DE69332540T2

DE69332540T2 - Rapamycinderivate

Info

Publication number: DE69332540T2
Application number: DE69332540T
Authority: DE
Inventors: Juan Ignacio Luengo
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 2003-07-10
Anticipated expiration: 2013-07-17
Also published as: EP0650356B1; EP0650356A4; MX9304359A; DE69332540D1; EP0650356A1; JPH07509246A; CN1087913A; US5728710A; AU4679993A; ZA935112B; WO1994002136A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft Rapamycin-Derivate, Arzneimittel, die diese Derivate umfassen, und Verfahren zur Behandlung pathogener Pilze, Verfahren zur Induktion der Immunsuppression und Verfahren zur Behandlung karzinogener Tumore, mit diesen Rapamycin-Derivaten.
Rapamycin ist ein natürlich vorkommendes makrocyclisches Trien-Antibiotikum, das sich durch Züchten eines Organismus in einem wässrigen Nährmedium herstellen lässt. Dessen Struktur kann wie folgt veranschaulicht werden. Formel I
Mindestens ein Rapamycin-produzierender Stamm von Streptomyces hygroscopius wurde bei der Northern Utiliziation und Research Division, Agricultural Research Service, US-Department of Agriculture, Peoria, Illinois, U.S.A. unter der Zugriffsnummer NRRL 5491 hinterlegt. Rapamycin und die Verfahren für seine Herstellung durch Anzucht von NRRL 5491 sind in dem am 30. Dezember 1975 ausgegebenen US-Patent 3,929,992 offenbart, dessen gesamte Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft neue Rapamycin-Derivate der Formel: Formel II
wobei:
X ausgewählt ist aus H, -OR¹&sup0;, -S(O)nR¹&sup0;, -NR¹&sup0;R¹¹, Alkyl und Aryl;
Y ausgewählt ist aus H, -OR¹&sup0;, -S(O)nR¹&sup0;, -NR¹&sup0;R¹¹, Alkyl und Aryl, oder X und Y zusammengenommen =O sind;
n ausgewählt ist aus 0, 1 und 2;
R¹ ausgewählt ist aus =O, (-OR&sup6;, H) und (H, H);
R² ausgewählt ist aus =O, (H, H) und (H, OH);
R³ und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus -H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C(=O)R&sup7;, -C(=O)OR&sup7;, -C(=O)NHR&sup7; und -C(=S)OR&sup7;;
R&sup4; ausgewählt ist aus =O und (H, OR&sup6;);
R&sup5; ausgewählt ist aus -H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R&sup7; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Arylresten, und heterocyclischen Resten,
R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen =O sind;
R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl und Aryl;
mit der Maßgabe, dass
(a) einer der Reste X und Y gleich H ist, aber X und Y nicht beide H sind, und
(b) wenn Y gleich -OR¹&sup0; ist, dann ist R¹&sup0; von H oder CH&sub3; verschieden;
und alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate davon.
Diese Erfindung betrifft auch eine Arzneimittel, das eine wirksame Menge von einer der mehreren Verbindungen der Formel II und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner umfasst.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums pathogener Pilze in einem Mensch oder einem anderen Lebewesen, das dieses benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel II an einen solchen Mensch oder ein anderes Lebewesen.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Induktion einer Immunsuppression in einem Menschen oder einem anderen Lebewesen, das dieses benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel II an diesen Menschen oder ein anderes Lebewesen.
Diese Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Behandlung karzinogener Tumore in einem Menschen oder einem anderen Lebewesen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen nicht toxischen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel II an diesen Menschen oder ein anderes Lebewesen.
Diese Erfindung betrifft überdies ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, umfassend das Zusammenbringen einer Verbindung der Formel:
mit einer Säure, die ausgewählt aus protischen Säuren und Lewissäuren, und mit einem geeigneten Nucleophil.

EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Tritt irgend ein Substituent oder eine Variable (bspw. Aryl, Alkoxyl, R¹, R², R³, R&sup5;, R&sup6; usw.) mehr als einmal in der Formel einer der Verbindungen der Formel II auf, ist diese Variablen- oder Substituentendefinition wenn nicht anderes angegeben bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen in einem Bestandteil der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nur erlaubt, wenn diese Kombinationen eine stabile Verbindung ergeben.
Die eingeklammerte Nomenklatur, die in der Definition der Substituenten verwendet wird, wie R¹ (bspw. (H, OR&sup6;) soll die Substituenten an beiden Valenzen des relevanten Atoms widerspiegeln. Die Erfindung ist nicht auf bestimmte Isomere eingeschränkt, und die Reihenfolge der Einheiten in den Klammem legt keine besondere Konfiguration nahe.
Der Begriff "Alkyl" wie er hier verwendet wird, soll wenn nicht anders angegeben, verzweigt- und geradkettige, cyclische, acyclische und polycyclische gesättigte und ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste umfassen. Die Alkylreste haben wenn nicht anders angegeben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Solche Alkylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Elementen substituiert sein, die ausgewählt sind aus Aryl, Hydroxyl, geschützem Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Keton, Halogen. Cyano und Carboxyl, Der Begriff "Alkyl" umfasst auch die vorstehend genannten Gruppen, in denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome in der Alkyleinheit gegen ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ersetzt ist.
Der Begriff "Aryl", wie er hier verwendet wird, soll cyclische, heterocyclische, polycyclische und heteropolycyclische ungesättigte C&sub4;- bis C&sub1;&sub4;-Einheiten, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, umfassen. Diese Aryleinheiten können gegebenenfalls durch 1 bis 5 Elemente substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, -S(O)n- Alkyl, Nitro, Cyano, Carboxyl und Halogen.
Der Begriff "Alkoxyl", wie er hier verwendet wird, veranschaulicht einen Alkylrest, wie er hier definiert ist, mit der angegebenen Anzahl Kohlenstoffatome, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden sind.
Der Begriff "Acyloxy", wie er hier verwendet wird, soll die Gruppen -OC(O)-(Alkyl) und OC(O)-Aryl darstellen.
Der Begriff "Amino", wie er hier verwendet wird, soll die Gruppen -NH&sub2;, -N(Alkyl)&sub2;, -NH(Alkyl), -N(Aryl)&sub2; und -NH(Aryl) darstellen.
Der Begriff "N-Acylamino", wie er hier verwendet wird, soll die Gruppen -NHC(O)- (Alkyl) und -NHC(O)-(Aryl) darstellen.
Der Begriff "Keton", wie er hier verwendet wird, soll für die Einheit -C(O)- stehen.
Der Begriff "Halogen", wie er hier verwendet wird, soll Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
Der Begriff "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, soll gesättigte und ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Ringgruppen mit der angegebenen Zahl Kohlenstoffatome umfassen. Ein solches Cycloalkyl kann gegebenenfalls durch ein oder mehrere Elemente, ausgewählt aus Aryl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Keton und Halogen substituiert sein.
Der Begriff "Heterocyclus", wie er hier verwendet wird, soll einen stabilen 5- bis 7- gliedrigen mono- oder bicyclischen oder stabilen 7 bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring umfassen, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen besteht, die unabhängig aus N, O und S ausgewählt werden, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können, und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und jede bicyclische Gruppe enthält, in der einer der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, welches eine stabile Struktur erzeugt. Beispiele für solche heterocyclischen Elemente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Piperidyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Furyl und Thienyl. Der Heterocyclus kann gegebenenfalls derart substituiert sein, dass die Kohlenstoffatome, die an einem Heteroatom gebunden sind, nicht direkt durch ein Heteroatom substituiert sind, durch 1 bis 4 Elemente, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl. Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Nitro und Halogen.
Natürlich vorkommendes Rapamycin hat eine Struktur, in der eine Methoxygruppe in der S-Konfiguration (---OMe) am C-7-Atom des Moleküls steht. Mit den hier offenbarten neuen Syntheseverfahren wurden Rapamycin-Derivate, einschließlich Verbindungen, die sowohl in der R- (X ist nicht H) als auch in der S- (Y ist nicht H) Konfiguration am C-7- Atom derivatisiert sind, sowie die Verbindung Epirapamycin hergestellt, in der eine Methoxygruppe in der R-Konfiguration (OMe) am C-7-Atom steht.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen die nachstehenden Verbindungen, wobei zusammen oder unabhängig:
(1) R¹ (H, OH) ist;
(2) R² die Bedeutung =O hat;
(3) R³ die Bedeutung H hat;
(4) R&sup4; die Bedeutung =O hat;
(5) R&sup5; die Bedeutung H hat
(6) einer der Reste X und Y ausgewählt ist aus OR¹&sup0; und SR¹&sup0; oder wobei X und Y zusammen =O ergeben;
(7) einer der Reste X und Y ausgewählt ist aus -OR¹&sup0; und -SR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub3;-Akyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl;
(8) einer der Reste X und Y ein Alkylrest ist oder wenn einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ ein Alkylrest ist, das Alkyl ausgewählt ist aus verzweigten, geradkettigen, cyclischen, polycyclischen, gesättigten und ungesättigten Alkylresten, die mit 0, 1 oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Aryl-, Keto-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Acyloxy-, Amino-, N- Acylamino-, Halogen-, Cyano-, und Carboxyl-Substituenten, substituiert ist, und wobei mindestens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom aus der Gruppe O, S und N ersetzt sein kann.
(9) einer der Reste X und Y ein Arylrest ist oder wenn einer der Reste R¹&sup0; oder R¹¹ ein Arylrest ist, dieser Arylrest ausgewählt ist aus cyclischen, heterocyclischen, polycyclischen und heteropolycylischen C&sub2;- bis C&sub1;&sub4;-Arylresten, die durch 1 bis 5 Elemente substituiert sein können, ausgewählt aus Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Acyloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Halogen-, Cyano-, Carboxyl- und Nitrogruppen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche wobei:
(1) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -OC&sub2;H&sub5; ist;
(2) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -OC&sub2;H&sub5; ist;
(3) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -OCH&sub2;CH&sub2;OH ist;
(4) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -OCH&sub2;CH&sub2;OH ist;
(5) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich 3,4-Dimethoxybenzyloxy ist;
(6) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich 3,4-Dimethoxybenzyloxy ist;
(7) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -SCH&sub3; ist;
(8) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -SCH&sub3; ist;
(9) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -SPh ist, wobei Ph gleich Phenyl ist;
(10) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -SPh ist, wobei Ph gleich Phenyl ist;
(11) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich 2-Furanyl ist;
(12) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich 2-Furanyl ist;
(13) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich O-Acetyl ist;
(14) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X und Y als =O zusammengenommen sind;
(15) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich Allyl ist;
(16) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich 2,4-Dimethoxyphenyl ist;
(17) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich 2,4-Dimethoxyphenyl ist; oder
(18) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -OH ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form, oder wo es sich eignet, in Salzform existieren. Pharmazeutisch verträgliche Salze und ihre Herstellung sind dem Fachmann bekannt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die herkömmlichen nicht toxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze solcher Verbindungen, die bspw. aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Hydrate oder Solvate bilden. Der Fachmann weiß, dass geladene Verbindungen hydratisierte Spezies bilden, wenn sie mit Wasser lyophilisiert werden oder solvatisierte Spezies, wenn sie in einer Lösung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel eingeengt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die nachstehende beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche Abwandlungen davon herstellen. Die verwendeten Reagenzien sind entweder in der Literatur beschrieben oder kommerziell erhältlich.
Die Verbindungen der Formel II (wobei X und Y nicht =O sind) lassen sich aus Rapamycin oder einer anderen Verbindung der Formel:
herstellen, wobei R¹-R¹¹ und n die vorstehend definierte Bedeutung haben, indem die Verbindung mit einer Säure, ausgewählt aus protischen Säuren und Lewissäuren, und dem gewünschten nucleophilen Reagens, wie einem Alkohol, Thiol, elektronenreichen Aromat, Allylsilan usw. zusammengebracht wird. Bevorzugte Säuren sind Trifluoressigsäure und Titantetrachlorid, obschon diese keinesfalls die verwendbaren Säuren einschränken sollen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre (bspw. unter Argon) bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78ºC bis 0ºC, vorzugsweise etwa -40ºC.
Geeignete Lösungsmittel umfassen nicht-protische unpolare Lösungsmittel, wie bspw. aber nicht beschränkt auf Dichlormethan.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X und Y zusammengenommen =O sind, lassen sich aus Rapamycin oder anderen Verbindungen der Formel III herstellen, indem die Verbindungen mit einem Chinon-Oxidans, wie DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon) zusammengebracht werden.
Rapamycinderivate, die an der C-30-Stelle reduziert sind, lassen sich durch Behandlung von Rapamycin mit einem Gemisch aus Certrichlorid und Natriumcyanborhydrid herstellen. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung umfassen ein Gemisch aus Essigsäure und Tetrahydrofuran. Diese Umsetzung ist in Schema A veranschaulicht, wobei Rapamycin als Ausgangsmaterial gezeigt ist; jedoch können andere Rapamycinderivate an der C-30-Stelle mit diesem Verfahren reduziert werden. Schema A
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl an den Positionen C-14 als auch C-30 reduziert sind (d. h. R² und R&sup4; = (H, OH) lassen sich durch die Wirkung von Diisobutylaluminiumhydrid auf Rapamycin oder ein Derivat davon herstellen. Durch geeignete Kontrolle des gleichen Reduktionsverfahrens (bspw. niedrige Temperatur, Einschränken des Hydrids und der Reaktionszeiten), lassen sich Verbindungen herstellen, die nur an der C-14-Stellung reduziert sind. Diese Reaktionen sind in Schema B veranschaulicht, wobei Rapamycin als Ausgangsmaterial gezeigt ist Schema B
Schema B zeigt ebenfalls die Herstellung eines durch Behandlung mit saurem Methanol hergestellten O-methylierten C-13-Derivates.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Brücke zwischen den C-28 und C-30 Positionen lassen sich durch Verfahren herstellen, die analog zu dem in Schema C sind. Das C-30-reduzierte Derivat wird mit einem Dialkoxypropan, wie Dimethoxypropan, zusammengebracht, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, bei der R&sup8; und R&sup9; jeweils Alkyl sind. Schema C
Ein weiterer Typ Verbindung mit einer Brücke zwischen den Positionen C-28 und C- 30 lassen sich durch Verfahren analog zu dem in Schema D herstellen. Das C-30-reduzierte Derivat wird mit Carbonyldiimidazol zusammengebracht, so dass die gewünschte Verbindung erhalten wird, wobei R&sup8; und R&sup9; zusammen genommen =O sind. Schema D
Sind die erfindungsgemäßen Derivate an mehr als einem Atom des Rapamycinmoleküls derivatisiert (bspw. an C-7, C-13, C-14, C-28, C-30 oder C-43) kann die Synthesereihenfolge der Derivatisierung variieren. Die bevorzugte Reihenfolge der Reaktionen hängt von der Beschaffenheit der Modifikationen an jeder Stelle und ihrer Kompatibilität mit den anschließenden Reaktionsbedingungen ab, was dem Fachmann auf dem Gebiet der Chemie geläufig ist.
Die nachstehend in dieser Anmeldung bereitgestellten Beispiele bieten eine Anzahl von Syntheseverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel und eine wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel II.
Eine Verbindung der Formel II wird in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht, die durch Kombinieren einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung ("Wirkstoff") mit pharmazeutischen Standard-Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt wird. Diese Verfahren können das Mischen Granulieren und Pressen oder Lösen der Inhaltsstoffe beinhalten, wie es für ein gewünschtes Präparat geeignet ist.
Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann bspw. ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Feste Träger sind bspw. Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat. Stearinsäure und dergleichen. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Entsprechend kann der Träger oder das Verdünnungsmittel Zeitverzögerungsmaterial beinhalten, die im Fachgebiet gut bekannt sind, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat zusammen mit einem Wachs, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylmethacrylat und dergleichen.
Eine große Anzahl pharmazeutischer Formen lässt sich einsetzen. Wird ein fester Träger verwendet, kann das Präparat tablettiert, in einer Hartgelatinekapsel in einer Pulver- oder Pelletform untergebracht werden oder in Form einer Pastille oder Kautablette. Die Menge des festen Trägers variiert stark, reicht jedoch vorzugsweise von etwa 25 mg bis zu etwa 1 g. Wird ein flüssiger Träger verwendet, ist das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einer Ampulle oder einem Gefäß oder eine nicht-wässrige flüssige Suspension.
Zur Gewinnung einer stabilen wasserlöslichen Dosisform wird ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung in einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure, wie einer 0,3 M Lösung von Bernsteinsäure oder vorzugsweise Citronensäure, gelöst. Ist ein lösliches Salz nicht verfügbar, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Colösungsmittel oder Kombinationen daraus gelöst. Beispiele für solche geeigneten Colösungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol 300, Polysorbat 80, Glycerin und dergleichen in Konzentrationen von 0 bis 60% des Gesamtvolumens.
Tests zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der prophylaktischen oder therapeutischen Hemmung des Wachstums pathogener Pilze in einem Mensch oder einem anderen Lebewesen, das dies benötigt, sind. Die Erfindung umfasst daher Verfahren zur Hemmung des Wachstums pathogener Pilze in einem Menschen oder einem anderen Lebewesen, das dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer Verbindung der Formel II an einen Menschen oder ein anderes Lebewesen.
Der Begriff "pathogene Pilze" soll Pilze umfassen, die bei einem Mensch oder einem anderen Lebewesen Krankheit hervorrufen können. Beispiele für pathogene Pilze umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Candida albicans und andere Candida-Arten, Microsporum gypseum, Trichophyton metagrophytes, Aspergillus sp. und Sporotrichum sp. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Wachstum der pathogenen Pilze zu hemmen, lässt sich durch Standard-Tests zeigen und vorherbestimmen, die bekannt sind und für diesen Zweck verwendet werden, bspw. der nachstehend beschriebene Hefetest.
Ein Fachmann kann durch Routineexperimente bestimmen, welches eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung zum Hemmen des pathogenen Pilzwachstums ist. Eine wirksame Dosierung reicht jedoch im Allgemeinen von etwa 0,05 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.
Tests zeigen, dass sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Induktion der Immunsuppression eignen, d. h. zur Suppression eines Immunsystems vom Menschen oder Lebewesen. Diese Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Induktion der Immunsuppression bei einem Mensch oder einem anderen Lebewesen, das dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung an einen Mensch oder ein anderes Lebewesen.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Induktion der Immunsuppression lässt sich an Standard-Tests zeigen, die für diesen Zweck verwendet werden, bspw. ein gemischter Lymphocytenreaktionstest oder ein Test, der die Hemmung der T-Zellproliferation misst, die durch Thymidinaufnahme gemessen wird.
Die Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Induktion der Immunsuppression nützlich sind, bedeutet, dass sie sich zur Behandlung oder Vorbeugung des Widerstandes gegen oder der Abstoßung der transplantierten Organen oder Geweben eignen (bspw. Niere, Herz, Lunge, Knochenmark, Haut, Netzhaut, usw.); zur Behandlung oder Vorbeugung von Autoimmun-, Entzündungs-, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen eignen, sowie von Hautmanifestationen immunologische vermittelter Erkrankungen (bspw. rheumatoider Arthritis, Lupus erythematodes, systemischem Lupus erythematodes, Hashimotos Thyroiditis, Multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Diabetes Typ 1, Uveitis, nephrotischem Syndrom, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis und weiteren ekzematischen Dermatitiden, seborrhoischer Dermatitis, Liehen planus, Pemplugus, bullösem Pemphigoid, Emidermolysis bullosa, Urticarien, Angiodemen, Vaskulitiden, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Alopecia areata, usw.); zur Behandlung reversibler obstruktiver Luftwegserkrankungen, Darmentzündungen und Allergien (bspw. Bauch-Erkrankung, Proctitis, Eosinophilie, Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn und Colitis ulcera) und nahrungsmittelbedingter Allergien (bspw. Migräne, Rhinitis und Ekzeme).
Ein Fachmann kann durch Routineexperimente bestimmen, welches eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung zur Induktion der Immunsuppression ist. Eine effektive Dosierung reicht jedoch im Allgemeinen von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten sich ebenfalls zur Behandlung karzinogener Tumore in einem Säugetier eignen. Die Verbindungen sollten sich spezifischer zur Reduktion der Tumorgröße, Hemmung des Tumorwachstums und/oder Verlängerung der Überlebensdauer tumortragender Lebewesen eignen. Die Erfindung betrifft folglich auch ein Verfahren zur Behandlung karzinogener Tumore in einem Mensch oder einem anderen Lebewesen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht toxischen Menge einer Verbindung der Formel II an einen solchen Mensch oder ein solches Tier. Der Fachmann kann durch Routineexperimente bestimmen, welches eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung zur Behandlung karzinogener Tumore ist. Man erwartet jedoch gewöhnlich, dass eine wirksame Dosis von etwa 0,05 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag reicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß der vorstehend genannten Behandlungsverfahren an einen Mensch oder ein anderes Lebewesen verabreicht werden, in einer Menge, die ausreicht, dass diese Wirkung in einem therapeutischen oder prophylaktischen Ausmaß verläuft. Diese erfindungsgemäße Verbindung lässt sich einem Mensch oder einem anderen Lebewesen in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreichen, die durch Kombinieren der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel gemäß bekannter Techniken hergestellt wird. Der Fachmann erkennt, dass die Form und die Eigenschaft des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels von der Menge des damit zu kombinierenden Wirkstoffs, dem Verabreichungsweg und anderen wohlbekannten Variablen bestimmt wird.
Der Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindung kann oral, parenteral, durch Inhalation oder topisch sein. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, umfasst intravenöse, intramuskuläre, subkutane, rektale, vaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind gewöhnlich bevorzugt.
Die täglichen parenteralen und oralen Dosierungsschemata zum Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindung zur prophylaktischen oder therapeutischen Hemmung des Wachstums pathogener Pilze, zur prophylaktischen oder therapeutischen Induktion der Immunsuppression oder zur therapeutischen Behandlung karzinogener Tumore reicht gewöhnlich von etwa 0,05 bis 100, jedoch vorzugsweise von etwa 0,5 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden. "Inhalation" bedeutet intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Dosierungsformen für eine solche Verabreichung, wie eine Aerosolformulierung oder ein Messdosisinhalator, lassen sich durch herkömmliche Techniken herstellen. Die bevorzugte Dosierungsmenge einer einzusetzenden erfindungsgemäßen Verbindung reicht gewöhnlich von etwa 10 bis 100 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch topisch verabreichen. Topische Verabreichung bedeutet eine nicht-systemische Verabreichung und umfasst die Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung außen auf die Epidermis, auf die Mundhöhle und Eintropfen einer solchen Verbindung in das Ohr, Auge und in die Nase, und an solchen Stellen wo die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom gelangt. Systemische Verabreichung bedeutet orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung (nachstehend bezeichnet als der Wirkstoff), die zur therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung auf die Hemmung des Wachstums pathogener Pilze oder zur Induktion der Immunsuppression bei topischer Verabreichung erforderlich ist, variiert natürlich je nach der gewählten Verbindung, der Eigenschaft und der Stärke des zu behandelnden Leidens und dem Lebewesen, das behandelt wird, und liegt schließlich im Ermessen des Arztes. Eine geeignete topische Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung reicht gewöhnlich täglich von etwa 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht.
Man kann den Wirkstoff zwar allein als Rohmaterial verabreichen, jedoch wird er vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung dargereicht. Der Wirkstoff kann zur topischen Verabreichung 0,001 bis 10% (Gew./Gew.), bspw. 1 bis 2 Gew.-%, der Formulierung umfassen, obwohl er sogar 10% (Gew./Gew.) umfassen kann, jedoch vorzugsweise nicht mehr als 5% (Gew./Gew.) und stärker bevorzugt von 0,1 bis 1% (Gew./Gew.) der Formulierung.
Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen, die sowohl für den veterinärmedizinischen als auch für den humanmedizinischen Gebrauch eingesetzt werden, umfassen einen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Träger(n) dafür und gegebenenfalls irgendeinen oder irgendwelche andere therapeutische Inhaltsstoff(e). Der oder die Träger müssen in dem Sinne "verträglich" sein, als sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel sind, und dem Empfänger nicht schaden.
Formulierungen, die sich für die topische Verabreichung eignen, umfassen flüssige oder halbflüssige Präparate, die sich für das Durchdringen der Haut an der Stelle eignen, an der eine Behandlung erforderlich ist, wie: Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten und Tropfen, die sich zur Verabreichung in das Auge, ins Ohr oder in die Nase eignen.
Die erfindungsgemäßen Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen, und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder eines beliebigen anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden, und enthalten vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt werden, in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann verschlossen und sterilisiert wird durch Autoklavieren oder Halten bei 90 bis 100ºC für ¹/&sub2; Std. Die Lösung kann alternativ durch eine sterile Technik durch Filtration sterilisiert werden und in den Behälter überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die sich zum Einschluss in den Tropfen eignen, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung einer Öllösung umfassen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglycol.
Erfindungsgemäße Lotionen umfassen solche, die sich für die Anwendung an der Haut oder dem Auge eignen. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und sie kann durch Verfahren hergestellt werden, die denjenigen für die Herstellung der Tropfen ähnlich sind. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung an der Haut können ebenfalls ein Mittel enthalten, das das Trocknen beschleunigt und die Haut kühlt, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchtigkeitsmittel, wie Glycerin oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Erdnussöl.
Die erfindungsgemäßen Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur äußeren Anwendung. Sie können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in feinteiliger oder pulverisierter Form allein oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung mit einer fettigen oder nicht-fettigen Basis gemischt wird. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Arachis-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate, oder eine Fettsäure, wie Stearinsäure oder Oleinsäure zusammen mit einem Alkohol, wie Propylenglycol oder Makrogolen. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel beinhalten, wie ein anionisches, kationisches oder nichtionisches oberflächenaktives Mittel, wie Sorbitanester oder deren Polyoxyethylen-Derivate. Suspendierungsmittel, wie natürliche Gummis, Cellulosederivate oder anorganische Materialien, wie kieselsäurehaltige Silicas, und andere Inhaltsstoffe, wie Lanolin, können auch enthalten sein.
Der Fachmann weiß, dass die optimale Menge und der Abstand der einzelnen Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindung von der Beschaffenheit und dem Ausmaß des behandelten Leidens, der Form, dem Weg und der Stelle der Verabreichung und dem jeweils behandelten Lebewesen abhängt, und dass solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Der Fachmann erkennt auch, dass der optimale Verlauf der Behandlung, d. h. die Anzahl der Dosen der täglich für eine definierte Anzahl von Tagen gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung vom Fachmann bestimmt werden kann, indem der herkömmliche Verlauf von Behandlungsbestimmungstests verwendet wird.
Ohne weitere Entwicklung wird angenommen, dass der Fachmann mit Hilfe der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung im vollsten Umfang nutzen kann. Die nachstehenden Beispiele sind daher lediglich veranschaulichend und sollen den Umfang keineswegs einschränken.

BEISPIELE

I. ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIELE

BEISPIEL A

KAPSELZUSAMMENSETZUNG

Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in der Form einer Kapsel wird hergestellt durch Befüllen einer zweiteiligen Standard-Hartgelatinekapsel mit 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung in Pulverform, 100 mg Lactose, 32 mg Talk und 8 mg Magnesiumstearat.

BEISPIEL B

INJIZIERBARE PARENTERALE ZUSAMMENSETZUNG

Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in einer zur Verabreichung durch Injektion geeigneten Form wird hergestellt durch Rühren von 1,5 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung in 10 Vol.% Propylenglycol und Wasser. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

BEISPIEL C

SALBENZUSAMMENSETZUNG

Erfindungsgemäße Verbindung 1,0 g
Weißes Weichparaffin auf 100,0 g
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einem kleinen Volumen Vehikel dispergiert und allmählich in die Hauptmenge des Vehikels eingebracht, so dass man ein glattes, homogenes Produkt erhält. Dann werden Quatschtuben aus Metall mit der Dispersion gefüllt.

BEISPIEL D

TOPISCHE CREMEZUSAMMENSETZUNG

Erfindungsgemäße Verbindung 1,0 g
Polawax GP 200 20,0 g
wasserfreies Lanolin 2,0 g
weißes Bienenwachs 2,5 g
Methylhydroxybenzoat 0,1 g
destilliertes Wasser auf 100,0 g
Das Polawax, Bienenwachs und Lanolin werden zusammen bei 60ºC erhitzt. Eine Lösung aus Methylhydroxybenzoat wird zugegeben und es wird eine Homogenisierung durch Hochgeschwindigkeitsrühren erzielt. Die Temperatur wird dann auf 50ºC sinken gelassen. Die erfindungsgemäße Verbindung wird dann zugegeben und darin dispergiert, und die Zusammensetzung lässt man durch langsames Rühren abkühlen.

BEISPIEL E

TOPISCHE LOTIONZUSAMMENSETZUNG

Erfindungsgemäße Verbindung 1,0 g
Sorbitanmonolaurat 0,6 g
Polysorbat 20 0,6 g
Cetostearylalkohol 1,2 g
Glycerin 6,0 g
Methylhydroxybenzoat 0,2 g
gereinigtes Wasser B. P. auf 100,00 ml
Das Methylhydroxybenzoat und Glycerin wird in 70 ml Wasser bei 75ºC gelöst. Das Sorbitanmonolaurat, Polysorbat 20 und der Cetostearylalkohol werden bei 75ºC zusammen geschmolzen und zur wässrigen Lösung gegeben. Die resultierende Emulsion wird homogenisiert, unter kontinuierlichem Rühren abkühlen gelassen, und die erfindungsgemäße Verbindung wird als Suspension im restlichen Wasser zugegeben. Die gesamte Suspension wird gerührt, bis sie homogen ist.

BEISPIEL F

AUGENTROPFENLOTIONZUSAMMENSETZUNG

Erfindungsgemäße Verbindung 0,5 g
Methylhydroxybenzoat 0,01 g
Propylhydroxybenzoat 0,04 g
Gereinigtes Wasser B. P. auf 100,00 ml (B. P. British Pharmacopoeia)
Die Methyl- und Propylhydroxybenzoate werden in 70 ml gereinigtem Wasser werden in 70 ml gereinigtem Wasser bei 75ºC gelöst und die resultierende Lösung lässt man abkühlen. Die erfindungsgemäße Verbindung wird dann zugegeben, und die Lösung wird durch Filtration durch einen Membranfilter (0,22 um Porengröße) sterilisiert und steril in geeignet sterile Behälter gepackt.

BEISPIEL G

ZUSAMMENSETZUNG ZUR VERABREICHUNG DURCH INHALATION

Für einen Aerosolbehälter mit einer Kapazität von 15 bis 20 ml werden 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,2 bis 0,2% eines Gleitmittels, wie Polysorbat 85 oder Oleinsäure, gemischt und dieses Gemisch in einem Treibmittel, wie Freon, vorzugsweise in einer Kombination von (1,2-Dichlortetrafluorethan) und Difluorchlormethan dispergiert und in einen geeigneten Aerosolbehälter überführt, der für intranasale oder orale Inhalationsverabreichung ausgelegt ist.

BEISPIEL H

ZUSAMMENSETZUNG ZUR VERABREICHUNG DURCH INHALATION

Für einen Aerosolbehälter mit einer Kapazität von 15 bis 20 ml werden 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung in Ethanol (6 bis 8 ml) gelöst, und es werden 0,1-0,2% eines Gleitmittels, wie Polysorbat 85 oder Oleinsäure, dazugegeben; und in einem Treibmittel, wie Freon, vorzugsweise eine Kombination von (1,2-Dichlortetrafluorethan) und Difluorchlormethan dispergiert und in einen geeigneten Aerosolbehälter überführt, der zur intranasalen oder oralen Inhalationsverabreichung ausgelegt ist.

II. SYNTHESEBEISPIELE

Bei den folgenden Beispielen wurden sämtliche Ausgangsmaterialien und chemische Reagenzien wenn nicht anders angegeben von kommerziellen Anbietern erhalten. Rapamycin wurde wie vorstehend beschrieben aus einer Fermentation erhalten.

Allgemeines Verfahren für die C-7-Solvolyse

Die nachstehenden Verfahren A und B wurden zur Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet.

Verfahren A

Rapamycin (91,4 mg, 0,10 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) bei -40ºC unter Argon behandelt. Sofort entwickelte sich eine hellgelbe Farbe, und die resultierende Lösung wurde 30 bis 60 min bei -40ºC gerührt. Nach dieser Zeit wurde ein überschüssiges Nucleophil tropfenweise zugegeben und weitere 30 min bei -40ºC gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde erfolgreich mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das resultierende Rohmaterial wurde einer präparativen HPLC-Reinigung unterworfen, so dass die gewünschten 7-Demethoxy-7-substituierten Rapamycine erhalten wurde.

Verfahren B

Rapamycin (100 mg, 0,109 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2,5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (100 ul) bei -40ºC unter Argon behandelt. Sofort entwickelte sich eine hellgelbe Farbe, und die resultierende Lösung wurde 10 min bei -40ºC gerührt. Nach dieser Zeit wurden 10 bis 15 Äquivalente des geeigneten Nucleophils tropfenweise zugegeben, und es wurde weitere 15 min bei -40ºC gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Dichlormethan und 5% wässrigem Natriumbicarbonat ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das resultierende Rohmaterial wurde einer präparativen HPLC- Reinigung unterworfen, so dass die gewünschten 7-Demethoxy-7-substituierten Rapamycine erhalten wurden.

Beispiel 1

7-Demethoxy-7(S)-ethoxyrapamycin

Das Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz, 4 : 1 Gemisch aus trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer); 6,375 (dd, J = 14,8, 10,5 Hz, 1H), 6,300 (dd, J = 14,8, 9,8 Hz, 1H), 6,134 (dd, J = 14,9, 9,5 Hz, 1H), 5,940 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 5,533 (dd, J = 14,9, 9,2 Hz, 1H), 5,408 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,799 (s, 1H), 4,173 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,775 (dd, J = 7,8, 7,0 Hz, 1H) 3,714 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,576 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,407 (s, 3H), 3,338 (s, 3H), 3,161 (dq, J = 9,8, 6,9 Hz, 1H), 2,587 (dd, J = 17,0, 6,3 Hz, 1H), 1,751 (s, 3H), 1,662 (s, 3H), 1,152 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,098 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,047 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,991 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,951 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,917 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,668 (q, J = 12,0 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;Oac) m/z 950 (M + Na&spplus;) 945 (M + NH&sub4;&spplus;); MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 972 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 2

7-Demethoxy-7(R)-ethoxyrapamycin

Das Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 2,5 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotamere; Daten für das trans- Rotamer): ...6,365 (dd, J = 14,2, 11,0 Hz, 1H), 6,185 (dd, J = 14,2, 10,4 Hz, 1H), 6,12-6,05 (m, 2H), 5,471 (dd, J = 14,4, 9,1 Hz, 1H), 5,421 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,25-5,20 (m, 2H), 4,260 (br s, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 4,050 (s, 1H), 4,012 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,698 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 3,394 (s, 3H), 3,332 (s, 3H), 3,232 (dt, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,718 (dd, J = 17,4, 2,7 Hz, 1H), 2,376 (dd, J = 17,4, 8,5 Hz, 1H), 1,750 (s, 3H), 1,654 (s, 3H), 1,180 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,059 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,005 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,941 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,925 (d, J-6,5 Hz, 3H), 0,863 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,646 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 950 (M + Na&spplus;), 945 (M + NH4&spplus;); MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 972 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 3

7-Demethoxy-7(S)-(3,4-dimethoxybenzyloxy)rapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 5 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer); ...6,87-6,79 (m, 3H), 6,412 (dd, J = 14,7, 10,9 Hz, 1H, 6,291 (dd, J = 14,7, 10,4 Hz, 1H), 6,148 (dd, J = 14,9, 10,4 Hz, 1H), 5,926 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,503 (dd, J = 14,9, 9,1 Hz, 1H), 5,394 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,211 (d, J-4,8 Hz, 1H), 5,142 (td, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,744 (s, 1H), 4,418 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,157 (d, J = 6, 0 Hz, 1H), 4,110 (d, J = 12, 0 Hz, 1H), 3,884 (s, 3H), 3,867 (s, 3H), 3,824 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,502 (br d J = 13,4 Hz, 1H), 3,404 (s, 3H), 3,325 (s, 3H), 2,732 (dd, J = 17,0, 5,8 Hz, 1H), 2,539 (dd, J = 17,0, 6,3 Hz, 1H), 1,735 (s, 6H), 1,081 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,054 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,988 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,931 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,893 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,661 (q, J = 11,9 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 100,6 MHz, 5 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): ...215,7, 208,2, 192,7, 169,3, 166,7, 149,1, 148,5, 140,5, 136,0, 135,9, 133,3, 131,3, 130,4, 129,7, 126,8, 126,5, 119,8, 111,0, 110,7, 98,6, 84,9, 84,4, 81,3, 77,2, 75,5, 74,0, 69,3, 67,3, 59,5, 56,6, 55,9, 55,8, 51,4, 46,5, 44,3, 41,4; MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAC) m/z 1072 (M + Na&spplus;, 1049 (M + NH&sub4;&spplus;); UV (MeOH) max 267, 278, 289 nm.

Beispiel 4

7-Demethoxy-7(S)-(2-hydroxyethoxy)rapamycin

Verfahren B wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 4 : 1 Gemisch der trans : cis-Amid-Rotamere; Daten für das trans- Rotamer): ...6,371 (dd, J = 14,6, 10,0 Hz, 1H), 6,303 (dd, J = 14,6, 9,6 Hz, 1H), 6,138 (dd, J- 15,0, 9,6 Hz, 1H), 5,962 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,538 (dd, J = 15,0, 8,9 Hz, 1H), 5,408 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,282 (d, 1 = 4,7 Hz, 1H), 5,164 (td, J = 6,2, 4,0 Hz, 1H), 4,849 (s, 1H), 4,170 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,822 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 1H), 3,711 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,683 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,582 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,408 (s, 3H), 3,336 (s, 3H), 3,244 (ddd, J = 10,5, 5,5, 4,0 Hz, 1H), 2,739 (dd, J = 16,8, 6,0 Hz, 1H), 2,595 (dd, J = 16,8, 6,3 Hz, 1H), 1,748 (s, 3H), 1,668 (s, 3H), 1,103 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,050 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,994 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,950 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,919 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,668 (q, J = 11,9 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAC) m/z 961 (M + NH4&spplus;), 882, 864; MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 988 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 5

7-Demethoxy-7-(R)-(2-bydroxyethoxy)rapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz 6 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): ...6,359 (dd, J = 14,2, 11,1 Hz, 1H), 6,174 (dd, J = 14,2, 10,7 Hz, 1H), 6,099 (dd, J = 14,5, 10,7 Hz, 1H), 6,055 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,448 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,377 (dd, J = 14,5, 9,6 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,084 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1H), 4,295 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,327 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,065 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,026 (dd, J = 10,8 2,3 Hz, 1H), 3,781 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,541 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,465 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,394 (s, 3H), 3,342 (s, 3H), 3,234 (dd, J = 9,9, 6,7 Hz, 1H), 3,092 (br t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,715 (dd, J = 17,8, 5,7 Hz, 1H), 2,560 (dd, J = 17,8, 6,8 Hz, 1H), 1,833 (s, 3H), 1,677 (s, 3H), 1,049 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,979 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,963 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,932 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,883 (d, J = 6,8 Hz 3H), 0,591 (q, J = 11,9 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 966 (M + Na&spplus;), 961 (M + NH&sub4;&spplus;), 882; MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 988 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 6

7-Demethoxy-7(R)-acetoxyrapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 4 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer): ...6,337 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 1H), 6,233 (dd, J = 14,6, 10,5 Hz, 1H), 6,097 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,086 (dd, J = 14,9, 10,5 Hz, 1H), 5,459 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 5,423 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,331 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,23-5,20 (m, 2H), 4,270 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,014 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,897 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,562 (br d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,392 (s, 3H), 3,333 (2, 3H), 2,708 (dd, J = 17,5, 3,8 Hz, 1H), 2,405 (dd, J = 17,5, 8,0 Hz, 1H), 2,067 (s, 3H), 1,751 (s, 3H), 1,727 (s, 3H), 1,062 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,018 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,952 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,906 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,873, (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,642 (q, J = 11,8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer) ...212,4, 207,5, 195,5, 169,7, 166,2, 139,1, 137,7, 131,1, 130,4, 128,2, 125,9, 124,4, 98,7, 84,4, 84,0, 74,6, 73,9, 69,6; MS (FAB/NaCl) m/z 964 (M + Na&spplus;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 7

7-Demethoxy-7(S)-(2'-furanyl)rapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer); ...7,290 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,289 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 6,006 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,615 (dd, J = 15,1, 8,2 Hz, 1H), 5,424 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,336 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,191 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 5,096 (1H, s), 4,200 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,734 (d, 1 = 6,0 Hz, 1H), 3,697 (dd, J = 8,5, 8,1 Hz, 1H), 3,408 (s, 3H), 3,357 (s, 3H), 2,689 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,775 (s, 3H), 1,559 (s, 3H), 1,136 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,051 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,006 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,990 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,929 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,669 (q, J = 12,0 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAC) m/z 967 (M + NH&sub4;&spplus;), 932; MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 994 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 268, 278, 290 nm.

Bezugsbeispiel 8

7-Demethoxyrapamycin

Verfahren B (Trimethylsilan als Nucleophil) wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NHR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid- Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): ...6,353 (dd, J = 14,0, 11,1 Hz, 1H), 6,151 (dd, J = 14,1, 10,5 Hz, 1H), 6,075 (dd, J = 14,1, 10,4 Hz, 1H), 5,874 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,387 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,343, (dd, J = 14,4, 10,5 Hz, 1H), 5,24-5,18, (m, 2H), 4,248 (br t, 1H), 4,197 (s, 1H), 4,005 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,457 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,397 (s, 3H), 3,336 (s, 3H), 2,719 (dd, J = 17,6, 4,6 H7z, 1H), 2,445 (dd, J = 17,6, 7,4 Hz, 1H), 1,793 (s, 3H), 1,722, (s, 3H), 1,0535 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,997 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,940 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,913(d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,891 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,626 (q, J = 11,9 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer) ...212,4, 207,5, 195,5, 169,7, 166,2, 139,1, 137,7, 131,1, 130,4, 128,2, 125,9, 124,4, 98,7, 84,4, 84,0, 74,6, 73,9, 69,6; MS(ES1&spplus;/NH&sub4;OAC) m/z 906 (M + Na&spplus;), 901 (H + NH&sub4;&spplus;); MS (ES1&supmin; /NH&sub4;COOH) m/z 928 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 9

7-Demethoxy-7(S)-methylthiorapamycin

Verfahren B wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: 1H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotamer; Daten für das trans-Rotamer): ...6,363 (dd, J = 15,4, 10,6 Hz, 1H), 6,32-6,09 (m, 2H), 5,816 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,537 (dd, J = 15,0, 9,4 Hz, 1H), 5,403 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,289 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,20-5,14 (m, 2H), 5,020 (br s, 1H), 4,158 (d, J = 7,0, 1H), 3,88-3,76 (m, 1H), 3,617 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,407 (s, 3H), 3,341 (s, JH), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,780 (dd, J = 16,9, 6,5 Hz, 1H), 2,641 (dd, J = 16,9, 6,5 Hz, 1H), 1,883 (s, 3H), 1,739 (s, 3H), 1,720 (s, 3H), 1,128 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,156 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,015 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,966 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,932 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,667 (q, J = 11,4 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid- Rotameren; Daten für trans-Rotamer) ...215,7, 208,4, 190,7, 169,2, 166,9, 140,3, 136,3, 134,3, 133,3, 130,1, 129,4, 127,1, 126,4, 98,3, 85,0, 84,4, 75,9, 73,9, 67,4; MS (FAB/NaCl) m/z 952 (M + Na&spplus;)J MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAC) m/z 952 (M + Na&spplus;), 947, (M + NH&sub4;&spplus;), 882, 864; MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 974 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 266, 277, 288 nm.

Beispiel 10

7-Demethoxy-7(R)-methylthiorapamycin

Verfahren B wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 2., 5 : 1 Mischung von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): ...6,388 (dd, J = 14,5, 11,0 Hz, 1H), 6,22-6,06 (m, 2H), 5,884 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,45-5,38 (m, 2H), 5,22-5,14 (m, 2H), 4,278 (br t, 1H), 4,065 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,030 (s, 1H), 3,48-3,41 (m, 1H) 3,395 (s, 3H), 3,334 (s, 3H), 3,18-3,09 (br t, J = 9,8, 1H), 2,710 (dd, J = 17,5, 3,2 Hz, 1H), 2,384 (dd, J = 17,6, 7,8 Hz, 1H), 1,814 (s, 6H), 1,754 (s, 3H), 1,715 (s, 3H), 1,059 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,989 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,939, (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,915 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,877 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,636 (q, J = 11,7 Hz, 1H); MS (FAB/NaCl), m/z 952 (M + Na&spplus;); HS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAC) m/z 952 (M + Na&spplus;), 947 (M + NH4&spplus;), 882, 864; MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 974 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 266, 277, 288 nm.

Beispiel 11

7-Demethoxy-7(S)-phenylthiorapamycin

Verfahren B wurde zur Herstellung der Titel Verbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 4 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer): ...7,35-7,15 (m, 5H), 6,300 (dd, J = 14,4, 11,2 Hz, 1H), 6,11-6,06 (m, 2H), 5,552 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,510 (dd, J = 14,0, 8,1 Hz, 1H), 5,378 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,19-5,09 (m, 2H), 4,111 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,824 (br t, 1H), 3,711 (dd, J = 12,0, 4,9 Hz, 1H), 3,549 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,537 (br d, 1H), 3,409 (s, 3H), 3,307 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,785 (dd, J = 17,0, 7,2 Hz, 1H), 2,611 (dd, J = 16,9, 5,5 Hz, 1H), 1,814 (s, 3H), 1,707 (s, 3H), 1,131 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,033 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,994 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,950 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,921 (d, J = 6,8, 3H), 0,669 (q, J = 15,8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 4 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren, Daten für das trans-Rotamer) 214,8, 208,7, 193,1, 169,0, 166,4, 140,5, 136,5, 133,4, 132,3, 130,4, 128,5, 126,4, 125,4, 98,4, 85,2, 84,4, 75,9, 73,9, 67,5; MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 1009 (M + NH&sub4;&spplus;); MS (ESI&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 1036 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 12

7-Demethoxy-7(R)-phenylthiorapamycin

Verfahren B wurde zur Herstellung der Titel Verbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 4 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer): ...7,38-7,18 (m, 5H), 6,37-6,28 (m, 14,2, 1H), 6,13-5,89 (m, 2H), 5,644, (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,421 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,25-5,20 (m, 2H), 4,260 (br s, 1H), 5,40-5,28 (m, 2H), 4,385 (br t, J = 11,0, 1H), 4,226 (br t, 1H), 4,078 (d, J = 3,3, 1H), 3,563 (dd, J = 10,7, 2,3 Hz, 1H), 3,386 (s, 3H), 3,323 (s, 3H), 3,200 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,698 (dd, J = 17,6, 3,0 Hz, 1H), 2,263 (dd, J = 17,6, 8,4 Hz, 1H), 1,898 (s, 3H), 1,770 (s, 3H), 1,062 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,971 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,926 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,883 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,845 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,623 (q, J = 12,0 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 1009 (M + NH&sub4;&spplus;); MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 1036 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

Beispiel 13

7-Demethoxy-7(S)-allylrapamycin

Verfahren B; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid- Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): ...6,368 (dd, J = 15,6, 11,4 Hz, 1H), 6,257 (dd, J = 15,4, 11,2 Hz, 1H), 6,133 (dd, J = 15,7, 11,1 Hz, 1H), 5,785 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 5,564 (dd, J = 15,9, 9,4 Hz, 1H), 5,413 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,294 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,21-5,16 (m, 1H), 5,02-4,87 (m, 2H), 4,168 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,774 (br, t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,642 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,562 (s, 1H), 3,502 (br d J = 13,4 Hz, 1H), 3,410 (s, 3H), 3,350 (s, 3H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,755 (dd, J = 17,4, 7,0, 1H), 2,663 (dd, J = 17,4, 6,2, 1H), 1,761 (s, 3H), 1,607 (s, 3H), 1,135 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,044 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,013 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,972 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,924 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,671 (q, J = 2,0 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer) ...215,6, 208,7, 192,0, 169,4, 167,1, 139,1, 137,6, 137,2, 136,4, 132,1, 130,1, 128,4, 127,2, 126,9, 115,3, 98,2, 84,8, 84,4, 77,7, 76,0, 73,9, 67,2; MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 946 (M + Na&spplus;), 941 (M + NH&sub4;&spplus;); UV (MeOH) max 267, 278, 289 nm.

Beispiel 14

7-Demethoxy-7(R)-(2'-furanyl)rapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz, 3,5 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das transrotamer): ...7,302 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,356 (dd, J = 14,6, 10,9 Hz, 1H), 6,292 (dd, J = 3,0, 1,8 Hz, 1H), 6,190 (dd, J = 14,6, 10,4 Hz, 1H), 6,044 (br d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,019 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,390 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,327 (dd, J = 14,7, 9,4 Hz, 1H), 5,24-5,09 (m, 2H), 4,294 (br s), 4,116 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,805 (s, 1H), 3,524 (br d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,469 (dd, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 3,391 (s, 3H), 3,335 (s, 3H), 3,245 (dq, J = 10,3, 6,6 Hz, 1H), 2,673 (dd, J = 17,7, 2,8 Hz, 1H), 2,360 (dd, J = 17,7, 8,4 Hz, 1H), 1,825 (s, 3H), 1,662 (s, 3H), 1,058 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,973 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,924 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,888 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,883 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,633 (q, J = 11,6 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAC) m/z 972 (M + Na&spplus;), 967 (M + NH4&spplus;); MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 994 (H + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 268, 278, 290 nm.

Beispiel 15

7-Demethoxy-7(S)-(2'4'-dimethoxyphenyl)-rapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NHR (CDCl&sub3;, 400 MHz, 2,5 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer): ...7,087 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,450 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,422 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,326 (dd, J = 14,6, 10,5 Hz, 1H), 6,232 (dd, J = 14,6, 10,4 Hz, 1H), 6,14-6,07 (m, 2H), 5,465 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,421 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,312 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,117 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,202 (br d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,912 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,792 (s, 3H), 3,738 (s, 3H), 3,565 (br d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,410 (s, 3H), 3,353 (s, 3H), 2,772 (dd, J = 17,1, 5,5 Hz, 1H), 2,596 (dd, J = 17,1, 6,4 Hz, 1H), 1,817 (s, 3H), 1,500 (s, 3H), 1,096 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,038 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,980 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,935 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,924 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,674 (q, J = 11,8 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 1037 (M + NH4&spplus;); MS (ES1&supmin; /NH&sub4;COOH) m/z 1064 (M + HCOO&supmin;).

Beispiel 16

7-Demethoxy-7(R)-(2',4'-dimethoxyphenyl)-rapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz, 10 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer): ...6,921 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,47-6,42 (m, 2H), 6,371 (dd, J = 14,7, 11,0 Hz, 1H), 6,225 (dd, J = 14,7, 10,5 Hz, 1H), 6,090 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,059 (dd, J = 14,9, 10,5 Hz, 1H), 5,369 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,29-5,23 (m, 2H), 5,191 (br d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,323 (br s), 4,205 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,906 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,790 (s, 3H), 3,743 (s, 3H), 3,579 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,408 (br t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,396 (s, 3H), 3,341 (s, 3H), 3,246 (dq, J = 10,3, 6,4 Hz, 1H), 2,775 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,274 (dd, J = 18,0, 9,1 Hz, 1H), 1,884 (s, 3H), 1,511 (s, 3H), 1,069 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,926 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,906 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,890 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,857 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,651 (q, J = 11,8 Hz, 1H); MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 1037 (M + NH&sub4;&spplus;); 1019 (M + Na&spplus;); MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 1064 (M + HCOO&supmin;).

Beispiel 17

7-Demethoxy-7-oxorapamycin

Zu einer Lösung von Rapamycin (5 mg, 0,055 mmol) in Dichlormethan (0,1 ml) wurde Wasser (0,02 ml) und anschließend DDQ (2,4 mg, 0,011 mmol) gegeben, und die resultierende dunkelbraune Suspension wurde 45 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und dann zwischen Dichlormethan and Salzlösung ausgeschüttelt; die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das resultierende Rohmaterial wurde durch präp. DC gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als farbloses Öl isoliert (1.2 mg). ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz, 3 : 1 Mischung aus trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): 7,145 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,635 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 6,57-6,48 (m, 2H), 6,224 (dd, J = 15,1, 10,6 Hz, 1H), 5,662 (dd, J = 15,1, 8,6 Hz, 1H), 5,447 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,305 (br d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,983 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,385 (s, 3H), 3,346 (s, 3H),; MS (ES1+/NH&sub4;OAC) m/z 920 (M + Na&spplus;), 915 (M + NH&sub4;&spplus;), 898, 880; UV, (MeOH) max 318 nm.

Bezugsbeispiel 18

7-O-Demethylrapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titel Verbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 2,5 : 1 Mischung von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): ...6,356 (dd, J = 14,8, 11,2 Hz, 1H), 6,241 (dd, J = 14,8, 10,6 Hz, 1H), 6,089 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 5,382 (dd, J = 14,9, 9,7 Hz, 1H), 5,337 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,28- 5,21 (m, 2H), 4,580 (s, 1H), 4,239 (br s, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 4,001 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,539 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,380 (s, 3H), 3,333 (s, 3H), 3,192 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,563 (dd, J = 17,7, 5,0 Hz, 1H), 1,819 (s, 3H), 1,684 (s, 3H), 1,054 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,991 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,970 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,934 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,879 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,552 (q, J = 11,8 Hz, 1H); MS (FAB/NaCl) m/z 922 (M + Na&spplus;), MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 922 (M + Na&spplus;) 917 (M + NH&sub4;&spplus;), 882, 864; MS(ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 944 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 266, 277, 288 nm.

Beispiel 19

7-O-Demethyl-7-epirapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR(CDCl&sub3;, 400 MHz, 4 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer): ...6,397 (dd, J = 14,6, 10,9 Hz, 1H), 6,270 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 1H), 6,160 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,131 (dd, J = 15,0, 10,7 Hz, 1H), 5,470 (dd, J = 15,0, 8,7 Hz, 1H), 5,401 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,271 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,193 (td, J = 6,4, 3,5 Hz, 1H), 4,799 (s, 1H), 4,200 (br d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,816 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,573 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,396 (s, 3H), 3,337 (s, 3H), 3,251 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,729 (dd, J = 17,4, 6,4 Hz, 1H), 2,631 (dd, J = 17,4, 6,2 Hz, 1H), 1,765 (s, 3H), 1,715 (s, 3H), 1,076 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,055 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,978 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,948 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,914 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,627 (q, J = 11,7 Hz, 1H); MS (FAB/NaCl) m/z 922 (H + Na&spplus;); MS (ES1&spplus;/NB&sub4;OAc) m/z 922 (M + Na&sub4;&spplus;), 917 (M + NH&sub4;&spplus;), 882, 864; KS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 944 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 266, 277, 288 nm.

Beispiel 20

7-Epirapamycin

Verfahren A wurde zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans- Rotamer): ...6,377 (dd, J = 14,4, 11,1 Hz, 1H), 6,23-6,07 (3H, m), 5,481 (dd, J = 14,9, 8,7 Hz, 1H), 5,425 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 2H), 4,258 (br s, 1H), 4,076 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,005 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,618 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 3,450 (br d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,394 (s, 3H), 3,332 (s, 3H), 3,202 (s, 3H), 2,709 (dd, J = 17,4, 3,4 Hz, 1H), 2,411 (dd, J = 17,4, 8,4 Hz, 1H), 1,756 (s, 3H), 1,657 (s, 3H), 1,061 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,009 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,944 (d, J = 6,6 Hz 3H), 0,923 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,865 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,648 (q, J = 11,9 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 100,6 MHz, 3 : 1 Gemisch von trans : cis-Amid-Rotameren; Daten für das trans-Rotamer): ...211,9, 207,5, 196,1, 169,6, 166,2, 138,4, 138,1, 134,9, 132,3, 130,6, 127,3, 125,5, 125,2, 98,7, 84,4, 82,8, 76,2, 74,2, 73,9, 68,9; MS (ES1&spplus;/NH&sub4;OAc) m/z 936 (M + Na+), 931 (M + NH&sub4;&spplus;); MS (ES1&supmin;/NH&sub4;COOH) m/z 958 (M + HCOO&supmin;); UV (MeOH) max 267, 277, 289 nm.

III. BIOLOGISCHE BEISPIELE

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit den nachstehenden Tests auf fungizide und immunsuppressive Aktivität untersucht.

Test auf anti-fungizide Aktivität

Der Hefeorganismus (Saccharomyces cerevisiae) im logarithmischen Wachstum wurde auf komplettem Agarmedium (YPD) plattiert. Die in einem geeigneten wässrigen oder organischen Lösungsmittel gelösten Verbindungen wurden in Vertiefungen untergebracht, die in den Agar gestanzt worden waren. Die Platten wurden 48 Std. inkubiert und die Hemmzonen wurden gemessen. Sämtliche in diesem Test untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen eine fungizide Aktivität auf.

Mitogenese-Test auf immunsuppressive Aktivität

Milzzellen aus weiblichen BDF1-Mäusen wurden in RPMI mit 10% fötalem Kälberserum bei 5 · 10&sup5;/ml gezüchtet. 100 ml-Aliquote dieser Suspension (5 · 10&sup5; Zellen) wurden in Rundboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Linbro, Flow Laboratories) überführt. Concanavalin A, (5 ug/ml) wurde als mitogener Reiz zugefügt, und das Endvolumen in den Mikrotiterplatten wurde mit RPMI auf 200 ul eingestellt. Die Zellkulturen wurden 72 Std. bei 37ºC in einer 5% CO&sub2;-Atmosphäre inkubiert und mit 0,5 uCi ³H-Thymidin (spezifische Aktivität 2,00 Ci/Mol) für die letzten 18 Std. der 72-Std.- Kultur gepulst. Die Zellen wurden mit einem automatischen Mehrprobenernter geerntet, und die zellassoziierte Radioaktivität wurde in einem Beckmann Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Die Ergebnisse sind als Mittelwerte ausgedrückt, die über vier Messungen gemittelt wurden. Die Zelllebensfähigkeit wurde bestimmt durch Trypanblau-Ausschluss nach 72 Std. Inkubation. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden zu den Mikrotiterplatten bei geeigneten Verdünnungen vor der Zugabe der Zellen gegeben. Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen, die in diesem Test untersucht wurden, hatten immunsuppressive Aktivität.
Die Ergebnisse dieser beiden Tests, d. h. des anti-fungiziden Aktivitätstests und des Mitogenesetests für die immunsuppressive Aktivität für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Biologische Aktivität
* Bezugsbeispiel Tabelle I - Fortsetzung
* Bezugsbeispiel
Die vorstehenden Beschreibungen, Bezugsbeispiele und Beispiele beschreiben zwar vollständig die Erfindung und die bevorzugten Ausführungsformen, jedoch ist die Erfindung nicht auf die besonders offenbarten Ausführungsformen, die im Rahmen der nachstehenden Patentansprüche liegen, eingeschränkt.

Claims

1. Verbindung der Formel

wobei:

X ausgewählt ist aus H, -OR¹&sup0;, -S(O)nR¹&sup0;, -NR¹&sup0;R¹¹, Alkyl, wobei der Alkylrest sowohl verzweigte als auch geradkettige, cyclische, acyclische und polycyclische, gesättigte und ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste einschließen soll, die vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, und Alkylreste einschließt in welchen ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff. Stickstoff und Schwefel, für ein oder mehrere Kohlenstoffatome in der Alkyleinheit substituiert ist, und die Alkylreste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Vertreter substituiert sein können, der unabhängig ausgewählt ist aus Aryl. Hydroxyl, geschütztem Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Keton, Halogen, Cyano und Carboxyl, und Aryl, wobei der Ausdruck "Aryl" cyclische, heterocyclische, polycyclische und heteropolycyclische, ungesättigte C&sub4;-C&sub1;&sub4;-Einheiten einschließt, welche gegebenenfalls durch einen bis fünf Vertreter substituiert sein können, der unabhängig ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Hydroxy, geschütztem Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, -S(O)n-Alkyl, Nitro, Cyano, Carboxyl und Halogen;

Y ausgewählt ist aus H, -OR¹&sup0;, -S(O)nR¹&sup0;, -NR¹&sup0;R¹¹, Alkyl und Aryl, wobei die Ausdrücke "Alkyl" und "Aryl" wie vorstehend definiert verwendet werden;

oder X und Y zusammengenommen =O sind;

n ausgewählt ist aus 0, 1 und 2;

R¹ ausgewählt ist aus =O, (-OR&sup6;, H) und (H, H);

R² ausgewählt ist aus =O, (H, H) und (H, OH);

R³ und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus -H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C(=O)R&sup7;, -C(=O)OR&sup7;, -C(=O)NHR&sup7; und -C(=S)OR&sup7;, wobei der Ausdruck "Alkyl" wie vorstehend definiert verwendet wird;

R&sup4; ausgewählt ist aus =O und (H, OR&sup6;);

R&sup5; ausgewählt ist aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wobei der Ausdruck "Alkyl" wie vorstehend definiert verwendet wird;

R&sup7; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, wobei der Ausdruck "Alkyl" wie vorstehend definiert verwendet wird;

C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, wobei der Ausdruck "Cycloalkyl" gesättigte und ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffringe mit der genannten Zahl an Kohlenstoffatomen einschließen soll, welche gegebenenfalls durch einen oder mehrere Vertreter substituiert sein können, der unabhängig ausgewählt ist aus Aryl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Keton und Halogen;

Arylresten, wobei der Ausdruck "Aryl" wie vorstehend definiert verwendet wird;

und heterocyclischen Resten, wobei die heterocyclischen Reste stabile 5- bis 7- gliedrige, mono- oder bicyclische, oder stabile 7- bis 10-gliedrige, bicyclische Ringe einschließen, welche entweder gesättigt oder ungesättigt sind und welche aus Kohlenstoffatomen und aus einem bis drei Heteroatomen bestehen, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S, wobei die heterocyclischen Reste gegebenenfalls derartig substituiert sein können, dass Kohlenstoffatome, die an ein Heteroatom gebunden sind, nicht direkt durch ein Heteroatom substituiert sind, sondern durch einen bis vier Vertreter, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Nitro und Halogen:

R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen =O sind, wobei der Ausdruck "Alkyl" wie vorstehend definiert verwendet wird;

R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl und Aryl, wobei die Ausdrücke "Alkyl" und "Aryl" wie vorstehend definiert verwendet werden;

mit der Maßgabe, dass

(a) einer von X und Y gleich H ist, aber X und Y nicht beide H sind, und

(b) wenn Y gleich -OR¹&sup0; ist, dann ist R¹&sup0; von H oder CH&sub3; verschieden;

und alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ gleich (H, OH) ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R² gleich =O ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R³ gleich H ist.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sup4; gleich =O ist.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sup5; gleich H ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei einer von X und Y ausgewählt ist aus OR¹&sup0; und SR¹&sup0;, oder wobei X und Y als =O zusammengenommen sind.

9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei X und Y als =O zusammengenommen sind.

10. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei einer von X und Y ausgewählt ist aus -OR¹&sup0; und -SR¹&sup0;, wobei R¹&sup0; ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Benzyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl.

11. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei, wenn einer von X und Y ein Alkylrest ist oder wenn einer von R¹&sup0; und R¹¹ ein Alkylrest ist, der Alkylrest ausgewählt ist aus verzweigten, geradkettigen, cyclischen, polycyclischen, gesättigten und ungesättigten Alkylresten, welche mit 0, 1 oder mehreren Substituenten substituierte sein können, die ausgewählt sind aus Aryl-, Keto-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Acyloxy-, Amino-, N-Acylamino-, Halogen-, Cyano- und Carboxyl-Substituenten, und wobei mindestens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, das ausgewählt ist aus O, S und N.

12. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Anspruche, wobei, wenn einer von X und Y ein Arylrest ist oder wenn einer von R¹&sup0; und R¹¹ ein Arylrest ist, der Arylrest ausgewählt ist aus cyclischen, heterocyclischen, polycyclischen und heteropolycyclischen C&sub4;-C&sub1;&sub4;-Arylresten, welche durch einen bis fünf Vertreter substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Acyloxyresten, Amino-, N-Acylaminogruppen, Halogenatom, Cyano-, Carboxyl- und Nitrogruppen.

13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei

(1) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -OC&sub2;H&sub5; ist;

(2) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -OC&sub2;H&sub5;, ist;

(3) R¹ gleich (H, OH) ist, R³ gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -OCH&sub2;CH&sub2;OH ist;

(4) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -OCH&sub2;CH&sub2;OH ist;

(5) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich 3,4-Dimethoxybenzyloxy ist;

(6) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich 3,4-Dimethoxybenzyloxy ist;

(7) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -SCH&sub3; ist;

(8) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -SCH&sub3; ist;

(9) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich -SPh ist, wobei Ph gleich Phenyl ist;

(10) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -SPh ist, wobei Ph gleich Phenyl ist;

(11) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich 2-Furanyl ist;

(12) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich 2-Furanyl ist;

(13) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich O-Acetyl ist;

(14) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X und Y als =O zusammengenommen sind;

(15) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich Allyl ist;

(16) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich 2,4-Dimethoxyphenyl ist;

(17) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, Y gleich H ist und X gleich 2,4-Dimethoxyphenyl ist; oder

(18) R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist, R&sup5; gleich H ist, X gleich H ist und Y gleich -OH ist.

14. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und eine wirksame, therapeutische oder prophylaktische Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche.

15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Hemmung des Wachstums pathogener Pilze bei einem Menschen oder anderen Lebewesen.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Bewirken der Immunsuppression bei einem Menschen oder anderen Lebewesen.

17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung karzinogener Tumore bei einem Menschen oder Lebewesen.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend das Kontaktieren einer Verbindung der Formel:

wobei

R¹ ausgewählt ist aus =O(-OR&sup6;, H) und (H, H);

R² ausgewählt ist aus =O, (H, H) und (H, OH);

R³ und R&sup6; unabhängig ausgewählt: sind aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C(=O)R&sup7;, -C(=O)OR&sup7;, -C(=O)NHR&sup7; und -C(=S)OR&sup7;;

R&sup4; ausgewählt ist aus =O und (H, OR&sup6;);

R&sup5; ausgewählt ist aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;

R&sup7; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-, Arylresten und heterocyclischen Resten;

R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen =O sind;

mit einer Säure, die ausgewählt ist aus protischen Säuren und Lewissäuren, und mit einem geeigneten Nucleophil, um die gewünschte Substitution an der 7-Position zu bewirken.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die Säure ausgewählt ist aus Trifluoressigsäure und Titantetrachlorid.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Säure Trifluoressigsäure ist.

21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 18, 19 oder 20, wobei R¹ gleich (H, OH) ist, R² gleich =O ist, R³ gleich H ist, R&sup4; gleich =O ist und R&sup5; gleich H ist.