es conjuntivitis bacteriana, y el género Staphylococcus es Staphylococcus aureus.

EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN Como es claro de un resultado de un ensayo clínico descrito abajo, en la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis (1.5% (p/v), instilada tres veces al día), se observa un mejoramiento más remarcable en la tasa de cura a corto plazo de conjuntivitis bacteriana causada por varias bacterias, que en la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional (0.5% (p/v), instilada tres veces al día) . Además, aunque la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis tiene una concentración superior que aquella de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional, la tasa de ocurrencia de efectos secundarios no se incrementa. Curar la infección ocular en un corto tiempo conduce a acortamiento de la duración de exposición de la bacteria que causa infección ocular a levofloxacina . Por lo tanto, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es eventualmente esperada para suprimir la emergencia de la bacteria resistente que resulta del uso a largo plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

Como es claro también de un resultado de una prueba de toxicidad ocular descrita abajo, cuando la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) se instila tres veces al dia, una observación anormal no es vista particularmente en el ojo anterior, mientras que cuando la solución oftálmica de levofloxacina que tiene una concentración de 3.0% (p/v) o superior se instila tres veces al día, una observación anormal y retardo en la curación de una herida epitelial corneal son vistos en el ojo anterior. Por lo tanto, la frecuencia de ocurrencia de efectos secundarios puede incrementar cuando la solución oftálmica de levofloxacina que tiene una concentración (dosis) que excede 1.5% (p/v) se selecciona.

Además, como es claro de resultados de una prueba de farmacocinética infraocular y una prueba farmacológica (modelo de simulación de concentración de tejido de la conjuntiva bulbar) descrito abajo, Staphylococcus aureus llega a ser resistente a levofloxacina después del corto plazo (24-horas) del uso de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional, mientras que esto es caso completamente prevenido de manera sorprendente en la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis. En otras palabras, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis puede inhibir directamente la bacteria que causa infección ocular tal como Staphylococcus aureus de llegar a ser resistente a levofloxacina, lo cual resulta del uso a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

Específicamente, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis puede ser una excelente solución oftálmica para tratar una infección ocular, debido a que la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis trata la infección ocular en un corto tiempo sin incrementar los efectos secundarios, y efectivamente inhibir una bacteria que causa infección ocular de llegar a ser resistente a levofloxacina , lo cual resulta del uso a largo plazo y/o a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional. Además, también se proporciona un método para tratar una infección ocular usando levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma, levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para uso en el tratamiento de la infección ocular, y el uso de levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para fabricar un agente para tratar la infección ocular .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra un cambio en la concentración de levofloxacina en la conjuntiva bulbar después que una solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) o una solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) es instilada una vez, en la cual el eje vertical indica la concentración de levofloxacina en la conjuntiva bulbar (ng/g de tejido) y el eje horizontal indica el tiempo después de la administración (hr) .

La Figura 2 es una gráfica que muestra una relación entre la concentración de levofloxacina y el conteo de bacteria viable para un grupo con un pretratamiento de levofloxacina al 1.5% (p/v), un grupo con un pretratamiento de levofloxacina al 0.5% (p/v), y un grupo sin pretratamiento de levofloxacina , en el cual el eje vertical indica el conteo de bacterias viables (log CFU/ml) y el eje horizontal indica la concentración de levofloxacina {µ$/??1) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La levofloxacina es un compuesto expresado por la siguiente fórmula estructural química (I) : Una sal de levofloxacina no está particularmente limitada en cuanto a que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen: A una sal con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; una sal con ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metansulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1 , 2-etandisulfónico, ácido isetónica, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamo, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, sulfato de éster laurílico, metil sulfato, ácido naftalensulfónico y ácido sulfosalicílico; una sal de amonio cuaternaria con bromuro de metilo, yoduro de metilo y similares; una sal con ión de halógeno tal como ión de bromo, ión de cloro e ión de yodo; una sal con metal álcali tal como litio, sodio y potasio; una sal con metal alcalinotérreo tal como calcio y magnesio; una sal de metal con hierro, zinc y similares; una sal con amoníaco; una sal con amina orgánica tal como trietilendiamina , 2-amínoetanol , 2,2-iminobis (etanol) , 1-desoxi-l- (metilamino) -2D-sorbitol , 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propandiol, procaína, y N,N-bis ( fenilmetil ) -1 , 2-etandiamina; y similares.

Un solvato de levofloxacina o sal del mismo no está particularmente limitado en cuanto a que el solvato es un solvato farmacéuticamente aceptable. Ejemplos del solvato incluyen un hidrato (hemihidrato, monohidrato, dihidrato y similares), un solvato orgánico y similares, y el solvato es preferiblemente un hidrato (hemihidrato, monohidrato o dihidrato) . Cuando un polimorfo de cristal y un grupo polimorfo de cristal (sistema polimorfo cristalino) están presentes en la levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma, estos polimorfos cristalinos y el grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) , también están incluidos en el alcance de la presente invención. El grupo polimorfo cristalino (sistema polimorfo cristalino) aquí se refiere a formas de cristal individuales en etapas respectivas cuando la forma del cristal cambia dependiendo de condiciones y estados (los estados también incluyen el estado formulado) en la fabricación, cristalización, almacenaje y similares de los cristales, asi como también en el proceso completo .

La levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma de conformidad con la presente invención es preferiblemente un hidrato de levofloxacina , y más preferiblemente un hemihidrato de levofloxacina .

La levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma pueden ser fabricados de conformidad con los métodos descritos en la Publicación de Patente Japonesa No. 3-27534 y Publicación de Patente Japonesa No. 7-47592. En la presente invención, clorhidrato de levofloxacina comercialmente disponibles (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd., catalog No.: 555-70931 y similares) también pueden ser usados.

En la presente invención, una solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) (posteriormente también referido como "la presente solución oftálmica") se refiere a una solución oftálmica que comprende levofloxacina (cuerpo libre) o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo.

La presente solución oftálmica puede ser preparada usando una técnica ampliamente usada y usando aditivos farmacéuticamente aceptables como sean necesarios.

La presente solución oftálmica puede ser preparada seleccionando y usando: por ejemplo, un agente de tonicidad tal como cloruro de sodio y glicerina concentrada; un ajustador de pH tal como ácido clorhídrico e hidróxido de sodio; un agente amortiguador tal como fosfato de potasio y acetato de sodio; un tensoactivo tal como monooleato de polioxietileno sorbitán, estearato de polioxil 40 y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno; un agente estabilizante tal como citrato de sodio y edetato de sodio; un preservativo tal como cloruro de benzalconio y parabeno; y similares como sea necesario. La presente solución oftálmica puede tener un pH dentro de un rango aceptable para productos de fármacos oftálmicos, y preferiblemente tiene un pH de 4 a 8 usualmente .

En la presente invención, instilación de "una gota" de la presente solución oftálmica usualmente se refiere a la instilación de 10 a 60 µ? de la presente solución oftálmica.

En la presente invención, instilación de la presente solución oftálmica "tres veces al día" se refiere a instilación de la presente solución oftálmica tres veces dentro de 24 horas, y preferiblemente se refiere a instilación una vez en la mañana, al medio día y por la noche .

En la presente invención, ejemplos de una infección ocular incluyen conjuntivitis, queratitis, bleflaritis, dacrioadenitis , canaliculitis lagrimal, inflamación de la glándula tarsal, orzuelo, endoftalmitis y similares.

En la presente invención, ejemplos específicos de con untivitis pueden incluir conjuntivitis bacteriana, conjuntivitis catarral, conjuntivitis purulenta, conjuntivitis pseudomembranosa, flictenul de la conjuntiva y similares. Ejemplos específicos de queratitis pueden incluir queratitis bacteriana, úlcera corneal, flictenul corneal y similares. Ejemplos específicos de bleflaritis pueden incluir bleflaritis marginal, dermatitis del párpado, bleflaritis angular, bleflaritis estafilococal, bleflaritis seborreica y similares. Ejemplos específicos de dacrioadenitis pueden incluir dacriocistitis aguda, dacriocistitis crónica, dacriocistit is del recién nacido y similares. Ejemplos específicos de orzuelo pueden incluir orzuelo externo, orzuelo interno y similares. Ejemplos específicos de endoftalmitis pueden incluir bacterial endoftalmitis , endoftalmitis después que cirugía infraocular y similares.

En la presente invención, conjuntivitis bacteriana incluye conjuntivitis bacteriana aguda y conjuntivitis bacteriana crónica, e inflamación de la glándula tarsal incluye meibomitis. La cirugía infraocular en la presente invención incluye cirugía de cataratas, cirugía de glaucoma, cirugía vitroretinal y similares.

La infección ocular para la cual la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis se usa es preferiblemente al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis, orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal, y más preferiblemente conjuntivitis, y además preferiblemente conjuntivitis bacteriana .

Ejemplos de una bacteria que causa la infección ocular en la presente invención pueden incluir, por ejemplo, género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella, género Corynebacterium, género Klebsiella , género Enterobacter, género Serratia, género Proteus, Morganella morganii , Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia , género Acinetobacter, Propionibacteriu acnés, Neisseria gonorrhoeae, género Bacillus, género Clostridium, género Comamonas y similares sensible a levofloxacina .

En la presente invención, ejemplos específicos del género Staphylococcus pueden incluir Staphylococcus aureus, Staphylococcus Coagulasa Negativa y similares. Ejemplos específicos del género Streptococcus pueden incluir Streptococcus a-hemolítica, Streptococcus ß-hemolítica, Streptococcus ?-hemolítica, Streptococcus Grupo A, Streptococcus Grupo B, Streptococcus Grupo C, Streptococcus Grupo D, Streptococcus Grupo E, Streptococcus Grupo F, Streptococcus Grupo G, Streptococcus Grupo H, Streptococcus Grupo K, Streptococcus Grupo L, Streptococcus Grupo M, Streptococcus Grupo N, Streptococcus Grupo 0, Streptococcus Grupo P, Streptococcus Grupo Q, Streptococcus Grupo R, Streptococcus Grupo S, y Streptococcus Grupo T. Ejemplos específicos del género Enterococcus pueden incluir Enterococcus faecalis, Enterococcus durans y similares.

Ejemplos específicos del género Micrococcus pueden incluir Micrococcus lylae y similares. Ejemplos específicos del género Moraxella pueden incluir Moraxella Branhamella catarrhalis, Moraxella-Axenfeld bacillus (que incluye Moraxella lacunata , Moraxella liquefaciens y Moraxella bovis) y similares. Ejemplos específicos del género Corynebacterium pueden incluir especies de Corynebacterium (que incluyen Corynebacterium nebacterium diphtheriae, Corynebacterium pseudodiphthericum y Corynebacterium xerosis) y similares. Ejemplos específicos del género Klebsiella pueden incluir Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella terrigena, Klebsiella planticola y similares. Ejemplos específicos del género Enterobacter pueden incluir Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae y similares. Ejemplos específicos del género Serratia pueden incluir Serratia marcescens y similares. Ejemplos específicos del género Proteus pueden incluir Proteus mirabilis, Proteus vulgaris y similares. Ejemplos específicos del género Pseudomonas pueden incluir Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas vesicularis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas chlororaphis, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pickettii, Pseudomonas putida y similares. Ejemplos específicos del género Acinetobacter pueden incluir Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter baumannii, Acínetobacter Iwoffii y similares. Ejemplos específicos del género Bacillus pueden incluir Bacillus cereus y similares. Ejemplos específicos del género Clostridium pueden incluir Clostridium perfringens, Clostridium tetani y similares. Ejemplos específicos del género Comamonas pueden incluir Comamonas acidovorans y similares.

En la presente invención, el Staphylococcus aureus incluye Staphylococcus aureus sensible a meticilina (MSSA) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , y el Staphylococcus epidermidis incluye Staphylococcus epidermidis sensible a meticilina (MSSE) y Staphylococcus epidermidis resistente e meticilina (MRSE) . Además, en la presente invención, el Staphylococcus Coagulasa Negativa incluye S.capitis, S.caprae, S. haemolyticus, S.hominis, S . lugdunensis , S.sciuri, S.simulans, y S.wameri, y el género Streptococcus incluye Streptococcus agalactiae, Streptococcus equisimilis, Streptococcus gordonii , Streptococcus mitis, Streptococcus morbillorum, Streptococcus oralis, y Streptococcus pyogenes .

En la presente invención, "sensible a levofloxacina" significa que su cepa es sometida a esterilización suficiente o bacteriostasis en levofloxacina que tiene una concentración clínicamente y usualmente utilizada .

La infección ocular para la cual la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis se usa es preferiblemente una infección ocular causada por al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella , género Corynebacterium, género Klebsiella , género Enterobacter, género Serratia, género Proteus, Morganella morganii, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa , Stenotrophomonas maltophilia, género Acinetobacter, y Propionibacterium acnés sensible a levofloxacina , y más preferiblemente una infección ocular causada por el género Staphylococcus sensible a levofloxacina, y además preferiblemente una infección ocular causada por Staphylococcus aureus sensible a levofloxacina, y muy preferiblemente una infección ocular causada por MSSA sensible a levofloxacina .

En la presente invención, la solución oftálmica para tratar una infección ocular incluye no solamente una solución oftálmica para tratar las infecciones oculares sino también una solución oftálmica para prevenir las infecciones oculares. Se observa que la prevención de las infecciones oculares en la presente invención incluye terapia aséptica en un periodo perioperativo oftalmológico.

Los resultados del ensayo clínico, la prueba de toxicidad ocular, la prueba de farmacocinética intraocular, y la prueba farmacológica así también como ejemplos de preparación serán descritos abajo. Estos ejemplos son para mejor entendimiento de la presente invención, y no para limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLO [Ensayo Clínico] El ensayo clínico descrito abajo se condujo para comparar y estudiar influencias (eficacia y seguridad en conjuntivitis bacteriana ejercida por un Grupo en el cual la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) fue instilada tres veces al día en la presente dosificación o régimen de dosis y un Grupo en el cual la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada tres veces al día en el régimen de dosis o dosificación convencional.

(Método para Preparar Solución Oftálmica) Usando la técnica ampliamente usada, la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) y la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) se prepararon disolviendo hemihidrato de levofloxacina en agua y agregando un agente de tonicidad (glicerina) y un ajustador de pH (pH: 6.1 a 6.9).

(Pograma de Ensayo) Por hasta 14 días, una gota de la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) o la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada tres veces al día en un paciente que sufre de conjuntivitis bacteriana. Al día de inicio de la instilación y 3 días, 7 días y 14 días después del día de inicio de la instilación, los cuales fueron los datos de referencia, el grado de descarga ocular (secreción ocular) e hiperemia del paciente así como también otros síntomas subjetivos y observaciones objetivas fueron investigados, y se condujo una prueba bacteriana para evaluar el número de días hasta que la bacteria (bacteria que causa infección ocular estimada) , y se estudiaron la eficacia y seguridad de la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis .

(Método para Investigar Síntomas Subjetivos y Observaciones Objetivas) Se condujo una investigación en la descarga ocular (secreción ocular) e hiperemia por registro de conformidad con la Tabla 1 abajo. Una investigación en otros síntomas subjetivos y observaciones objetivas tales como edema, hinchamiento de párpado, dolor ocular, fotofobia y lagrimeo también se condujo por registro, en el cual, 0 puntos se proporcionaron en el caso donde no se vio síntoma u observación, y 3 puntos se proporcionaron en el caso donde el síntoma u observación más severos fueron vistos (0 puntos, 0.5 puntos, 1 punto, 2 puntos, ó 3 puntos fueron proporcionados dependiendo de cuan severo fue el síntoma o la observación) .

[Tabla 1] Punto Criterio de juicio 0 puntos :sin observación descarga 0. 5 puntos :pocas observaciones ocular 1 punto :La descarga ocular es vista solamente ( secreción en la porción del canto ocular) 2 puntos :La descarga ocular es vista en la conjuntiva palpebral 3 puntos :La descarga ocular es claramente visible a simple vista sin girar la conj untiva 0 puntos :sin observación 0 5 puntos ¡pocas observaciones hiperemia 1 punto :Se ve el grado leve de vasodilatación 2 puntos :Se ve el grado moderado de vasodilatación 3 puntos :Se ve el alto grado de vasodilatación (Método Para Prueba Bacteriana) Se tomó un espécimen de un sitio infectado, y se condujo una prueba de sensibilidad e identificación por separación de la bacteria usando un método ampliamente usado. (Evaluación de Eficacia) El siguiente caso fue juzgado como "curación a corto plazo": la bacteria (bacteria que causa infección ocular estimada) detectada al día de inicio de la instilación (primer día de observación) desaparece en o antes de un día de observación (segundo día de observación) que fue 3 días después del dia de inicio de la instilación, y se juzgó un síntoma como un síntoma principal por un doctor a cargo, de la descarga ocular (secreción ocular) e hiperemia, desaparecidos al día de la observación (tercer día de observación) que fue 7 días después del día de inicio de la instilación (el registro fue 0 puntos) . Sin embargo, el siguiente caso no fue juzgado como "curación a corto plazo": el registro total de los síntomas subjetivos y observaciones objetivas (posteriormente, colectivamente referido simplemente como "síntomas subjetivos y objetivos") que incluyen descarga ocular (secreción ocular) e hiperemia como un resultado de la investigación por registro en el tercer día de observación excedido 1/4 del registro total de los síntomas subjetivos y objetivos al día de inicio de la instilación.

Tabla 2 (Evaluación de Seguridad) De ocurrencia o empeoramiento de todos los síntomas subjetivos observados después de la administración de la solución oftálmica de levofloxacina así como también ocurrencia o empeoramiento de todas las observaciones objetivas juzgadas como médicamente perjudiciales por el doctor a cargo, aquellas que tienen una relación de causa-y-efecto con la solución oftálmica de levofloxacina que podría no ser claramente denegados fueron definidos como efectos secundarios. Los autores del ensayo en quienes la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) o la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada una vez, fueron todos sometidos a la evaluación de seguridad aún cuando los autores del ensayo no fueron sometidos a la evaluación de eficacia debido a la expulsión de la prueba y similares .

[Tabla 3] (Resultados de Prueba) Como se muestra en la Tabla 2, en el Grupo de instilación en la presente dosificación o régimen de dosis [la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) fue instilada tres veces al día] , se vio un mejoramiento remarcable en la tasa de cura a corto plazo para conjuntivitis bacteriana, y se obtuvo una tasa de cura a corto plazo alta de 75% o superior para toda la conjuntivitis bacteriana causada por la bacteria que causa infección ocular probada, comparada con el Grupo de instilación en el régimen de dosis o dosificación convencional [la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada tres veces al dia] . Particularmente cuando la SSA o MRSA fue la bacteria que causa infección ocular, la tasa de cura a corto plazo en la presente dosificación o régimen de dosis para conjuntivitis bacteriana fue 97.1% ó 100%, respectivamente, el cual fue significantemente mejorado comparado con la tasa de cura a corto plazo en el régimen de dosis o dosificación convencional (56.5% ó 33.3%).

Después, como se muestra en la Tabla 3, no se vio diferencia sustancial en la tasa de ocurrencia de efectos secundarios entre el Grupo de instilación en la presente dosificación o régimen de dosis y el Grupo de instilación en el régimen de dosis o dosificación convencional. Es notable que la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es igual a la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional en términos de la tasa de ocurrencia de efectos secundarios aunque la concentración (1.5% (p/v) ) de la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es superior que la concentración (0.5% (p/v)) en el régimen de dosis o dosificación convencional.

( Discusión) El resultado del ensayo clínico sugiere que la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis fue capaz de curar las infecciones oculares tipificadas por conjuntivitis bacteriana en un tiempo más corto que la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional, y la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis fue igual a la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional en términos de la tasa de ocurrencia de efectos secundarios también.

Además, curar la infección ocular en un corto tiempo conduce a acortamiento de la duración de exposición de la bacteria que causa infección ocular a levofloxacina . Por lo tanto, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es eventualmente esperada para suprimir la emergencia de la bacteria resistente que resulta del uso a largo plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

[Prueba de Toxicidad Ocular] Usando el modelo de abrasión epitelial corneal de conejo, se condujo un estudio en cuanto a si o no la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis y la solución oftálmica de levofloxacina en una dosificación o régimen de dosis que excede la presente dosificación o régimen de dosis causa retardo en la curación de una herida epitelial corneal y otras anormalidades en el ojo anterior.

(Método Para Preparar Solución Oftálmica) 1.5% (p/v) , 3.0% (p/v) y 6.0% (p/v) de soluciones oftálmicas de levofloxacina (pH: 6.1 a 6.9) se prepararon disolviendo hemihidrato de levofloxacina en agua y agregando un agente de tonicidad (glicerina) y un ajustador de pH, y se usaron en la presente prueba, en la cual una solución oftálmica que no contiene levofloxacina se usó como un vehículo .

(Método para Fabricar el Modelo de Abrasión Epitelial Corneal de Conejo) Usando conejos macho, se fabricó el modelo de abrasión epitelial corneal de conejo de conformidad con un método por Cintron et al. (Ophthalmic Res., 11, 90-96 (1979) ) .

(Método para Administración de Fármaco) El vehículo o el 1.5% (p/v) , el 3.0% (p/v) o el 6.0% (p/v) de solución oftálmica de levofloxacina fue instilado en los conejos tres veces al día cuando el tratamiento de abrasión corneal se proporcionó así como también tres veces al día después del día cuando se proporcionó el tratamiento de abrasión corneal, respectivamente (es decir, la solución oftálmica fue instilada tres veces al día por dos días) . La cantidad de la solución oftálmica instilada en un tiempo fue 50 µ? por un oj o .

(Método de Prueba) Se tomó una fotografía de un sitio corneal epitelial inmediatamente después de la abrasión corneal, y los conejos se dividieron en un Grupo de vehículo así como también un grupo de instilación de levofloxacina al 1.5% (p/v), un grupo de instilación de levofloxacina al 3.0% (p/v) y un grupo de instilación de levofloxacina al 6.0% (p/v) (cuatro ejemplos y ocho ojos para cada grupo) y la solución oftálmica fue instilada como se describe anteriormente. Se tomó una fotografía del sitio de herida epitelial corneal nuevamente 24 y 48 horas después de la abrasión. Además, se condujeron observaciones del ojo anterior (tal como opacidad corneal e hiperemia) antes del tratamiento de abrasión corneal y antes del inicio de toma de una fotografía 24 y 48 horas después de la abrasión. La Tabla 4 muestra síntomas en el ojo anterior 24 y 48 horas después de la abrasión en cada Grupo. Se observa que la relación de área de herida epitelial corneal se calculó en los tiempos de observación respectivos (24 y 48 horas después de la abrasión) de conformidad con la siguiente ecuación, con la relación de área de herida epitelial corneal inmediatamente después de la abrasión siendo ajustada a 100%.

[Ecuación 1] relación de área de herida epitelial corneal (%) = área herida en cada tiempo de observación/área herida inmediatamente después de la abrasión) x 100 (Resultados) La Tabla 4 muestra síntomas en el ojo anterior 24 y 48 horas después de la abrasión en cada Grupo. El texto entre paréntesis en la tabla indica (el número de ojos con observación/el número total de ojos). Como se muestra en la Tabla 4, aún cuando la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) fue instilada tres veces al dia, no se vio observación anormal en los síntomas en los ojos anteriores de los conejos sometidos a abrasión corneal. Por otro lado, cuando el 3.0% (p/v) de solución oftálmica de levofloxacina fue instilada tres veces al día, se vio hiperemia (8 ojos de 8 ojos) en todos los ejemplos 48 horas después de la abrasión corneal. Además, cuando el 6.0% (p/v) de solución oftálmica de levofloxacina fue instilada tres veces al día, hiperemia (7 ojos de 8 ojos) , hinchamiento de párpados (4 ojos de 8 ojos) y descarga ocular (2 ojos de 8 ojos) fueron vistos 24 horas después de la abrasión corneal, e hiperemia (8 ojos de 8 ojos) y opacidad corneal (5 ojos de 8 ojos) fueron vistos 48 horas después de la abrasión.

[Tabla 4] Además, como es claro de la Tabla 5 que muestra la relación de área de herida epitelial corneal en cada Grupo, cuando soluciones oftálmicas de levofloxacina al 1.5% (p/v) y al 3.0% (p/v) fueron instilados tres veces al día, el incremento en la relación de área de herida epitelial corneal no fue visto tanto 24 como 48 horas después de la abrasión corneal. Por otro lado, cuando la solución oftálmica de levofloxacina al 6.0% (p/v) fue instilada tres veces al día. Se vio un incremento remarcable en la relación de área de herida epitelial corneal.

[Tabla 5] ( Discusión) Basados en lo anterior, cuando la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) fue instilada tres veces al día, sin observación anormal y retardo en la curación de la herida epitelial corneal fueron vistos en el ojo anterior. Por otro lado, se sugiere que cuando la solución oftálmica de levofloxacina que tiene una concentración de 3.0% (p/v) o superior fue instilada tres veces al dia, se vio una observación anormal en el ojo anterior, y cuando la solución oftálmica de levofloxacina que tiene una concentración de 6.0% (p/v) fue instilada tres veces al dia, se vio un retardo en la curación de la herida epitelial corneal. Por lo tanto, se sugiere que cuando la solución oftálmica de levofloxacina que tiene una concentración (dosis) que excede 1.5% (p/v) se selecciona, la frecuencia de ocurrencia de efectos secundarios podría incrementar.

[Pruebas de Farmacocinética Intraocular] Para evaluar las farmacocinéticas intraoculares después de la instilación de la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) y la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v), se condujo una prueba de farmacociné ica intraocular cuando la solución oftálmica de levofloxacina que tiene cada concentración fue instilada una vez usando los conejos.

(Método Para Preparar Solución Oftálmica) (1) solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (P/v) Se preparó la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) usando la técnica ampliamente usada, disolviendo hemihidrato de levofloxacina en agua y agregando un agente de tonicidad (glicerina) y un ajustador de pH (pH: 6.1 a 6.9). (2) solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) Se usó la solución oftálmica Cravitr® al 0.5% (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) comercialmente disponible.

(Método de Prueba) 50 µ? de la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) fue instilada una vez en el ojo derecho del conejo (conejo Blanco Japonés macho, cinco o seis muestras para cada Grupo) y 50 µ? de la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada una vez en el ojo izquierdo. Para remover la conjuntiva bulbar, los conejos fueron sacrificados 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, y 8 horas después de la instilación, y la concentración de levofloxacina en la conjuntiva bulbar se midió usando una cromatografía líquida de alto desempeño.

[Tabla 6] (Resultado de Prueba y Discusión) La Tabla 6 y Fig. 1 muestran un cambio en la concentración de levofloxacina en la conjuntiva bulbar después que la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) o la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada una vez. Basados en el resultado de prueba, fue capaz de confirmarse que para tanto la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) como la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v), la concentración en la conjuntiva bulbar 8 horas después de la administración fue suficientemente inferior que la concentración en la conjuntiva bulbar en el tiempo inicial después de la administración. Por lo tanto, se considera que la concentración de levofloxacina en la conjuntiva bulbar incrementa apenas aún cuando estas soluciones oftálmicas fueron instiladas tres veces al día a intervalos de ocho horas .

[Prueba Farmacológica] Usando el modelo de simulación de concentración de tejido de la conjuntiva bulbar, se condujeron estudios y comparación en cuanto a si o no la bacteria resistente emerge después que la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) fue instilada tres veces al día en la presente dosificación o régimen de dosis y la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada tres veces al día en el régimen de dosis o dosificación convencional.

(Aislamiento de Aislados Clínicos) MSSA (MIC=0.5 µg/ml con respecto a levofloxacina ) se aisló de un paciente que sufre de una infección ocular externa .

(Método de Prueba) Las farmacocinéticas de la conjuntiva bulbar de levofloxacina dentro de 24 horas después que la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) y la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fueron instiladas tres veces al dia, fueron estimadas de las farmacocinéticas de la conjuntiva bulbar después de la instilación de levofloxacina, la cual se obtuvo en la prueba de farmacocinética (Tabla 6 y Fig. 1). Un cambio en la concentración de la misma se recreó en un sistema de cultivo in vitro (ng/g de tejido de la concentración en la conjuntiva bulbar fue convertido a p.g/ml) para provocar que la levofloxacina actúe en la MSSA por 1 hora. Específicamente, por un periodo de tiempo mostrado en la Tabla 7, un bloque de agar (aproximadamente 0.5 a xlO8 de CFU/ml) que contiene MSSA se sumergió en un caldo Mueller Hinton que contiene levofloxacina a una concentración mostrada en la Tabla 7, y el bloque de agar se movió a los caldos Mueller Hinton que contienen levofloxacina en una manera por etapas en el orden mostrado en la tabla.

Después que esta operación se repitió tres veces (después que el tratamiento con levofloxacina por un total de 24 horas), una cepa se recolectó del bloque de agar y se fabricaron series de diluciones decimales de una dilución de 101 -veces a una dilución 106-veces fueron fabricadas usando salina fisiológica. 50 µ? de los líquidos bacterianos no diluidos respectivos y 50 µ? de los líquidos bacterianos respectivos se suministraron por gotas en los agares Mueller Hinton que contienen 0, 5, 1, 2, 4, y 8 µg/ml de levofloxacina o un agar Mueller Hinton que no contiene levofloxacina, y se dejaron reposar por aproximadamente 15 minutos. Posteriormente, se condujo difuminado Conradi y se realizó incubación anaeróbica a 35°C por dos días (tres ejemplos para cada Grupo). Después de la incubación, el número de colonias que crece se midió para calcular el conteo de bacterias viables por 1 mi, y se condujo análisis de población. El procedimiento similar también se ejecutó en el líquido bacteriano sin pretratamiento con levofloxacina .

Tabla 7 5 10 15 (Resultado de Prueba) Como es claro de la Figura 2, para MSSA pretratada con levofloxacina que tiene una concentración que corresponde a la concentración en el tejido de la conjuntiva cuando la solución oftálmica de levofloxacina al 1.5% (p/v) fue instilada tres veces al día (la presente dosificación o régimen de dosis), no se formaron colonias aún en un medio de cultivo que contiene 0.5 µg/ml de levofloxacina y esta MSSA no llegó a ser resistente a levofloxacina, de manera similar al caso sin pretratamiento con levofloxacina . Por otro lado, para MSSA pretratada con levofloxacina que tiene una concentración que corresponde a la concentración en el tejido de la conjuntiva cuando la solución oftálmica de levofloxacina al 0.5% (p/v) fue instilada tres veces al día (dosificación o régimen de dosis convencional), se confirma que se formaron colonias aún en un medio de cultivo que contiene 8 µ?/ml de levofloxacina y esta MSSA llegó a ser altamente resistente a levofloxacina .

( Discusión) Con base en el resultado de la prueba farmacológica (modelo de simulación de concentración de tejido de la conjuntiva bulbar) , se sugiere que la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional ocasiona que la MSSA llegue a ser resistente a levofloxacina 24 horas después de la instilación, mientras que esto es casi completamente prevenido en la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis. En otras palabras, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis inhibe directamente la bacteria que causa infección ocular, especialmente del género Staphylococcus tipificado por la MSSA (Staphylococcus aureus) , de llegar a ser resistente a levofloxacina, lo cual resulta del uso a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

Por lo tanto, resumiendo los hallazgos obtenidos del ensayo clínico mencionado antes y la presente prueba farmacológica (modelo de simulación de concentración de tejido de la conjuntiva bulbar) , la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis puede ser una solución oftálmica excelente para tratar una infección ocular, la cual trata la infección ocular en un corto tiempo sin incrementar los efectos secundarios, e inhibe efectivamente una bacteria que causa infección ocular de llegar a ser resistente a levofloxacina, lo cual resulta del uso a largo plazo y/o a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

[Ejemplo de Preparación] Un agente farmacéutico de conformidad con la presente invención será descrito más específicamente con referencia a los ejemplos de preparación. La presente invención no está, sin embargo, limitada a estos ejemplos de preparación .

Ejemplo de Formulación 1: solución oftálmica (1.5% (p/v) ) En 100 mi: Hemihidrato de levofloxacina 1500 mg Cloruro de sodio 900 mg Agua purificada estéril c. s.

La solución oftálmica mencionada antes puede ser preparada agregando hemihidrato de levofloxacina y los otros ingredientes mencionados antes en el agua purificada estéril, y mezclando la misma suficientemente.

Ejemplo de Formulación 2: solución oftálmica (1.5% (p/v) ) En 100 mi: Levofloxacina (cuerpo libre) 1500 mg Glicerina concentrada 2600 mg Agua purificada estéril c. s.

La solución oftálmica mencionada anteriormente puede ser preparada agregando la levofloxacina (cuerpo libre) y los otros ingredientes mencionados anteriormente en agua purificada estéril, y mezclando los mismos suficientemente.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL La solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis tiene características para curar una infección ocular en un tiempo más corto que la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional, y no incrementa la tasa de ocurrencia de efectos secundarios. Curar la infección ocular en un corto tiempo conduce a acortamiento de la duración de exposición de la bacteria que causa infección ocular a levofloxacina . Por lo tanto, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es eventualmente esperada para suprimir la emergencia de la bacteria resistente que resulta del uso a largo plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional. Además, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis puede inhibir directamente la bacteria que causa infección bacteriana tal como Staphylococcus aureus de llegar a ser resistente a levofloxacina , lo cual resulta del uso a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional. En otras palabras, la solución oftálmica de levofloxacina en la presente dosificación o régimen de dosis es una excelente solución oftálmica para tratar una infección ocular, la cual trata la infección ocular en un corto tiempo sin incrementar los efectos secundarios, e inhibe efectivamente la bacteria que causa infección ocular de llegar a ser resistente a levofloxacina, lo cual resulta del uso a largo plazo y/o a corto plazo de la solución oftálmica de levofloxacina en el régimen de dosis o dosificación convencional.

Se debe entender que las modalidades y ejemplos descritos en la presente son ilustrativos y no limitativos en cualquier respecto. El alcance de la presente invención es definido por los términos de las reivindicaciones, en lugar de la descripción anterior, y se propone incluir algunas modificaciones dentro del alcance y significado equivalente a los términos de las reivindicaciones.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, caracterizada porque se usa la solución oftálmica de manera que una gota por ojo de la solución oftálmica se instila tres veces al día.

2. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la infección ocular es al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis, orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal.

3. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque una bacteria que causa la infección ocular es al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella , género Corynebacterium, género Klebsiella , género Enterobacter, género Serratia , género Proteus, Morganella morganii , Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa , Stenotrophomonas maltophilia , género Acinetobacter, y Propionibacterium acnés sensible a levofloxacina .

4. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

5. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la infección ocular es conjuntivitis, y una bacteria, que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

6. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la conjuntivitis es conjuntivitis bacteriana, y el género Staphylococcus es Staphylococcus aureus.

7. Levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para uso en el tratamiento de una infección ocular, caracterizada porque comprende instilar una gota por ojo de una solución oftálmica que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo tres veces al día.

8. La levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la infección ocular es al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis , orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal.

9. La levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque una bacteria que causa la infección ocular es al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella , género Corynebacterium, género Klebsiella, género Enterobacter, género Serratia, género Proteus, Morganella morganii , Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia , género Acinetobacter, y Propionibacterium acnés sensible a levofloxacina .

10. La levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

11. La levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la infección ocular es conjuntivitis, y una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

12. La levofloxacina o la sal de la misma o el solvato de la misma de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la con untivitis es co juntivitis bacteriana, y el género Staphylococcus es Staphylococcus aureus .

13. El uso de levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma para fabricar una solución oftálmica para tratar una infección ocular, que comprende levofloxacina o una sal de la misma o un solvato de la misma a una concentración de 1.5% (p/v) como un ingrediente activo, en donde una gota por un ojo de la solución oftálmica se instila tres veces al día.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la infección ocular es al menos una infección seleccionada del grupo que consiste de conjuntivitis, bleflaritis, dacrioadenitis, orzuelo, e inflamación de la glándula tarsal.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, en donde una bacteria que causa la infección ocular es al menos un tipo de bacteria seleccionada del grupo que consiste del género Staphylococcus, género Streptococcus . Streptococcus pneumoniae, género Enterococcus, género Micrococcus, género Moraxella , género Corynebacterium, género Klebsiella, género Enterobacter, género Serratia , género Proteus, Morganella morganii , Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptíus, género Pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, género Acinetobacter, y Propionibacterium acnés sensible a levofloxacina .

16. El uso de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, en donde una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

17. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la infección ocular es conjuntivitis, y una bacteria que causa la infección ocular es del género Staphylococcus sensible a levofloxacina .

18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la conjuntivitis es conjuntivitis bacteriana, y el género Staphylococcus es Staphylococcus aureus.