JPH0453499A - デアセチル―７―アミノセファロスポラン酸の製造法 - Google Patents
デアセチル―７―アミノセファロスポラン酸の製造法Info
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- JPH0453499A JPH0453499A JP16174690A JP16174690A JPH0453499A JP H0453499 A JPH0453499 A JP H0453499A JP 16174690 A JP16174690 A JP 16174690A JP 16174690 A JP16174690 A JP 16174690A JP H0453499 A JPH0453499 A JP H0453499A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（見上二五月土工
本発明は、デアセチル−７−アミノセフアロスポラン酸
の製造法に関する。
の製造法に関する。
従］じＪえ生
７−アミノセフアロスポラン酸（以下、７ＡＣＡと略記
する）から３−アセトキシ基を化学的に脱離させデアセ
チル−７−アミノセフアロスポラン酸（以下、ＤＡＣＡ
と略記する）を製造することは、酵素法に比べ経済的に
不利であるため、通常、７ＡＣＡをアセチルハイドロラ
ーゼと反応させＤＡＣＡを製造する（次頁の反応式参照
）。
する）から３−アセトキシ基を化学的に脱離させデアセ
チル−７−アミノセフアロスポラン酸（以下、ＤＡＣＡ
と略記する）を製造することは、酵素法に比べ経済的に
不利であるため、通常、７ＡＣＡをアセチルハイドロラ
ーゼと反応させＤＡＣＡを製造する（次頁の反応式参照
）。
上記のようなアセチルハイドロラーゼを用いるＤＡＣＡ
の製造法は、特開昭４９−１３２２９４、特開昭６１−
７０９９９、特公昭３９−９８９４、特公昭４２−７５
５３、特公昭４９−３５９９３、特公昭５４−４３５９
８、特公昭５６−４６８３９、特公昭６１−１１６００
などに開示きれている。
の製造法は、特開昭４９−１３２２９４、特開昭６１−
７０９９９、特公昭３９−９８９４、特公昭４２−７５
５３、特公昭４９−３５９９３、特公昭５４−４３５９
８、特公昭５６−４６８３９、特公昭６１−１１６００
などに開示きれている。
また、同様にして、アセチルハイドロラーゼを用いてデ
アセチルセファロスポリンＣを製造する方法が、特開昭
５５−３９７３５、特開昭５６−４２５９６、特開昭５
７−３９７９８、特開昭５９−１０８７９０、特公平１
−４７１５８、特公平１−５４９９８などに開示きれて
いる。
アセチルセファロスポリンＣを製造する方法が、特開昭
５５−３９７３５、特開昭５６−４２５９６、特開昭５
７−３９７９８、特開昭５９−１０８７９０、特公平１
−４７１５８、特公平１−５４９９８などに開示きれて
いる。
上記のアセチルハイドロラーゼを用いるＤＡＣＡやデア
セチルセファロスポリンＣの製造法においては、通常、
中和剤として水酸化ナトリウム（苛性ソーダ）が用いら
れており、また、反応溶媒としては中性付近で緩衝能を
有するリン酸塩緩衝液が用いられていた。また、反応終
了後の結晶の析出には、塩酸や酢酸が用いられていた。
セチルセファロスポリンＣの製造法においては、通常、
中和剤として水酸化ナトリウム（苛性ソーダ）が用いら
れており、また、反応溶媒としては中性付近で緩衝能を
有するリン酸塩緩衝液が用いられていた。また、反応終
了後の結晶の析出には、塩酸や酢酸が用いられていた。
特開昭６１−６７４８９には、固定化枯草菌を用いてデ
アセチル−７−β−アシルアミドセフγロスボラン酸を
製造するときに、中和剤としてアンモニア水を用いる方
法が開示きれている。
アセチル−７−β−アシルアミドセフγロスボラン酸を
製造するときに、中和剤としてアンモニア水を用いる方
法が開示きれている。
明が 決しようとする課
従来法による、アセチルハイドロラーゼを用いる７ＡＣ
ＡのＤＡＣＡへの変換には、長時間を要し、また、固定
化酵素を用いる場合には、繰り返し使用するにつれ、酵
素活性が低下し、さらに長時間を要するようになる。
ＡのＤＡＣＡへの変換には、長時間を要し、また、固定
化酵素を用いる場合には、繰り返し使用するにつれ、酵
素活性が低下し、さらに長時間を要するようになる。
従って、迅速かつ安定なりＡＣＡの製造方法が待望され
ていた。
ていた。
課 を 決するための手段
本発明は、７ＡＣＡを脱アセチル化しうる酵素に７ＡＣ
Ａを反応させＤＡＣＡを製造する方法において、該反応
における中和剤としてアンモニア水を用いることを特徴
とするＤＡＣＡの製造法を提供する。
Ａを反応させＤＡＣＡを製造する方法において、該反応
における中和剤としてアンモニア水を用いることを特徴
とするＤＡＣＡの製造法を提供する。
該酵素は、７ＡＣＡを脱アセチル化しＤＡＣＡに変換し
うるちのであればよい、特に、ＤＡＣＡの大量生産にお
いては、大量かつ安価に入手可能な枯草菌（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ）由来のセファロスポリンア
セチルハイドロラーゼが好ましい、セファロスポリンア
セチルハイドロラーゼを産生ずる枯草菌としては、例え
ば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ ５Ｈ５０１
３３が挙げられ、これは平成２年２月１５日から茨城系
つくば南東Ｌ−１−３の微生物工業技術研究所にブダペ
スト条約に基づき微工研条寄第２７５５号（ＦＥＲＭ
ＢＰ−２７５５）として寄託きれている。
うるちのであればよい、特に、ＤＡＣＡの大量生産にお
いては、大量かつ安価に入手可能な枯草菌（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ）由来のセファロスポリンア
セチルハイドロラーゼが好ましい、セファロスポリンア
セチルハイドロラーゼを産生ずる枯草菌としては、例え
ば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ ５Ｈ５０１
３３が挙げられ、これは平成２年２月１５日から茨城系
つくば南東Ｌ−１−３の微生物工業技術研究所にブダペ
スト条約に基づき微工研条寄第２７５５号（ＦＥＲＭ
ＢＰ−２７５５）として寄託きれている。
該アンモニア水の濃度は特に限定きれるものではない、
該アンモニア水の添加量は、原料の７ＡＣＡを中和し、
かつ反応副産物である＃酸を中和するに充分な量であり
、理論的には原料の７ＡＣＡの２当量である。しかし、
該反応液のｐＩ（を、用いる酵素の至適ｐＨ近辺でかつ
７ＡＣＡおよびＤＡＣＡが分解しないｐＨ近辺に保つに
必要な量を添加すれば充分である。
該アンモニア水の添加量は、原料の７ＡＣＡを中和し、
かつ反応副産物である＃酸を中和するに充分な量であり
、理論的には原料の７ＡＣＡの２当量である。しかし、
該反応液のｐＩ（を、用いる酵素の至適ｐＨ近辺でかつ
７ＡＣＡおよびＤＡＣＡが分解しないｐＨ近辺に保つに
必要な量を添加すれば充分である。
枯草菌由来のセファロスボリンアセチルハイドロラーゼ
を用いる場合には、該反応液はｐＨ８゜０〜８．５の範
囲内に保つのが好ましい。この範囲以下では酵素が不活
性であり、この範囲以上では７ＡＣＡおよびＤＡＣＡが
分解する。
を用いる場合には、該反応液はｐＨ８゜０〜８．５の範
囲内に保つのが好ましい。この範囲以下では酵素が不活
性であり、この範囲以上では７ＡＣＡおよびＤＡＣＡが
分解する。
上記のように反応液をｐＨ８，０〜８．５の範囲内に保
つためには、該反応は、リン酸緩衝液中で行なうことも
できるが、硼酸緩衝液中で行なうのが好ましい。硼酸緩
衝液は、ｐＨ８，０〜８５近辺で緩衝能を有するばかり
でなく、殺菌作用を有しており、特に大規模なりＡＣＡ
の反復製造において好ましい。硼酸緩衝液としては、後
記実施例に示した四硼酸ソーダ／硼酸系、アンモニア／
硼酸系、塩酸／硼酸系などの組合わせの緩衝液を用いる
ことができる。
つためには、該反応は、リン酸緩衝液中で行なうことも
できるが、硼酸緩衝液中で行なうのが好ましい。硼酸緩
衝液は、ｐＨ８，０〜８５近辺で緩衝能を有するばかり
でなく、殺菌作用を有しており、特に大規模なりＡＣＡ
の反復製造において好ましい。硼酸緩衝液としては、後
記実施例に示した四硼酸ソーダ／硼酸系、アンモニア／
硼酸系、塩酸／硼酸系などの組合わせの緩衝液を用いる
ことができる。
また、後記実施例に示されるとおり、リン酸塩緩衝液や
中和剤として水酸化ナトリウムを用いる従来法と比較し
工、硼酸緩衝液と中和剤としてアンモニア水を用いる本
発明の方法は、反応時間および繰返し反応における安定
性の点で明らかに優位性を有していた。すなわち、本発
明の方法によれは、２０回以上の繰返し反応においても
、反応時間が７０〜１００分であり、工業的に優れた方
法であり経済的である。
中和剤として水酸化ナトリウムを用いる従来法と比較し
工、硼酸緩衝液と中和剤としてアンモニア水を用いる本
発明の方法は、反応時間および繰返し反応における安定
性の点で明らかに優位性を有していた。すなわち、本発
明の方法によれは、２０回以上の繰返し反応においても
、反応時間が７０〜１００分であり、工業的に優れた方
法であり経済的である。
本発明の反応の温度は、１０〜３０°Ｃであり、好まし
くは２０℃前後、特に好ましくは２０〜２２ ”Ｃであ
る。３０℃を越えると７ＡＣＡが分解し、１０℃より低
いと反応速度が遅くなり好ましくない。
くは２０℃前後、特に好ましくは２０〜２２ ”Ｃであ
る。３０℃を越えると７ＡＣＡが分解し、１０℃より低
いと反応速度が遅くなり好ましくない。
反応終了後に、反応終了液でＤＡＣＡを晶析させる時に
は、工業的かつ経済的な塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸を
用いることができる。すなわち、鉱酸を加えて反応終了
液を約ｐＨ４に調整しＤＡＣＡを晶析させる。従来法で
用いられてきた酢酸などの有機酸は、鉱酸と比較して高
価でありかつ廃液中の生物学的酸素要求量（ＢＯＤ）の
点で問題がある。これに対して、鉱酸は安価であり廃液
中のＢＯＤの問題がない。
は、工業的かつ経済的な塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸を
用いることができる。すなわち、鉱酸を加えて反応終了
液を約ｐＨ４に調整しＤＡＣＡを晶析させる。従来法で
用いられてきた酢酸などの有機酸は、鉱酸と比較して高
価でありかつ廃液中の生物学的酸素要求量（ＢＯＤ）の
点で問題がある。これに対して、鉱酸は安価であり廃液
中のＢＯＤの問題がない。
本発明の方法に用いる酵素としては、酵素溶液を用いて
もよいが、繰り返し反応に用いる事ができる点で、固定
化酵素が好ましい、固定化酵素としては、例えば、ポリ
スチレンまたはポリアクリル骨格にアミン基などを導入
したイオン交換樹脂にグルタルアルデヒドで固定化した
酵素を用いることができる。
もよいが、繰り返し反応に用いる事ができる点で、固定
化酵素が好ましい、固定化酵素としては、例えば、ポリ
スチレンまたはポリアクリル骨格にアミン基などを導入
したイオン交換樹脂にグルタルアルデヒドで固定化した
酵素を用いることができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
本実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
（以下余白）
東】ｄｌｌ
３ 、１ ｇ （７）Ｈ，ＢＯ，と２ 、８９ ｇ （
７）ＮａＪａＯｔ ・１０ Ｈ＊０をＩＬの水に溶かし
た緩衝液（ｐＨ８，２５、以下この緩衝液をホウ酸緩衝
液と略記する）８２ｍｌに、バシラス・サチリス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ ５ＨＳ０１３３、微
工研条寄第２７５５号（ＦＥＲＭ ＢＰ−２７５５））
の培養液から得た純度５ｏｚ（タンパク質比）のセファ
ロスポリンアセチルハイドロラーゼ（以下ＣＡＨと略記
する）溶液（酵素活性２００ Ｕ／＋ｎｌ°）を１８ｍ
１加える。この液に、４０区の７ＡＣＡをホウ酸緩衝液
２８０ｍ１に懸濁した液を１０分間で加えるか、もしく
は、４０ｇの７ＡＣＡを含むホウ酸緩衝液に４Ｎアンモ
ニア水を加えて溶解（ｐＨ８，２５）した液３３７ｍ１
を直ちに加える。得られた懸濁液もしくは溶解液は、４
Ｎアンモニア水または４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８，
２５に抑制しなから２２°Ｃで攪拌し反応させた。原料
７ＡＣＡおよび生成物ＤＡＣＡは、ＨＰＬＣで定量した
。
７）ＮａＪａＯｔ ・１０ Ｈ＊０をＩＬの水に溶かし
た緩衝液（ｐＨ８，２５、以下この緩衝液をホウ酸緩衝
液と略記する）８２ｍｌに、バシラス・サチリス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ ５ＨＳ０１３３、微
工研条寄第２７５５号（ＦＥＲＭ ＢＰ−２７５５））
の培養液から得た純度５ｏｚ（タンパク質比）のセファ
ロスポリンアセチルハイドロラーゼ（以下ＣＡＨと略記
する）溶液（酵素活性２００ Ｕ／＋ｎｌ°）を１８ｍ
１加える。この液に、４０区の７ＡＣＡをホウ酸緩衝液
２８０ｍ１に懸濁した液を１０分間で加えるか、もしく
は、４０ｇの７ＡＣＡを含むホウ酸緩衝液に４Ｎアンモ
ニア水を加えて溶解（ｐＨ８，２５）した液３３７ｍ１
を直ちに加える。得られた懸濁液もしくは溶解液は、４
Ｎアンモニア水または４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８，
２５に抑制しなから２２°Ｃで攪拌し反応させた。原料
７ＡＣＡおよび生成物ＤＡＣＡは、ＨＰＬＣで定量した
。
結果は第１表に示す。
率酵素活性は、１．０９ ミリモル濃度の酢酸パラニト
ロフェニルのり〉・酸２水素ナトリウムーリン酸水素２
ナトリウム緩衝液（０，２ミリモノ呟 ｐＨ６，８）溶
液で、３０℃で１６．１分間の酵素反応で生成したパラ
ニトロフェノール量で表わし、１マイクロモル／分を１
単位（Ｕと略記）とした。
ロフェニルのり〉・酸２水素ナトリウムーリン酸水素２
ナトリウム緩衝液（０，２ミリモノ呟 ｐＨ６，８）溶
液で、３０℃で１６．１分間の酵素反応で生成したパラ
ニトロフェノール量で表わし、１マイクロモル／分を１
単位（Ｕと略記）とした。
（以下余白）
罠夏！１
バシラス・サチリス（ＦＥＲＭ ＢＰ−２７５５）の培
養液から得た純度５０％（タンパク質比）のＣＡＨをグ
ルタルアルデヒドでイオン交換樹脂（スミカイオンＫＡ
８９０ ）に固定化し、ホウ酸緩衝液または、０．１モ
ルリン酸二水素ナトノウムーリン酸水素二ナトリウム緩
衝液（ｐＨ８，２５：以下、ＮａＰｉと略す）で洗浄し
て、酵素活性９０ Ｕ／Ｉｃ担体の固定化酵素を得た。
養液から得た純度５０％（タンパク質比）のＣＡＨをグ
ルタルアルデヒドでイオン交換樹脂（スミカイオンＫＡ
８９０ ）に固定化し、ホウ酸緩衝液または、０．１モ
ルリン酸二水素ナトノウムーリン酸水素二ナトリウム緩
衝液（ｐＨ８，２５：以下、ＮａＰｉと略す）で洗浄し
て、酵素活性９０ Ｕ／Ｉｃ担体の固定化酵素を得た。
この固定化酵素７５ｍ１（全酵素活性４，４ＫＵ）にホ
ウ酸緩衝液またはＮａＰｉ ２３５ ｍｌを加え、４０
ｇの７ＡＣＡ結晶を２８０ｍ１のホウ酸緩衝液またはＮ
ａＰｉで懸濁した液を１５分間で添加した。上記懸濁液
の添加開始と同時に４Ｎのアンモニア水または、４Ｎの
水酸化ナトリウムで中和し、ｐＨ８，２５に制御した６
本反応は２２℃の攪拌槽で実施した６反応終了後、静置
し、固定化酵素面まで反応終了液を抜き取った。この抜
き取った反応終了液に３８％硫酸または９９％酢酸を加
え、ｐＨ４に下げることにより晶析させた。生成した結
晶をガラスフィルターで濾過し、メタノールで洗浄し、
静置乾燥することによりＤＡＣＡ結晶を得た。上記操作
を２２回繰返した。
ウ酸緩衝液またはＮａＰｉ ２３５ ｍｌを加え、４０
ｇの７ＡＣＡ結晶を２８０ｍ１のホウ酸緩衝液またはＮ
ａＰｉで懸濁した液を１５分間で添加した。上記懸濁液
の添加開始と同時に４Ｎのアンモニア水または、４Ｎの
水酸化ナトリウムで中和し、ｐＨ８，２５に制御した６
本反応は２２℃の攪拌槽で実施した６反応終了後、静置
し、固定化酵素面まで反応終了液を抜き取った。この抜
き取った反応終了液に３８％硫酸または９９％酢酸を加
え、ｐＨ４に下げることにより晶析させた。生成した結
晶をガラスフィルターで濾過し、メタノールで洗浄し、
静置乾燥することによりＤＡＣＡ結晶を得た。上記操作
を２２回繰返した。
結果は第２表に示す。
（以下余白）
第１図は、繰返し反応における従来法と本発明法の比較
結果を、それぞれの反応回数目の反応所要時間で示す。 特許出願人 塩野義製薬株式会社 特許代理人
結果を、それぞれの反応回数目の反応所要時間で示す。 特許出願人 塩野義製薬株式会社 特許代理人
Claims (5)
- （１）７−アミノセフアロスポラン酸を脱アセチル化し
うる酵素に７−アミノセフアロスポラン酸を反応させデ
アセチル−７−アミノセフアロスポラン酸を製造する方
法において、該反応における中和剤としてアンモニア水
を用いることを特徴とするデアセチル−７−アミノセフ
アロスポラン酸の製造法。 - （２）該酵素が枯草菌由来のセフアロスポリンアセチル
ハイドロラーゼである請求項１に記載の製造法。 - （３）該反応がｐＨ８．０〜８．５の範囲内で行なわれ
る請求項１または２に記載の製造法。 - （４）該反応が硼酸緩衝液中で行なわれる請求項１、２
または３に記載の製造法。 - （５）該酵素がポリスチレンまたはポリアクリルにアミ
ノ基を導入したイオン交換樹脂にグルタルアルデヒドで
固定した固定化酵素である請求項１に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2161746A JPH088877B2 (ja) | 1990-06-19 | 1990-06-19 | デアセチル―７―アミノセファロスポラン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2161746A JPH088877B2 (ja) | 1990-06-19 | 1990-06-19 | デアセチル―７―アミノセファロスポラン酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0453499A true JPH0453499A (ja) | 1992-02-21 |
| JPH088877B2 JPH088877B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=15741102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2161746A Expired - Lifetime JPH088877B2 (ja) | 1990-06-19 | 1990-06-19 | デアセチル―７―アミノセファロスポラン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH088877B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| AT402929B (de) * | 1994-05-25 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| WO1999055881A1 (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Daesang Corporation | Cephalosporin deacetylase, gene coding for it, and preparation method of deacetylated cephalosporin compounds using it |
| KR100383136B1 (ko) * | 2000-12-20 | 2003-05-12 | 씨제이 주식회사 | 7-아미노세팔로스포라닌산의 결정화 방법 |
| KR100509737B1 (ko) * | 2001-10-06 | 2005-08-23 | 종근당바이오 주식회사 | 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 |
| CN107936042A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-04-20 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种d‑7aca的制备方法 |
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| JPS6167489A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-04-07 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 枯草菌の固定化細胞、固定化方法及び７‐β‐アシルアミドセフアロスポラン酸からの３‐アセトキシ基の脱離に対する生成物の使用 |
| JPH0249587A (ja) * | 1988-08-09 | 1990-02-19 | Nippon Zeon Co Ltd | 固定化酸素、その製造法、及びそれに用いる支持体 |
-
1990
- 1990-06-19 JP JP2161746A patent/JPH088877B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| KR100383136B1 (ko) * | 2000-12-20 | 2003-05-12 | 씨제이 주식회사 | 7-아미노세팔로스포라닌산의 결정화 방법 |
| KR100509737B1 (ko) * | 2001-10-06 | 2005-08-23 | 종근당바이오 주식회사 | 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법 |
| CN107936042A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-04-20 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种d‑7aca的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH088877B2 (ja) | 1996-01-31 |
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