DE68922207T2 - Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall-Salze von 3,7-substituierten 7-Aminocephalosporansauerderivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall-Salze von 3,7-substituierten 7-Aminocephalosporansauerderivaten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Alkalimetallsalze von 3,7-substituierten 7-Aminocephalosporansäurederivaten als Antibiotika.
- Die Derivate von 3,7-substituierter 7-Aminocephalosporansäure finden breite Anwendung als Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen und anderer Erkrankungen die beispielsweise durch Staphylokokken, Streptokokken, E. coli und verschiedene gram-negative Bakterien sowie teilweise von gram-positiven Bakterien verursacht werden. Von den zahlreichen Derivaten sind die üblicherweise am meisten verwendeten Spezies: Cephalexin Cefradin Cefadroxil Cefaclor
- Diese Antibiotika erweisen sich bei vielen Arten mikrobieller Infektionen als wirksam. Aufgrund ihrer geringen Löslichkeit in Wasser werden diese Antibiotika leider lediglich oral verabreicht und können nicht direkt in ihrer originalen (sauren) Form injiziert werden.
- Durch Injektion wird die am raschesten einsetzende Wirkung erzielt und sie ist der einzige Weg, einen Arzneistoff bzw. ein Arznemittel in alle Nörperteile zu transportieren. Bei oraler Verabreichung muß der Arzneistoff erst gastro-intestinal absorbiert werden bevor er in den Blutkreislauf eintritt. Die GI-Absorption ist auch der Grund für verschiedene Einschränkungen bei der oralen Verabreichung. Beispielsweise ist bei vielen Arzneistoffen bzw. Arzneimitteln vorgeschrieben, daß sie vor oder nach der Mahlzeit verabreicht werden (und in manchen Fällen müssen Zusatzstoffe verwendet werden) um den GI-Trakt vor ihren negativen Wirkungen zu schützen. Bei der oralen Verabreichung sind auch gewisse spezielle Diäten untersagt.
- Demgemäß ist ein Ersatz, der dieselbe pharmazeutische Wirkung aufweist wie die zuvor genannten Antibiotika, und der den Patienten mittels Injektion sowie oral verabreicht werden kann, äußerst wünschenswert.
- In dem US-Patent 3,822,256 (oder dem Französischen Patent FR 2187303) wurden Antibiotika als Monohydrate von Natrium- und Kaliumcephalexin veröffentlicht, die eine ausreichende Löslichkeit aufweisen.
- Dieser Stand der Technik stellt jedoch kein Verfahren bereit, das eine ideale Kristallisierung gewährleistet. Eine ideale Kristallisierung ist nicht nur direkt mit einer hohen Reinheit des Produkts verbunden, sondern sie erleichtert auch seine Abtrennung in hohem Maß.
- Darüber hinaus sind bei der Herstellung gemäß dem Stand der Technik verschiedene andere Verbindungen als Cephalexin beteiligt, einschließlich Isopropylalkohol Triethylamin, Ethylhexanoat und Aceton, die für den menschlichen Körper mehr oder weniger toxisch sind. Daher kann das Problem von Rückständen dieser Verbindungen im Endprodukt nicht vernachlässigt werden.
- Neben dem zuvor genannten Stand der Technik wird in dem US-Patent 3,880,842 das Salz von Cephalosporinderivaten beschrieben, in dem ein Natriumsalz mit NaHCO&sub3; (in Wasser-Methanol) oder dern Natriumsalz organischer Säuren (in Methanol-Ethanol) hergestellt werden kann.
- In dem Französischen Patent FR 2162199 werden die Derivate von Alpha-Gephalosporinen beschrieben, die das Natrium- oder Kaliumsalz sein können.
- In dem Französischen Patent FR 2124499 werden die Alkalimetallsalze von Cephalosporin beschrieben, wobei die Carbonat- oder Bicarbonatsalze von Alkalimetallen als basische Zusätze verwendet werden.
- In Chemical Abstracts, Bd. 90, Nr. 2, 8. Januar 1979, S. 643 wird die Synthese von Natriumsalzen einiger Alphaaminocephalosporine beschrieben.
- Dennoch sind in sämtlichen dieser Literaturangaben des Stands der Technik während ihrer Herstellung einige Verbindungen beteiligt (als Reaktanten oder als Nebenprodukte oder als Solventien oder Medien), die für den menschlichen Körper inehr oder weniger toxisch sind.
- Demgemäß ist es ein Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das eine perfekte Kristallisierung gewährleistet und bei dem bei der Herstellung keine toxischen Verbindungen beteiligt sind.
- Dieses Verfahren umfaßt die Neutralisation des Derivats in Säureform (z. B. Cefradin) (dargestellt durch HD) mit einer Alkalibase (dargestellt durch MOH):
- HD + MOH MD + H&sub2;O
- Da das Derivat in Säureform in Solventien eine niedrige Löslichkeit aufweist, muß es zunächst in eine Suspension überführt werdend zu der eine gesättigte Lösung einer Alkalibase (z. B. NaOH) in Alkohol zugegeben und gemischt wird damit die Neutralisation stattfinden kann. Ethylalkohol ist das einzige ideale Medium für die Suspension, da es das einzige organische Solvens ist, das die geringste Toxizität für den nienschlichen Körper aufweist und das kein Rückstandsproblein verursacht. In der Praxis ist 95%iger Alkohol das idealste Medium für die Suspension. Der in der Suspension verwendete Alkohol und der Alkohol, der zum Auflösen der Base verwendet wird, weisen im wesentlichen denselben Wassergehalt auf. Der Wassergehalt in dem Alkohol kann zweckmäßigerweise im Bereich von 3 bis 7 % und vorzugsweise von 4 bis 6 % liegen. Jenseits des zweckmäßigen Bereichs (größer als 7 % oder weniger als 3 %) ist die Kristallisation gering oder sogar unmöglich.
- Theoretisch beträgt das molare Verhältnis des Derivats HD und der Base MOH 1 : 1, vorzugsweise übersteigt jedoch die molare Menge an MOH diejenige von HD geringfügig.
- Die Neutralisation findet bei Umgebungstemperatur (20 bis 30 ºC und vorzugsweise 20 bis 25 ºC) statt. Die zweckmäßige Konzentration der alkoholischen Suspension beträgt 30 Gew.-%. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 bis 20 Minuten. Dann werden Kristalle aus MD (z. B dem Natriumsalz von Cefradin) in das Gemisch gestreut und die Temperatur allmählich auf -40 bis 12 ºC abgekühlt, um die Salzkristalle wachsen zu lassen, bis die gewünschte Kristallgröße erreicht ist. Das Derivat in Salzform weist eine größere Stabilität auf als seine Vorstufe in Säureform, und weist daher eine längere Haltbarkeit auf.
- Man stellt eine 30 %ige Suspension von Gefradin her, indem ein Mol Cefradin in Pulverform bei Raumtemperatur zu einem 95 %igen Alkohol zugegeben wird. Eine gesättigte alkoholische Lösung, die eine überschüssige Menge NAOH (geringfügig mehr als 1 Mol) enthält, wird zu der Suspension zugegeben und gut gemischt. Nach wenigen Minuten gibt man Impfkristalle des Natriumsalzes von Gefradin zu dem Gemisch und kühlt es auf 4 ºC ab. Wenn die Kristalle bis zur gewünschten Größe gewachsen sind, trennt man sie aus der flüssigen Phase durch Filtrieren ab.
Claims (6)
1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von 3,7-
substituierten 7-Aminocephalosporansäurederivaten durch
Neutralisieren einer Alkalibase MOH mit einem Derivat in
Säureform, das die folgende allgemeine Formel aufweist:
in der R1 eine Aminocarboxylgruppe ist, ausgewählt aus der
Gruppe umfassend:
und
M ein Alkalimetall ist:
wobei das Verfahren umfaßt:
Das Herstellen einer Suspension des Derivats in Säureform
in Alkohol, indem man ein pulverförmiges Derivat in
Säureform bei 20 bis 30 ºC mit einem Ethylalkohol mischt,
der 3 bis 7 % Wasser enthält, und die Alkalibase in Form
einer gesättigten Lösung in einem Ethylalkohol, der 3 bis
7 % Wasser enthält, zu der Suspension zugibt, wobei die
molare Menge der Base die des Derivats in Säureform
geringfügig übersteigt und man das erhaltene Derivat in
Säureform kristallisieren läßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Wassergehalt in
dem Alkohol 4 bis 6 % beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Neutralisation
bei 20 ºC bis 25 ºC stattfindet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Konzentration
der Suspension 30 Gew.-% beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Temperatur zur
Kristallisation auf eine Temperatur von -40 º bis 12 ºC
abgekühlt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktionszeit
für die Neutralisierung 5 bis 20 Minuten beträgt.
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