JP2001507717A - ７−アミノセファロスポラン酸（７−ａｃａ）の改良された沈殿方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 例えば、有機カルボン酸エステル類、高分子量グリコール類、ポリアクリル類、アミン類およびポリアミン類、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂類、またはアミノ酸類またはそれらのエステル類を含む群より選択される添加剤の存在下、アルカリ性、中性、または弱酸性媒体から、式（Ｉ）の７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を単離して、７−ＡＣＡ凝集体および／またはロゼットを得る方法。

Description

【発明の詳細な説明】７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）の改良された沈殿方法 本発明は、７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ） に関する。 ７−ＡＣＡは、数多くの半合成セファロスポリン抗生物質の合成における重要 な中間化合物である。７−ＡＣＡは、例えばセファロスポリンＣから、環構造の ７位のアミド基を開裂させることで生成することができ、 例えば化学的に行うことができ、例えばアミド基を塩化イミド基に転化させて 、例えば強酸性媒体などで加水分解して７−ＡＣＡが得られ、例えば塩基の淵加 でｐＨを調整（等電点付近）するなどして７−ＡＣＡを沈殿させることができる ；７−ＡＣＡは、ロゼット状および凝集体の形態で単離することができる； あるいは酵素的に、例えばアシラーゼの作用によって行うことができる；ある いはセファロスボリンＣにグルタリル−７−アミノ−セファロスボラン酸に転化 することができ、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼの作用によって、グルタリル−７− アミノセファロスポラン酸を酵素的に加水分解して、塩基性媒体あるいは中性ま たは弱酸性の媒体中で７−ＡＣＡを得ることができ、反応溶液に適当なイオン交 換または吸収樹脂を加えて任意に精製することができ、例えばｐＨの調整（等電 点付近）を例えばＨＣｌなどの酸を加えるなどによって行うことで７−ＡＣＡを 沈殿させることができる。しかしこの場合は、沈殿した７−ＡＣＡは、非常に細 かく、結合が弱く、針状の結晶が得られるため、単離することが難しい。７−Ａ ＣＡの純度を増加させるとより細かい結晶が得られることがあり、７−ＡＣＡの 単離前に例えばメタノールなどの低級アルコールまたはアセトンなどのケトンな どの有機溶媒を反応混合物に加えることで収率を増加させることができるが、こ の場合も非常に細かい結晶が得られる。 本発明は、例えば工業的規模で行うことが可能な、アルカリ性、中性または弱 酸性媒体から７−ＡＣＡを沈殿させることで ７−ＡＣＡの凝集体またはロゼットを生成することができる方法を提供し、例え ばろ過および遠心分離による７−ＡＣＡの単離を実質的に改良したものであり、 本発明により得られた７−ＡＣＡは、より迅速に乾燥することができ、例えば従 来技術による方法で得た７−ＡＣＡと比較して副生成物量を少なくすることがで きる。 １つの態様では、本発明は、ロゼットまたは凝集体の７−ＡＣＡ（例えば式Ｉ ）の生成方法を提供し、アルカリ性、中性、または弱酸性の媒体から、例えば以 下に定義する群を含む群から選択されるような添加剤の存在下で７−ＡＣＡを沈 殿させることを特徴とする。 凝集体および／またはロゼットを形成させることができる、７−ＡＣＡの沈殿 工程で添加する化合物となりうる本発明による添加剤としては、例えば式 Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｒ₂ ＩＩ のような有機カルボン酸エステル類、 例えば式 ＨＯ−（ＣＨＲ₁−ＣＨＲ₂）_k−ＯＨ ＩＩＩ のような高分子量グリコール類、例えば、ポリエチレングリコールおよびポリプ ロビレングリコール、 例えば、式 −［ＣＨＲ₁−ＣＲ₂（ＣＯＸＲ₃）］_n− ＩＶ のようなポリアクリル類、例えば陽イオン性、陰イオン性、または非イオン性の ポリアクリル類であり、例えばポリアクリルアミドが含まれる、 例えば、式 −［ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−ＣＨ₂−Ｎ⁺Ｒ₁Ｒ₂−］_n− Ｖａ Ｒ₂Ｒ₄Ｎ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｘ）_n−Ｒ₅ Ｖｂ ［Ｒ₁−Ｘ−（ＣＨ₂）_m］₃Ｎ Ｖｃのようなアミン類およびポリアミン類、例えば、式 のようなメラミン−ホルムアルデヒド樹脂で、例えば１，０００，０００までの 分子量、例えば５００，０００のもの、および例えば、式 Ｒ₁₀−ＣＨ−（ＮＲ₂Ｒ₄）−ＣＯＯＲ₁ ＶＩＩＩ のようなアミノ酸類およびそれらのエステル、などを挙げることができ、例えば 上述したようなそれぞれの添加剤の混合物も含まれる。好ましい添加剤となりう るものは、アミノ酸およびそのエステルであり、例えばリシンなどのアミノ酸が 挙げられる。 式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、および ＶＩＩＩにおいて、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、およびＲ₅は、それぞれ互いに独立に、水素、アルキル、または アリールを表し； ｋは２〜２００の整数を表し； Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₁−を表し； Ｒ₃は、Ｒ₁と同じ意味であるか、または式−（ＣＲ₂Ｒ₄）_m−Ｚの基を表し； Ｚはアミノ基、スルホニル基、またはカルボン酸基を表し、例えば、式で表されるものであり； ｍは０〜６の整数を表し； ｎは２〜２００，０００の整数を表し； Ｒ₆は水素または水酸基を表し； Ｒ_7a、Ｒ_7b、Ｒ_7c、Ｒ_7d、Ｒ_7eは、それぞれ互いに独立に、水素、−ＣＨ₂ＯＨ を表すか；または式 の基を表し； Ｒ₁₀は水素、アルキル、アリール、または式−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−Ｒ₅の基を表す 。 本明細書において他に記載のない限り、アルキルには、例えば（Ｃ_{1 〜22}）ア ルキルが含まれ、例えば（Ｃ_{1 〜4}）アルキルのような低級アルキルなどの（Ｃ_{1 〜8} ）アルキルが挙げられ、アリールには例えばフェニル、ナフチルが含まれ、 フェニルなどが挙げられる。 アルキルとアリールには、置換されていないアルキルおよびアリールと、７− ＡＣＡのアルカリ性、中性、および弱酸性媒体中での沈殿条件において７−ＡＣ Ａ以外の化合物を生成させることのない基、例えば７−ＡＣＡと化学反応して別 の化合物を生成することのない基、によって置換されたアルキルおよびアリール とが含まれる。好ましいアルキルとしては、低級アルキルが挙げられ；好ましい アリールとしては、フェニルが挙げられ、また好ましい置換アリールとしては、 水酸基または低級アルキルなどのアルキルで置換されたフェニルなどの置換アリ ールが挙げられる。アミノとしては、置換されていないアミノまたはアンモニウ ム、およびアルキルなどで置換されたアミノ およびアンモニウムが挙げられる。 別の態様では、本発明は、弱酸性、中性、またはアルカリ性の溶液から７−Ａ ＣＡ（例えば式Ｉ）を単離する方法を提供し、前述の定義のような基を含む群か ら選択されるような添加剤を、例えば１ｐｐｍ〜１０％の量を弱酸性、中性、ま たはアルカリ性の溶液中で使用することで、７−ＡＣＡを沈殿させることを特徴 としている。 本発明の方法は以下のように行うことができる： ７−ＡＣＡは、例えば、酸を加えると７−ＡＣＡが溶液から沈殿するような溶媒 に７−ＡＣＡを溶解した溶液、例えば溶媒中の７−ＡＣＡの等電点よりも大きな ｐＨを有する７−ＡＣＡ溶液（これは塩基を加えると溶液から７−ＡＣＡが沈殿 する７−ＡＣＡの強酸性溶液、例えば溶媒中の７−ＡＣＡの等電点よりも小さな ｐＨを有する７−ＡＣＡ溶液とは対照的である）を含めた弱酸性、中性、または アルカリ性の７−ＡＣＡ溶液から、前述の定義による群を含む群より選択される ような添加剤の存在下で、例えばロゼットおよび／または凝集体の形態の７−Ａ ＣＡの種結晶の存在下、酸を加えることで沈殿させることができる。 本発明による添加剤は公知のものであるか、または例えば従来方法として公知 のものと同様にして製造することができるかするものである。弱酸性、中性、ま たはアルカリ性の７−ＡＣＡ溶液は、例えば前述の酵素法によって得ることがで きる。弱酸性、中性、またはアルカリ性の溶液中の７−ＡＣＡ濃度は重要ではな いが、例えば約５〜６０ｇ／ｌ、特に１０〜５０ｇ／ｌ、の範囲を含めた広い範 囲内で変化させることができる。添加剤は、弱酸性、中性、またはアルカリ性の 溶液中の７−ＡＣＡに、例えば、酸を加える前に加えたり酸と同時に加えたりす ることができる。 本発明による添加剤の量は重要ではなく、例えば、環境的な理由から、７−Ａ ＣＡ溶液の量に対して例えば約１ｐｐｍ〜１０％（ｖ／ｖ）の少量の添加剤が適 当と思われる。添加剤として例えば有機エステル類などの非高分子量添加剤を使 用する場合は、例えば約１％〜１０％の量が適当となり；アミン、アミノ酸、ま たはそれらのエステルを使用する場合は、例えば約０．０１％〜１０％、特に例 えば約０．０５％〜５％の量が適当となり、ポリアクリル類、ポリアミン類、高 分子量グリコール類などの高分子量添加剤を使用する場合には、例えば約１〜 １００ｐｐｍが適当となる。例えば前述の定義のような７−ＡＣＡの種結晶は、 酸を加えるより前または酸と同時に、７−ＡＣＡの溶液または得られる結晶懸濁 液に加えることができる。 本発明の方法は、バッチでも連続的でも行うことができ、例えば−１５℃〜４ ０℃、特に０℃〜２５℃、を含めた広い温度範囲で行うことができる。 適当な酸としては、硫酸、塩酸、またはリン酸などの無機酸や、酢酸などの有 機酸が挙げられる。 酸は、例えば高収率の７−ＡＣＡを溶液から沈殿させるために十分な量が加え られる。反応混合物のｐＨが、溶媒中の７−ＡＣＡの等電点付近であると好都合 となり、限定するものではないが、ｐＨ２．５〜６、特にｐＨ３．５〜５．５が 好都合となる。７−ＡＣＡは、酸を加えることで、例えば結晶の形態で沈殿させ ることができる。得られた結晶懸濁液は、例えば冷却しながら、例えば等電点付 近のｐＨに調整して撹拌することで、完全に沈殿させることができる。 例えば結晶の形態、および凝集体および／またはロゼットの形態で得られた７ −ＡＣＡは沈殿させることができ、ろ過、遠心分離などの従来方法によって単離 し、適宜洗浄、および乾燥 することができる。乾燥温度は、例えば減圧下で、例えば４０℃〜５０℃の低温 でもよく、乾燥時間は、例えば約５〜３０時間、特に１０〜２０時間の短時間に することができる。 驚くべきことに、本発明による添加剤が７−ＡＣＡの沈殿の間に存在すると、 アルコールまたはケトンなどの有機溶媒が溶液に存在する場合でさえ、また例え ば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ １６００^R、ＸＥ−７１４^R、Ｄｉａｎｉｏｎ ＨＰ２１^R、Ｓｅｐａｂｅａｄｓ ＳＰ８２５^R、ＳＰ８５０^Rなどを使用した 吸収樹脂による精製、またはＩＲＡ ４２０^Rなどを用いたイオン交換樹脂によ る精製による高純度の７−ＡＣＡの場合でさえも、７−ＡＣＡ凝集体またはロゼ ットが形成し得る。本発明による添加剤の存在下において得られる７−ＡＣＡ結 晶懸濁液のろ過時間は、添加剤なしの場合に得られる７−ＡＣＡのろ過時間と比 較してかなり短縮することができ、例えば約１５分〜１分以下、約０．４分など にすることができる。 以下の実施例は、本発明の説明を意図したものである。温度は摂氏温度で示し ており、補正は行っていない。 ７−ＡＣＡは、７−アミノセファロスポラン酸（例えば、式Ｉ）である。 実施例１〜１４−一般的手順 水１４２ｍ１と、種結晶としてのロゼットおよび／または凝集体の形態の７− ＡＣＡを２．２ｇとを沈殿反応器に入れて、１ＮのＮａＯＨでｐＨを５．５に調 整する。ナトリウム塩の形態の７−ＡＣＡを２５ｇと、水７０８ｍｌと、これに 以下の表１に記載のようにメタノールを加える場合（単位ｍｌ）または加えない 場合と、によって形成されるｐＨ約７．０の溶液を、以下の表１に記載のように 添加剤と混合し、得られた混合物を、約２５分かけて約１８℃で、反応器の混合 物に撹拌しながら滴下する。７−ＡＣＡ混合物を反応器の混合物に加える間、得 られる反応混合物のｐＨを２０％硫酸で５．５に調整する。得られる懸濁液のｐ Ｈを４．０に調整し、この懸濁液を０℃に冷却して、約１時間撹拌する。得られ た結晶の７−ＡＣＡをろ過して、水１２０ｍｌと、７０％メタノール１２０ｍｌ と、メタノール１２０ｍｌとで洗浄し、減圧下（約１０ｍｂａｒ）で約５０℃で 約１６時間乾燥する。ろ過時間（単位分）を、以下の表１にまとめる。実施例１５〜１８−一般的手順 ナトリウム塩の形態の７−ＡＣＡを２０．８ｇと、水５００ｍｌと、これに以 下の表２に記載のようにメタノールを加える場合（単位ｍｌ）または加えない場 合と、より構成されるｐＨ約７．５の溶液を、室温で沈殿反応器に入れて、以下 の表に記載のように添加剤と混合する。得られた混合物に、撹拌しながら２０％ 硫酸を加えてｐＨを５．５に調整して、約２０分間維持する。得られた懸濁液の ｐＨを３．８に調整し、この懸濁液０℃に冷却し、約１時間撹拌する。得られた 結晶の７−ＡＣＡをろ過して、水１００ｍｌと、７０％メタノール１００ｍｌと 、メタノール１００ｍｌとで洗浄し、減圧下（約１０ｍｂａｒ）５０℃で１６時 間撹拌する。ろ過時間を、以下の表２にまとめる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． アルカリ性、中性、または弱酸性の媒体から、添加剤の存在下で７−ＡＣ Ａを沈殿させることを特徴とする、式 の７−ＡＣＡのロゼットまたは凝集体の生成方法。 ２． 添加剤の存在下で７−ＡＣＡを沈殿させることを特徴とする、弱酸性、中 性、またはアルカリ性の溶液から７−ＡＣＡを単離する方法。 ３． 添加剤が、有機カルボン酸エステル類、高分子量グリコール類、ポリアク リル類、アミン類およびポリアミン類、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂類、ま たはアミノ酸類およびそれらのエステル類からなる群より選択されることを特徴 とする請求項１または２に記載の方法。 ４． 添加剤がアミノ酸であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項 に記載の方法。 ５． １ｐｐｍ〜１０％の量の前記添加剤が、アルカリ性、中性、または弱酸性 の７−ＡＣＡを含む媒体中に存在することを特徴とする請求項１〜４のいずれか に記載の方法。 ６． ａ）一般式 Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｒ₂ ＩＩ （式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同種または異種であり、水素、低級アルキル、フェニ ル、ヒドロキシフェニル、または低級アルキルフェニルを表す）の有機エステル 類； ｂ）一般式 ＨＯ−（ＣＨＲ₁−ＣＨＲ₂）_k−ＯＨ ＩＩＩ （式中、Ｒ₁およびＲ₂は前述の定義の通りであり、ｋは２〜２００の整数を表す ）の高分子量グリコール化合物、好ましくはポリエチレングリコールおよびポリ プロピレングリコール誘導体； ｃ）一般式 −［ＣＨＲ₁−ＣＲ₂（ＣＯ．ＸＲ₃）］_n− ＩＶ （式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₁−を表し、Ｒ₃は、Ｒ₁または−（ＣＲ₂Ｒ₄）_m −Ｚを表し、ここでＺは を表し、ｍは０〜６の整数であり、ｎは２〜２００，０００の整数であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₄、およびＲ₅は、同種または異種であり、水素、低級アルキル、フェ ニル、ヒドロキシフェニル、または低級アルキルフェニルを表す）の陽イオン性 、陰イオン性、または非イオン性のポリアクリル誘導体； ｄ）一般式 −［ＣＨ₂−ＣＨＲ₆−ＣＨ₂−Ｎ⁺Ｒ₁Ｒ₂−］_n− Ｖａ Ｒ₂Ｒ₄Ｎ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｘ）_n−Ｒ₅ Ｖｂ ［Ｒ₁−Ｘ−（ＣＨ₂）_m］₃Ｎ Ｖｃ （式中、ｍ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、およびＲ₅は前述の定義の通りであり、Ｒ₆は 水素またはＯＨである）の（ポリ）アミン類； ｅ）一般式（式中Ｒ_7a、Ｒ_7b、Ｒ_7c、Ｒ_7d、およびＲ_7eは、同種または異種であり、水素、 ＣＨ₂ＯＨ、または式 の基を表す）のメラミン−ホルムアルデヒド樹脂に基づく誘導体； ｆ）一般式 Ｒ₁₀−ＣＨ−（ＮＲ₂Ｒ₄）−ＣＯＯＲ₁ ＶＩＩＩ （式中、Ｒ₁₀は、水素、アルキル、アリール、または式−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−Ｒ₅ の基を表し、その他の置換基は前述の通 りである）のアミノ酸類およびそれらの誘導体、を沈殿の間に加えることを特徴 とする、弱酸性、中性、またはアルカリ性の溶液から沈殿によって７−アミノセ ファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を単離する方法。