KR20010029543A - 7-아미노세팔로스포란산(7-ａｃａ)의 개선된 침전 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 예를들어 유기 카복실산 에스테르, 중합체성 글리콜, 폴리아크릴, 아민 및 폴리아민, 멜라민-포름알데하이드 수지 또는 아미노산 및 그의 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택된 첨가제 존재하에서 알칼리성, 중성 또는 약산성 매질로부터 화학식(I)의 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)을 분리하여 7-ACA 응집체 및/또는 로제트를 수득하는 방법에 관한 것이다.

Description

7-아미노세팔로스포란산(7-ＡＣＡ)의 개선된 침전 방법{Improved precipitation process of 7-aminocephalosporanic acid(7-ACA)}
7-ACA는 많은 반-합성 세팔로스포린 항생제의 합성에 있어서 중요한 중간체 화합물이다. 그것은
- 예를들어 화학적으로, 예를들어 아마이드 작용기를 이미드 클로라이드 작용기로 전환시키고, 이를 예를들어 강산 매질에서 가수분해하여 7-ACA를 얻고, 예를들어 염기를 첨가하여, 예를들어 pH를 조정하여(등전점 주위에서), 7-ACA를 침전시키거나(7-ACA는 로제트 및 응집체 형태로 분리될 수 있다);
- 효소적으로, 예를들어 아실라제의 작용에 의하거나; 예를들어, D-아미노산 옥시다제의 작용에 의해 세팔로스포린 C를 글루타릴-7-아미노-세팔로스포란산으로 전환시키고; 글루타릴-7-아미노 세팔로스포란산을 효소적으로 가수분해시켜, 예를들어, 염기성 매질, 중성 또는 약산성의 매질에서 7-ACA를 수득하며, 임의로 반응 용액을 적절한 이온 교환 또는 흡착 수지로 정제하고, 7-ACA를 예를들어, 산, 예를들어 HCl을 첨가하여, 예를들어 pH를 조정하여(등전점 주위에서) 7-ACA를 침전시켜, 예를들어 환 시스템의 7 위치에 있는 아마이드 작용기를 절단함으로써 세팔로스포린 C로부터 제조될 수 있다. 그러나, 그경우, 침전된 7-ACA는 분리하기 어려운 매우 작고 푸석푸석한 침상정 형태일 수 있다. 7-ACA의 순도를 증가시키면 더작은 결정이 생성될 수 있으며, 7-ACA의 분리전에 반응 혼합물에 유기 용매, 예를들어 저급 알콜, 예를들어 메탄올 또는 케톤, 예를들어 아세톤을 첨가하면 수율을 증가시킬 수 있으나, 다시 상당히 작은 결정이 생성될 수 있다.
본 발명은 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)에 관한 것이다.
본 발명은 예를들어 여과 및 원심분리에 의한 7-ACA의 분리를 실질적으로 개선시키는, 7-ACA의 응집체(agglomerates) 또는 로제트(rossette)를 알칼리성, 중성 또는 약산성 매질상에서 형성시키는, 예를들어 공업적 규모로 수행될 수 있는 방법을 제공하며, 또한, 본 발명에 따라 수득된 7-ACA는 더 빠르게 건조될 수 있어, 예를들어, 선행기술 방법에 따라 수득된 7-ACA와 비교하여 더 소량의 부산물을 생성시킬 수 있다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 7-ACA를 예를들어, 하기 정의된 그룹들을 포함하는 예를들어 그룹으로부터 선택된 첨가제의 존재하에서, 알칼리성, 중성 또는 약산성의 매질로부터 침전시키는 것을 특징으로 하는, 예를들어 화학식(I)의 7-ACA의 로제트 또는 응집체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 첨가제는 7-ACA의 침전 과정에서 첨가시 응집체 및/또는 로제트의 형성을 일으킬 수 있는 화합물일 수 있고, 예를들어 화학식(II)의 유기 카복실산 에스테르, 예를들어 화학식(III)의 중합체 글리콜, 예를들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 글리콜, 예를들어 화학식(IV)의 폴리아크릴아마이드를 포함하는 폴리아크릴, 예를들어, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 폴리아크릴, 화학식(Va), (Vb), (Vc), (VIa) 또는 (VIb)의 아민 및 폴리아민, 예를들어 화학식(VII)의 멜라민-포름알데하이드 수지(예를들어, 분자량 1,000,000 이하, 예를들어 500,000) 및 화학식(VIII)의 아미노산 및 그의 에스테르, 및 상기 기술된 바와 같은 개개 첨가제의 혼합물을 포함한다:
R1-COO-R2(II)
HO-(CHR1-CHR2)k-OH (III)
-[CHR1-CR2(COXR3)]n- (IV)
-[CH2-CHR6-CH2-N+R1R2-]n- (Va)
R2R4N-(CH2-CH2X)n-R5(Vb)
[R1-X-(CH2)m]3N (Vc)
R10-CH-(NR2R4)-COOR1(VIII)
첨가제는 바람직하게는 아미노산 및 그의 에스테르, 예를들어 라이신과 같은 예를들어, 아미노산일 수 있다.
화학식(II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vc), (VIa), (VIb), (VII) 및 (VIII)에서, R1,R2, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴을 나타내고;
k는 2 내지 200의 정수를 나타내며;
X는 -O- 또는 -NR1-을 나타내고;
R3는 R1의 의미를 갖거나 화학식 -(CR2R4)m-Z의 그룹을 나타내며,
Z는 예를들어 화학식
의 아미노, 설포닐 그룹 또는 카복실 산 그룹을 나타내고;
m은 0 내지 6의 정수를 나타내며;
n은 2 내지 200,000의 정수를 나타내고;
R6은 수소 또는 하이드록시를 나타내며;
R7a, R7b, R7c, R7d및 R7e는 서로 독립적으로 수소, -CH2OH; 또는 하기 화학식의 그룹을 나타내고;
R10은 수소, 알킬, 아릴 또는 화학식 -(CH2)m-X-R5의 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 달리 언급되지 않으면, 알킬은 예를들어 (C1-8)알킬과 같은 (C1-22)알킬, 예를들어, (C1-4)알킬과 같은 저급 알킬을 포함하고, 아릴은 예를들어 페닐, 나프틸, 예를들어 페닐을 포함한다. 알킬 및 아릴은 비치환된 알킬 및 아릴, 및 예를들어 7-ACA와 화학적으로 반응하여 또다른 화합물을 형성하지 않는, 알칼리성, 중성 및 약산성의 매질중의 7-ACA의 침전 조건하에서 7-ACA 이외의 또다른 화합물을 형성하지 않는 그룹에 의해서 치환된 알킬 및 아릴을 포함한다. 바람직하게는 알킬은 저급 알킬을 포함하고; 아릴은 페닐을 포함하며; 치환된 아릴은 치환된 아릴, 예를들어 하이드록시 또는 알킬, 예를들어 저급알킬에 의해 치환된 페닐을 포함한다. 아미노는 비치환된 아미노 또는 암모늄 및 예를들어 알킬에 의해 치환된 아미노 및 암모늄을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 예를들어 상기 정의된 바와 같은 예를들어, 그룹들을 포함하는 그룹으로부터 선택된 첨가제가 약산성, 중성 또는 알칼리성 용액중에 1 ppm 내지 10%의 양으로 존재하는 조건하에서 7-ACA를 침전시키는 것을 특징으로 하는, 약산성, 중성 또는 알칼리성 용액으로부터 예를들어 화학식(I)의 7-ACA를 분리하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 다음과 같이 수행될 수 있다:
7-ACA는 예를들어, 상기 정의된 그룹들을 포함하는 그룹으로부터 선택된 첨가제의 존재하에서, 예를들어 7-ACA의 종 결정의 존재하에서, 예를들어 산을 7-ACA를 침전시키기 위해 첨가하는 용매중 7-ACA의 용액, 예를들어 용매중 7-ACA의 등전점을 초과하는 pH를 갖는 7-ACA 용액(이는 7-ACA를 침전시키기 위해 염기를 첨가하는 7-ACA의 강산성 용액, 예를들어 용매중 7-ACA의 등전점 미만의 pH를 갖는 7-ACA의 용액과 반대이다)을 포함하는 약산성, 중성 또는 알칼리성의 7-ACA 용액으로부터 예를들어 산의 첨가에 의해 로제트 및/또는 응집체 형태로 침전될 수 있다.
본 발명에 따른 첨가제는 공지되어 있거나 공지된, 예를들어 통상적인 방법과 유사하게 생성될 수 있다. 7-ACA의 약산성, 중성 또는 알칼리성 용액은 예를들어 상기 정의된 바와 같은 효소적 방법에 의해 수득될 수 있다. 약산성, 중성 또는 알칼리성 용액중 7-ACA의 농도는 중요하지 않고, 예를들어 약 5 내지 60 g/l, 예를들어 10 내지 50 g/l의 범위를 포함하는 넓은 범위에서 변할 수 있다. 첨가제는 예를들어 산을 첨가하기 전에 또는 그와 동시에 약산성, 중성 또는 알칼리성 용액중의 7-ACA에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 첨가제의 양은 중요하지 않고, 예를들어 생태학적 이유로 7-ACA 용액의 양에 대하여 예를들어 약 1 ppm 내지 10%(v/v)의 소량의 첨가제가 적절할 수 있다. 첨가제로서, 예를들어 유기 에스테르와 같은 비-중합체성 첨가제를 사용하는 경우 예를들어 약 1% 내지 10%의 양이 적절할 수 있다; 아민, 아미노산 또는 그의 에스테르를 사용하는 경우에, 예를들어 약 0.01% 내지 10%, 예를들어 약 0.05% 내지 5%의 양이 적절할 수 있고, 중합체성 첨가제, 예를들어 폴리아크릴, 폴리아민, 중합체성 글리콜을 사용하는 경우에, 예를들어 약 1 내지 100 ppm이 적절할 수 있다. 예를들어 상기 정의된 바와 같은 7-ACA의 종 결정은 용액에 또는 산 첨가전 또는 산과 동시에 7-ACA의 생성된 결정 현탁액에 첨가될 수 있다.
본 발명의 방법은 배치식으로 또는 연속적으로, 예를들어 -15℃ 내지 40℃, 예를들어 0℃ 내지 25℃를 포함하는 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있다.
적절한 산은 무기산, 예를들어 황산, 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예를들어 아세트산을 포함한다.
산은 7-ACA가 예를들어 고수율로 용액으로부터 침전되기에 충분한 양으로 첨가된다. 2.5 내지 6, 예를들어 3.5 내지 5.5의 pH에 한정되는 것은 아니지만 그를 포함하는, 용매중의 7-ACA의 등전점 주위의 반응 혼합물의 pH가 편리할 수 있다. 7-ACA는 산 첨가시, 예를들어 결정 형태로 침전될 수 있다. 수득된 결정 현탁액은 예를들어 냉각하에서 침전을 완결시키기 위하여, 예를들어 pH를 등전점 주위로 조정하면서 교반될 수 있다.
예를들어 결정 형태 및 응집체 및/또는 로제트의 형태로 수득된 7-ACA는 침전될 수 있고, 여과, 원심분리와 같은 통상의 방법으로 분리될 수 있고, 적절하게 세척되어 건조될 수 있다. 건조 온도는 예를들어 진공하에서 예를들어 40℃ 내지 50℃로 낮을 수 있고, 건조시간은 예를들어 약 5 내지 30, 예를들어 10 내지 20시간으로 짧을 수 있다.
7-ACA의 침전에서 본 발명에 따른 첨가제의 존재는 놀랍게도 알콜 또는 케톤과 같은 유기 용매가 용액중에 존재하는 경우와 예를들어 Amberlite XAD 1600R, XE-714R, Dianion HP21R, Sepabeads SP825R, SP850R에 의한 흡착 수지 정제를 통해, 또는 IRA 420R에 의한 이온 교환 정제를 통해 정제된 고순도의 7-ACA의 경우에도 7-ACA의 응집체 또는 로제트를 형성할 수 있게 한다. 본 발명에 따라 수득된 첨가제의 존재하에서 7-ACA 결정 현탁액의 여과 시간은 첨가제의 부재하에 수득된 7-ACA의 여과 시간과 비교하여 예를들어 약 15분 내지 1분 및 약 0.4분 미만으로까지 상당히 감소될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이다. 온도는 섭씨로 주어지며, 보정되지 않는다.
7-ACA는 예를들어 화학식(I)의 7-아미노세팔로스포란산이다.
실시예 1 내지 14 - 일반적인 과정
물 142 ml 및 종 물질로서 로제트 및/또는 응집체 형태의 7-ACA 2.2 g을 침전 반응기에 넣고, pH를 1N NaOH를 사용하여 5.5로 조정하였다. 약 7.0의 pH를 갖는 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 메탄올(ml)이 있거나 없이 나트륨 염 형태의 7-ACA 25 g, 물 708ml의 용액을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 첨가제와 혼합하고, 수득된 혼합물을 약 18℃에서 약 25분에 걸쳐 교반하에 반응기의 혼합물에 적가하였다. 침전 반응기의 혼합물에 7-ACA 혼합물을 첨가하는 동안, 수득된 반응 혼합물의 pH를 20% 황산을 첨가하여 5.5로 조정하였다. 수득된 현탁액의 pH를 4.0으로 조정하고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 약 1 시간 동안 교반하였다. 수득된 결정성 7-ACA를 여과하고, 물 120 ml, 70% 메탄올 120 ml 및 메탄올 120 ml로 세척하며, 약 50℃에서 약 16시간 동안 진공(약 10 mbar)하에서 건조시켰다. 여과 시간(분)을 하기 표 1에 요약한다.
표 1
실시예 메탄올[ml] 첨가제 여과 시간[분]
1 212 첨가제 없음 15
2 212 폴리아크릴(아마이드)예,P3-페로크릴(Ferrocryl) 7262R1% 용액 6.5 ml 2
3 0 폴리아크릴(아마이드)예, P3-페로크릴 7262R1% 용액 6.5 ml 1.6
4 0 유기 카복실산 에스테르예, 에틸 아세테이트 49.5 ml 2.1
5 0 유기 카복실산 에스테르예, 부틸 아세테이트 10.6 ml 1.1
6 212 유기 카복실산 에스테르예, 부틸 아세테이트 13.8 ml 2.4
7 212 유기 카복실산 에스테르예, 에틸 아세테이트 64.4 ml 2.9
8 177 폴리아크릴(아마이드)예, 시세프(Cycep) 2411R(Cytec)의 1% 용액 0.8 ml 0.8
9 177 폴리아민예, C 592R(Cytec) 1% 용액 0.8 ml 0.3
10 177 폴리아민예, C567R(Cytec) 1% 용액 0.8 ml 0.4
11 177 중합체성 글리콜예, PEG 300R(Fluka) 1% 용액 3.2 ml 2.1
12 177 아민예, 트리에틸렌 테트라아민 1% 용액 2.4 ml 3.2
13 177 아민예, 트리스-(2-아미노-에틸)아민 1% 용액 0.8 ml 3.2
14 177 아미노산예, l-라이신 1% 용액 0.8 ml 3.3
실시예 15 내지 18 - 일반적인 과정
약 7.5의 pH를 갖는 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 메탄올(ml)이 있거나 없는 나트륨 염 형태의 7-ACA 20.8 g, 물 500 ml의 용액을 실온에서 침전 반응기에 넣고, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 첨가제와 혼합했다. 수득된 혼합물의 pH를 교반하에서 20% 황산을 첨가하여 5.5로 조정하고, 약 20분 동안 유지하였다. 수득된 현탁액의 pH를 3.8로 조정하고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고 약 1 시간 동안 교반하였다. 수득된 결정성 7-ACA를 여과하고, 물 100 ml, 70% 메탄올 100 ml 및 메탄올 100 ml 로 세척하며, 진공에서(약 10 mbar), 약 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 여과시간(분)을 하기 표 2에 요약한다.
표 2
실시예 메탄올[ml] 첨가제 여과 시간[분]
15 150 첨가제 없음 14
16 100 유기 카복실산 에스테르예, 1부틸 아세테이트 9 ml 1.5
17 150 폴리아크릴(아마이드)예, 페로크릴 7262R(Henkel) 1% 용액 6.5 ml 1.4
18 150 폴리아크릴(아마이드)예, 로하플록(Rohafloc)KF760R(Rhoem) 1% 용액 3.2 ml 3.0

Claims (6)

  1. 첨가제 존재하에서 알칼리성, 중성 또는 약산성의 매질로부터 7-ACA를 침전시키는 것을 특징으로 하는, 화학식(I)의 7-ACA의 로제트 또는 응집체를 제조하는 방법:
  2. 7-ACA를 첨가제 존재하에서 침전시키는 것을 특징으로 하는, 약산성, 중성 또는 알칼리성 용액으로부터 7-ACA를 분리하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 첨가제가 유기 카복실산 에스테르, 중합체 글리콜, 폴리아크릴, 아민 및 폴리아민, 멜라민-포름알데하이드 수지 또는 아미노산 및 그의 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 첨가제가 아미노산인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 첨가제가 7-ACA를 함유하는 알칼리성, 중성 또는 약산성의 매질에서 1 ppm 내지 10%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. a) 화학식(II)의 유기 에스테르;
    b) 화학식(III)의 중합체성 글리콜 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 글리콜 유도체;
    c) 화학식(IV)의 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 폴리아크릴 유도체;
    d) 화학식(Va), (Vb), (Vc), (VIa) 또는 (VIb)의 (폴리)아민;
    e) 화학식(VII)의 멜라민-포름알데하이드 수지에 기초한 유도체;
    f) 화학식(VIII)의 아미노산 및 그의 에스테르를 침전동안 첨가하는 것을 특징으로 하는, 침전에 의해 약산성, 중성 또는 알칼리성 용액으로부터 7-아미노세팔로스포란 산(7-ACA)을 분리하는 방법:
    R1-COO-R2(II)
    HO-(CHR1-CHR2)k-OH (III)
    -[CHR1-CR2(COXR3)]n- (IV)
    -[CH2-CHR6-CH2-N+R1R2-]n- (Va)
    R2R4N-(CH2-CH2X)n-R5(Vb)
    [R1-X-(CH2)m]3N (Vc)
    R10-CH-(NR2R4)-COOR1(VIII)
    상기 식에서,
    R1, R2, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급알킬, 페닐, 하이드록시페닐 또는 저급 알킬페닐을 나타내고;
    k는 2 내지 200의 정수를 나타내며;
    X는 -O- 또는 -NR1-을 나타내고;
    R3는 R1을 나타내거나 화학식 -(CR2R4)m-Z를 나타내며,
    여기에서, Z는
    을 나타내고,
    m은 0 내지 6의 정수를 나타내며;
    n은 2 내지 200,000의 정수를 나타내고;
    R6는 수소 또는 OH를 나타내고,
    R7a, R7b, R7c, R7d및 R7e는 동일하거나 상이하며, 수소, -CH2OH; 또는 하기 화학식의 그룹을 나타내고;
    R10은 수소, 알킬, 아릴 또는 화학식 -(CH2)m-X-R5의 그룹을 나타낸다.
KR1019997011246A 1997-06-04 1998-06-02 7-아미노세팔로스포란산(7-ａｃａ)의 개선된 침전 방법 KR100748387B1 (ko)

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