CN1158289C - 7-氨基头孢烷酸(7-aca)的改进沉淀法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种在选自例如有机羧酸酯类、聚合二醇类、聚丙烯酸酯类、胺类和聚胺类、密胺-甲醛树脂类或氨基酸类及其酯的添加剂的存在下从碱性、中性或稍呈酸性的介质中分离式(I)的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)以获得7-ACA附聚物和/或瓣状体的方法。

Description

7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的改进沉淀法
本发明涉及7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanicacid，7-ACA)
Figure C9880580500041
在许多半合成头孢菌素抗生素的合成中7-ACA是一种关键的中间体化合物。例如它可以通过例如如下方法裂解头孢菌素C环体系的7位中的酰胺官能键而从头孢菌素C得到：
-例如通过化学方法，例如通过将酰胺官能键转化为偕氯代亚胺官能键，后者可以例如在强酸性介质中水解得到7-ACA，并通过例如加入碱以调节pH(至等电点附近)而沉淀7-ACA；7-ACA可以以瓣状体和附聚物形式分离；
-或通过酶促方法，例如通过酰基转移酶的作用；或通过例如通过D-氨基酸氧化酶的作用将头孢菌素C转化为戊二酰-7-氨基头孢烷酸，例如在碱性、中性或稍呈酸性的介质中酶促水解戊二酰-7-氨基头孢烷酸，得到7-ACA，任选用适当的离子交换剂或吸附剂树脂提纯该反应溶液，并例如通过加入酸如HCl以调节pH(至等电点附近)而沉淀7-ACA。但是，在这种情况下，沉淀的7-ACA可能呈难于分离的、非常小的、松散的、针状晶体形式。提高7-ACA的纯度可能导致更小的晶体且在分离7-ACA之前将有机溶剂，例如低级醇如甲醇或酮如丙酮加入反应混合物中虽然可以改进产率，但可能再次导致晶体明显更小。
本发明提供了一种方法，例如该方法可以以工业规模进行，其中可以在7-ACA从碱性、中性或稍呈酸性的介质中沉淀时形成7-ACA的附聚物或瓣状体，该方法通过过滤和离心显著改进了7-ACA的分离，此外，根据本发明得到的7-ACA可以被更快速地干燥，例如这可以导致副产物的量比根据现有技术方法得到的7-ACA更小。
一方面，本发明提供了一种生产例如式I的7-ACA的瓣状体或附聚物的方法，其特征在于在例如选自如下所定义的那些的添加剂存在下将7-ACA从碱性、中性或稍呈酸性的介质中沉淀。
本发明的添加剂可以是在加入7-ACA的沉淀方法中时可以导致形成附聚物和/或瓣状体的化合物，例如包括
例如下式的有机羧酸酯
              R1-COO-R2                    II，
例如下式的聚合二醇类，例如聚乙二醇和聚丙二醇
              HO-(CHR1-CHR2)k-OH           III，
例如下式的聚丙烯酸酯类(polyacryls)，例如阳离子性、阴离子性或非离子性聚丙烯酸酯类，包括例如聚丙烯酰胺类
              -[CHR1-CR2(COXR3)]n-         IV
例如下式的胺类和聚胺类
              -[CH2-CHR6-CH2-N+R1R2-]n-    Va
              R2R4N-(CH2-CH2X)n-R5         Vb
              [R1-X-(CH2)m]3N             Vc
Figure C9880580500051
或
Figure C9880580500052
例如下式的密胺-甲醛树脂
例如分子量至多为1,000,000，例如500,000，以及
例如下式的氨基酸类及其酯
          R10-CH-(NR2R4)-COOR1       VIII
例如包括例如如上所述的单一添加剂的混合物。
添加剂优选为氨基酸及其酯，例如氨基酸如赖氨酸。
在式II，III，IV，Va，Vb，Vc，VIa，VIb，VII和VIII中R1，R2，R4和R5各自独立地表示氢、烷基或芳基；
k表示2-200的整数；
X表示-O-或-NR1-；
R3具有R1的含义或表示式-(CR2R4)m-Z的基团；
Z表示例如下式的氨基、磺酰基或羧酸基团
Figure C9880580500061
-SO3H-SO3  -COOH或-COO；
m表示0-6的整数；
n表示2-200,000的整数；
R6代表氢或羟基；
R7a，R7b，R7c，R7d和R7c各自独立地表示氢，-CH2OH；或下式基团
且R10表示氢、烷基、芳基或式-(CH2)n-X-R5的基团。
如果在本文中没有另外定义，烷基包括例如(C1-22)烷基，例如(C1-8)烷基，如低级烷基，例如(C1-4)烷基，且芳基包括例如苯基、萘基，如苯基。烷基和芳基包括未取代的烷基和芳基以及被基团取代的烷基和芳基，所述基团在7-ACA于碱性、中性和稍呈酸性的介质中沉淀的条件下不会导致形成7-ACA以外的化合物；例如所述基团不会与7-ACA发生化学反应而形成另一化合物。优选烷基包括低级烷基；芳基包括苯基且取代的芳基包括例如被羟基或烷基，例如低级烷基取代的芳基，例如苯基。氨基包括未取代的氨基或铵以及例如被烷基取代的氨基和铵。
另一方面，本发明提供了一种从稍呈酸性、中性或碱性的溶液中分离例如式I的7-AGA的方法，其特征在于在一种例如选自如上所定义的那些的添加剂存在下沉淀7-ACA，所述添加剂在该稍呈酸性、中性或碱性的溶液中的量例如为1ppm-10％。
本发明的方法可以按如下进行：
通过加入酸，7-ACA可以在一种例如选自如上所定义的那些的添加剂存在下，例如在7-ACA的晶种存在下例如以瓣状体和/或附聚物的形式从稍呈酸性、中性或碱性的7-ACA溶液中沉淀，所述溶液包括例如7-ACA在待向其中加入酸以从中沉淀7-ACA的溶剂中的溶液，例如pH在7-ACA在溶剂中的等电点之上的7-ACA溶液；所述溶液与待向其中加入碱以从中沉淀7-ACA的7-ACA强酸性溶液相反，后者例如为一种pH在7-ACA在溶剂中的等电点之下的7-ACA溶液。
本发明的添加剂是已知的或可以类似于已知的，例如常规的方法制备。7-ACA的稍呈酸性、中性或碱性溶液例如可以通过如上所定义的酶促方法获得。7-ACA在稍呈酸性、中性或碱性溶液中的浓度并不关键且可以在宽范围内变化，包括例如约5-60g/l的范围，例如10-50g/l。可以在加入酸之前或在加入酸的同时将添加剂加入稍呈酸性、中性或碱性溶液中的7-ACA中。
本发明添加剂的量并不关键，例如由于生态上的原因，相对于7-ACA溶液的量，较低量的添加剂，如约1ppm-10％(v/v)可能是合适的。在使用非聚合添加剂如有机酯作为添加剂的情况下，用量为例如约1-10％可能是合适的；在使用胺、氨基酸或其酯的情况下，用量为例如约0.01-10％，如约0.05-5％可能是合适的；在使用聚合添加剂如聚丙烯酸酯类、聚胺类、聚合二醇类的情况下，用量例如为约1-100ppm可能是合适的。例如可以在加入酸之前或加入酸的同时将如上所定义的7-ACA的晶种加入溶液或所得7-ACA的晶体悬浮液中。
本发明的方法可以在宽的温度范围(包括-15℃-40℃，如0℃-25℃)内分批或连续进行。
合适的酸包括无机酸，例如硫酸、盐酸或磷酸，或有机酸，例如乙酸。
酸的加入量应足以使7-ACA例如以高产率从溶液中沉淀。在7-ACA于溶剂中的等电点附近的反应混合物的pH可以是合适的，包括但不限于2.5-6的pH，例如3.5-5.5。7-ACA可以在加入酸时例如以结晶形式沉淀。例如为了完成沉淀，可以在调节pH至等电点附近以及在冷却条件下搅拌得到的晶体悬浮液。
例如以结晶形式和以附聚物和/或瓣状体形式得到的7-ACA可以沉淀且可以根据常规方法如通过过滤、离心而分离，适当的话进行洗涤并干燥。干燥温度例如在真空下可以较低，例如40-50℃，而干燥时间可以较短，例如为约5-30小时，例如10-20小时。
在7-ACA的沉淀中存在本发明的添加剂可以令人惊奇地导致7-ACA的附聚物或瓣状体的形成，甚至在该溶液中存在有机溶剂如醇或酮时以及甚至在例如用Amberlite XAD 1600R、XE-714R、Dianion HP21R、Sepabeads SP825R、SP850R经吸附剂树脂提纯或例如用IRA 420R经离子交换剂提纯而提纯高纯7-ACA时。根据本发明在添加剂存在下得到的7-ACA晶体悬浮液的过滤时间与不存在添加剂得到的7-ACA的过滤时间相比大为降低，例如从约15分钟降为1分钟，甚至更低，如约0.4分钟。
下列实施例用于说明本发明。温度以摄氏度给出且未经校正。
7-ACA是例如式I的7-氨基头孢烷酸。
实施例1-14-通用程序
将142ml水和作为晶种材料的2.2g瓣状体和/或附聚物形式的7-ACA置于沉淀反应器中，用1N NaOH将pH调节至5.5。将如下表1所示含有或不含甲醇(以ml计)且pH为约7.0的25g钠盐形式的7-ACA、708ml水的溶液与如下表1所示的添加剂混合并将所得混合物在搅拌下于约18℃经约25分钟滴加入反应器中的混合物中。在将7-ACA混合物加入沉淀反应器中的混合物中的过程中，通过加入20％硫酸将所得反应混合物的pH调节至5.5。将所得悬浮液的pH调节至4.0，将该悬浮液冷却至0℃并搅拌约1小时。过滤得到的结晶7-ACA，用120ml水、120ml 70％甲醇和120ml甲醇洗涤并在约50℃下真空(约10毫巴)干燥约16小时。过滤时间(以分钟计)概括于下表1中。
表1
 实施例   甲醇[ml]                   添加剂  过滤时间[min]
    1   212   无添加剂     15
    2   212   聚丙烯酰胺，如6.5ml P3-Ferrocryl 7262R的1％溶液     2
    3   0   聚丙烯酰胺，如6.5ml P3-Ferrocryl 7262R的1％溶液     1.6
    4   0   有机羧酸酯，如49.5ml乙酸乙酯     2.1
    5   0   有机羧酸酯，如10.6ml乙酸丁酯     1.1
    6   212   有机羧酸酯，如13.8ml乙酸丁酯     2.4
    7   212   有机羧酸酯，如64.4ml乙酸乙酯     2.9
    8   177   聚丙烯酰胺，如0.8ml Cysep2411R的1％溶液(Cytec)     0.8
    9   177   聚胺，如0.8ml C 592R的1％溶液(Cytec)     0.3
    10   177   聚胺，如0.8ml C 567R的1％溶液(Cytec)     0.4
    11   177   聚合二醇，如3.2ml PEG 300R的1％溶液(Fluka)     2.1
    12   177   胺，如2.4ml三亚乙基四胺的1％溶液     3.2
    13   177   胺，如0.8ml三(2-氨基乙基)胺的1％溶液     3.2
    14   177   氨基酸，如0.8ml L-赖氨酸的1％溶液     3.3
实施例15-18-通用程序
将如下表2所示含有或不含甲醇(以ml计)且pH为约7.5的20.8g钠盐形式的7-ACA、500ml水的溶液在室温下置于沉淀反应器并与如下表2所示的添加剂混合。通过加入20％的硫酸在搅拌下将所得混合物的pH调节至5.5并保持约20分钟。将所得悬浮液的pH调节至3.8，将该悬浮液冷却至0℃并搅拌约1小时。过滤得到的结晶7-ACA，用100ml水、100ml 70％甲醇和100ml甲醇洗涤并在约50℃下真空(约10毫巴)干燥约16小时。过滤时间(以分钟计)概括于下表2中。
表2
实施例   甲醇[ml]               添加剂  过滤时间[min]
    15   150   无添加剂     14
    16   100   有机羧酸酯，如9ml乙酸1-丁基酯     1.5
    17   150   聚丙烯酰胺，如6.5mlFerrocryl 7262R的1％溶液(Henkel)     1.4
    18   150   聚丙烯酰胺，如3.2mlRohafloc KF760R的1％溶液(Rhm)     3.0

Claims (6)

1.一种生产下式的7-ACA瓣状体或附聚物的方法
Figure C9880580500021
其特征在于7-ACA在一种添加剂的存在下从pH值在7-ACA等电点以上的碱性、中性或稍呈酸性的介质中沉淀，所述添加剂选自有机羧酸酯类、聚乙二醇类、聚丙烯酰胺类和氨基酸类及其酯。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于添加剂为一种氨基酸。
3.根据权利要求1或2的方法，其中添加剂是赖氨酸。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于该添加剂在含有7-ACA的pH值在7-ACA等电点以上的碱性、中性或稍呈酸性的介质中的存在量为1ppm-10％。
5.一种通过沉淀将7-ACA从pH值在7-ACA等电点以上的稍呈酸性、中性或碱性的溶液中分离的方法，其特征在于在沉淀过程中加入
a)如下通式的有机酯
    R1-COO-R2               II
其中R1和R2相同或不同且代表氢、C1-4烷基、苯基、羟苯基或C1-4烷基苯基；
b)如下通式的聚合二醇化合物，
    H(-OCHR1-CHR2)k-OH      III
其中R1和R2如上所定义，且k表示2-200的整数；
c)如下通式的阳离子性、阴离子性或非离子性聚丙烯酰胺衍生物
-[CHR1-CR2(CO.XR3)]n-           IV
其中X表示-NR1-且R3表示R1或-(CR2R4)m-Z，其中Z表示
Figure C9880580500031
m为0-6的整数，n为2-200,000的整数且R1，R2，R4和R5相同或不同且代表氢、C1-4烷基、苯基、羟苯基或C1-4烷基苯基；或
d)如下通式的氨基酸类及其酯
R10-CH-(NR2R4)-COOR1           VIII
其中R10表示氢、C1-8烷基、苯基、萘基或式-(CH2)m-X-R5的基团且其余取代基如上所定义。
6.根据权利要求5的方法，其中在选项b)中的聚合二醇是聚乙二醇。
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