KR100383136B1

KR100383136B1 - 7-아미노세팔로스포라닌산의 결정화 방법

Info

Publication number: KR100383136B1
Application number: KR10-2000-0078894A
Authority: KR
Inventors: 이광혁; 김진완; 고동현; 최광도
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2003-05-12
Also published as: KR20020049678A

Abstract

본 발명은 7-아미노세팔로스포라닌산(7-Aminocephalosporanic acid; 7-ACA)의 결정화 방법에 관한 것으로, 공지의 7-ACA 결정화방법은 세팔로스포린 C Na(Cephalosporin C Na)으로부터 측쇄(side chain)를 잘라낸 후 얻은 7-ACA 모액에 산이나 염기를 첨가하여 등전점으로 맞추어 7-ACA를 수득한다. 이때 수득한 결정은 침상 구조로 결정이 매우작아 여과하는데 오랜시간이 소요되어 생산공정으로 적합하지 않다. 또한 생산공정에 적합하도록 결정크기를 증가시키기 위하여 장시간에 걸쳐 수득한 7-ACA는 덩어리결정(agglomerate)으로 여과시간은 단축되지만, 오랜 결정화 시간이 소요되고 7-ACA 용해 속도가 2 - 3시간이 소요되어 생산공정의 어려움이 있다. 따라서 용해속도와 여과속도가 빠른 결정화방법을 사용하는 것이 생산공정에서 매우 중요하다. 이에 7-ACA 구조 내의 아미노기와 카르복실기 각각의 pKa 값의 중간값을 갖는 산을 첨가하여 용해속도와 여과시간이 빨라진 방법을 사용하여 7-ACA결정 수득하였다. 이렇게 수득한 결정은 균일한 크기를 갖고 있으며, 생산수율도 공지의 방법 보다 향상되었다.

Description

7-아미노세팔로스포라닌산의 결정화 방법{A method for crystalizing 7-Aminocephalosporanic acid}

본 발명은 7-아미노세팔로스포라닌산(7-Aminocephalosporanic acid; 이하, "7-ACA"라 한다)의 결정화방법에 관한 것이다.

7-ACA (7-Aminocephalosporanic acid)를 수득하기 위해서는 세팔로스포린 (Cephalosporin) C Na에서 아미노기와 카르복실기를 트리메칠실릴 클로라이드로 보호하고 5염화인으로 이미드클로라이드를 제조한 후 메탄올로 이미노 에테르를 제조한다. 여기에 증류수를 첨가하여 가지 사슬을 자른 후 염기로 pH를 등전점으로 맞추어 결정을 수득한다. 이때 수득된 결정은 그 결정화 방법에 따라 7-ACA의 물성이 크게 바뀌게 된다. 따라서 결정화 방법은 7-ACA의 물성에 영향을 주므로 그 결정화 방법이 매우 중요하다.

7-ACA는 세파계 항생제의 중요한 중간체로 세계적으로 2500톤 이상 거래되며그로 인해 제조된 세파계 항생제는 세계 총 시장이 약 60억불이상이 되는 거대시장을 형성하고 있다. 따라서 세파계 항생제의 원료가 되는 7-ACA는 그 중요성이 아주 크다. 본 발명의 목적은 7-ACA의 결정화 방법을 새롭게 하여 생산 공정에 유용한 결정을 얻고자 하는 것이다.

7-ACA를 수득하는 방법으로는 화학적인 방법과 효소를 이용한 방법이 있다. 첫째, 화학적인 방법으로는 세팔로스포린 C의 아미드 결합을 이미드 클로라이드를 이용하여 제조한 후 가수분해하여 7-ACA가 포함된 용액을 제조한다. 이 용액에 염기성용액을 첨가하여 7-ACA의 결정을 수득한다. 둘째, 효소를 이용한 방법으로는 세팔로스포린 C를 그루타릴-7-아미노-세팔로스포린산으로 제조하고, 다시 이를 효소 가수분해하여 7-ACA 용액을 수득하고, 이를 이온교환수지를 사용하거나 또는 레진을 사용하여 용액을 정제하고, 산을 첨가하여 7-ACA 결정을 수득한다. 상기 두 가지 방법을 사용하여 수득된 결정은 단순히 pH 조절을 통하여 수득된다. 그러나 이렇게 해서 수득한 결정은 결정의 크기가 작아 여과시간이 많이 소요되었다. 또는 여과 시간을 단축하기 위해 결정화 시간을 길게 하여 결정을 크게 만들면 그 결정을 용해하는 용해시간이 오래 걸려 생산 공정으로 부적합하였다. 이를 개선한 방법이 Biochemie의 방법이다(WO 98/55484). 이 방법은 용액에 첨가제를 넣고 그 용액에서부터 등전점을 산이나 알카리 용액으로 맞추어 결정을 얻는 방법으로 이것은 단지 여과속도를 개선한 방법이다. 이 방법은 7-ACA 결정의 용해속도에 대한 언급이 없다.

상기 방법에서 사용된 첨가제는 폴리머릭 글리콜(polymeric glycols), 폴리아크릴(polyacryls), 아민(amines) 및 폴리아민(polyamines), 멜라민-포름알데하이드 레진(melamin-formaldehyde resins) 혹은 아미노산 등이다.

종래의 결정방법으로 수득한 7-ACA 결정은 결정의 크기가 작아 여과하기가 어렵다. 또한, Biochemie 방법에서는 여과속도를 개선하였지만, 결정화 공정시 추가로 첨가제를 사용하기 때문에 공정의 번거로움이 있을 뿐만 아니라 원가 부담도 있다.

따라서 본 발명자는 7-ACA 분자구조내의 아민기와 카르복실기의 pKa 값을 이용하여 그 중간값이 되는 산을 이용하여 여과속도 뿐만아니라 용해 속도면에서 우수한 결정을 얻고자 한다. 여과 속도 개선은 7-ACA를 분리할 때 시간을 단축할 수 있는 장점이 있고 용해시키는 속도를 개선한 것은 7-ACA를 이용하여 세파계 항생제를 제조할 때 커다란 장점이 있다. 본 발명의 결정화 방법은 첨가제를 첨가하지 않고 단지 흔히 사용하는 약산으로 결정을 얻는 방법에 관한 것이다.

도 1은 공지의 방법으로 수득한 7-ACA의 SEM 결정사진이다.

도 2는 신규한 방법으로 수득한 7-ACA의 SEM 결정사진이다.

본 발명은 7-ACA(7-Aminocephalosporanic acid)를 결정화하는 방법에 관한 것이다. 7-ACA는 분자구조 자체에 두 가지 작용기 즉, 아미노기와 카르복실기가 있다. 이 두 작용기는 결정화하는데 기여하는 인자로서 각각 서로다른 pKa 값을 가지고 있다. 따라서 이 두 작용기를 이용하면 결정화하는데 좋은 결과를 얻을 수 있다. 아미노기의 pKa 값은 약 6 이고 카르복실기의 pKa 값은 약 2 이다.

일반적으로 7-ACA는 pH가 높거나 낮은 상태에서는 용액상태로 존재한다. 7-ACA는 pH가 높은 경우에는 화합물구조 (III)으로 나타날 수 있고, pH가 낮은 경우에는 화합물구조 (I)로 표시된다. 화합물구조 (II)는 결정화된 7-ACA의 화합물구조이며 수용액상에서 등전점이 3.5가 되면 결정으로 침전된다.

용액 상태의 화합물구조 (I)에서 pH를 높이기 위해서는 염기를 사용한다. 이때 사용되는 염기의 종류에 따라 결정의 모양이 달라지고, 화합물구조 (III)에서 pH를 낮추어 결정을 침전시킬 때는 산의 종류와 첨가 속도에 따라 결정의 구조가 달라진다. 이렇게 해서 수득한 결정은 일정하고 균일한 형태의 결정을 갖지 않는다. 본 발명자는 화합물구조 (I)과 (III)에서 결정을 수득할 때 7-ACA의 아미노기와 카르복실기의 pKa값 중간에 있는 산이나 염기를 사용하여 균일하고 일정한 형태의 결정을 수득하였다. 이 때 산의 pKa값은 4 내지 5이다.

이와같은 방법으로 수득한 결정은 공지의 방법으로 만든 결정과 비교하여 보다 일정한 형태와 일정한 크기를 갖는 결정이다. 두 결정을 비교하기 위해 SEM (Scanning Electron Microscope) 사진을 촬영하였다. 도 1은 공지의 방법으로 수득한 결정사진이고 도 2는 본 발명의 방법으로 수득한 결정사진이다. 본 발명의 방법으로 수득한 결정은 도 2에 도시된 바와 같이 일정한 형태를 갖고 있고, 공지의 방법으로 수득한 결정은 도 1에 도시된 바와 같이 결정이 균일하지 않다. 이렇게 일정한 형태의 결정은 용매에 대한 용해성도 뛰어 나다. 일반적으로 공지의 방법으로 수득한 결정은 용해 시간이 2 내지 3시간이 소요되어 세파계 유도체를 합성할 때 많은 시간이 소요되나, 본 발명의 방법으로 수득한 결정은 5분 이내에 용해가 되어 공정의 효율성을 높일 수가 있다. 용해 속도에 대한 결과는 표 1에 나타나 있다. 또한 일정한 형태의 결정은 분리할 때에도 여과 시간이 공지의 방법에 비해 월등히 뛰어남을 볼 수 있다. 표 2는 여과시간에 대한 설명이다.

표 1과 2에서 염산을 사용한 경우를 보면, 예 1에서 결정화 시간을 길게 하면 여과시간은 짧아지나, 용해 시간이 길어지는 단점이 있다. 예 2에서 결정화 시간을 짧게 하면 용해 시간은 짧아지나, 여과 시간이 길어지는 단점이 있다. 결론적으로 예 3, 4와 같은 산의 종류로 결정화 시간을 짧게 하면 균일한 결정을 얻어 용해 시간도 짧고 여과 시간도 단축되어 7-ACA의 효율을 향상 시킬 수 있다.

실시예

실시예 1

결정화 방법

7-ACA 25g을 증류수 708ml와 메탄올 212ml에 첨가하고 염기를 사용하여 pH를 7.5로 조정하면 7-ACA가 용해된다. 여기에 아세트산 또는 개미산 등을 일시에 가하여 pH를 3.5로 조정하고 결정화가 종결되면 7-ACA를 여과한다. 수득한 결정을 증류수 150ml와 메탄올 150ml로 세척한 후, 40℃에서 진공건조하여 새로운 결정형의 7-ACA 24g을 수득하였다.

실시예 2

7-ACA의 용해도 실험

1g의 7-ACA를 1N HCl 30 ml에 첨가하고 25℃에서 교반하면서 용해시킨다. 이 때 7-ACA의 용해시간을 측정한다.

예	산 종류	용해 시간	결정화 시간
1	염산	120-180분	5시간
2	염산	5분이내	5분
3	초산	5분이내	5분
4	개미산	5분이내	5분

예	산 종류	여과시간	결정화시간
1	염산	1분이하	5시간
2	염산	15분	5분
3	개미산	1분이하	5분
4	초산	1분이하	5분

본 발명은 7-아미노세팔로스포라닌산(7-Aminocephalosporanic acid; 7-ACA)의 결정화 방법에 관한 것으로, 7-ACA 구조내의 아미노기와 카르복실기 각각의 pKa 값의 중간값을 갖는 산을 첨가하여 용해속도와 여과시간이 빨라진 방법을 사용하여 7-ACA결정 수득하였다. 이렇게 수득한 결정은 균일한 크기를 갖고 있으며, 생산수율도 공지의 방법보다 향상되었다.

Claims

7-아미노세팔로스포라닌산(7-ACA)의 결정화 방법에 있어서, 7-ACA 구조내에 존재하는 아미노기와 카르복실기 각각의 pKa값의 중간값인 4 내지 5pKa값을 갖는 산을 첨가하여 7-ACA를 결정화하는 것을 특징으로 하는 7-아미노세팔로스포라닌산의 결정화방법.
제 1항에 있어서, 상기 산이 초산 또는 개미산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 7-아미노세팔로스포라닌산의 결정화방법.