KR840001053B1

KR840001053B1 - 세파로스포린 유도체의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR840001053B1
Application number: KR1019830000307A
Authority: KR
Inventors: 김영설
Original assignee: 김영설
Priority date: 1983-01-27
Filing date: 1983-01-27
Publication date: 1984-07-27

Abstract

내용 없음.

Description

세파로스포린 유도체의 새로운 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)인 7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메칠)-1H-테트라졸-4-일)치오메칠-3-세팜-4-카르복실산 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

여기서 M은 수소이거나 나트륨이다.

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세파로스포린 유도체는 그람양성군 및 그람음성군에 대한 광범위한 군종에 대해 활성이 높고 β-락타마아제 생성균에 대하여 효과가 크다는 사실이 이미 보고되어 있다.

상기 일반식(Ⅰ)인 세파로스포린 유도체에 대한 제조방법은 이미 특허공보 81-860, 81-862호, 벨기에 특허 제853,545호, 불란서 특허 제2,348,218호, 독일 특허 제2,715,385호, 일본 공개특허공보소 52-125,188호 및 소 53-34,795호 드에 의해 공지된 세파로스포린계의 항생물질이다.

이들 특허의 제조방법을 살펴보면, 출발물질인 다음 일반식(Ⅱ)인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 초산 메칠의 아민기를 보호하기 위하여 클로로초산 클로라이드를 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)인 2-(2-클로로아세트아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 초산메칠을 제조한 다음 가수분해하여 다음 일반식(Ⅳ)인 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산을 제조하였다.

또한 다음 일반식(Ⅳ)인 카복실산을 활성화시키기 위해 오염화인이나 포스포로스옥시클로라이드 등을 이용하여 다음 일반식(Ⅴ)인 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세칠 클로라이드를 제조한후 분리하지 않고 다음 일반식(Ⅵ)인 7-아미노-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산의 트리에칠아민염과 아실화 반응시켜 다음 일반식(Ⅶ)인 7-2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세타미도-3-(1-메칠-1H-테트라졸-4-일)-치오메칠-3-세팜-4-카복실산을 제조하고 치오우레아와 초산나트륨을 사용하여 아민보호기를 제거하여 7-2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세타미도-3-(1-메칠-1H-테트라졸-4-일)-치오메칠-3-세팜-카복실산인 다음 일반식(Ⅷ)을 제조하였다.

그러나, 이들 발명은 상기 일반식(Ⅱ)에서 아민기를 보호하기 위해 클로로초산클로라이드를 반응시켜야 하므로 출발물질을 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노초산을 사용하지 못하고 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노초산메칠 에스테르를 사용하였으며, 아민기를 보호한후 다시 가수분해시켜 2-(2-클로로메칠아세트아미도티아졸-4-일)-2-아미노초산을 제조하였다.

이와 같이 아민기를 보호하는 과경이 까다롭고 여러 공정을 거치는 단점이 있으며, 7-아미노-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산과 아실화반응시켜 생성된 상기 일반식(Ⅶ)에서 아민보호기를 제거하기 위해 치오우레아와 초산나트륨등을 사용하여야 하며, 이 과정에서 수율이 현저히 저하된다. 그러므로 경제적인 면에서 생산원가를 높이는 결점이 있다.

본 발명은 이와 같은 결점을 보완하기 위해 전과정이 한 반응기구내에서 이루어질 수 있도록 새로운 아민 보호기를 사용하였다.

본 발명은 출발물질인 다음 일반식(Ⅸ)인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산을 낮은 온도에서 실란 화합물인 비스트리메칠실릴아세트아미드, 헥사메칠디실라잔, 비스트리메칠실린우레아, 트리에칠클로로실란, 디메칠클로로실란 등을 사용하여 쉽게 아민기를 실란화합물로 보호시켜 다음 일반식(Ⅹ)인 화합물을 제조하여 분리하지 않고 같을 반응기구내에서, 포스포로스옥시클로라이드와 N,N-디메칠아세트아미드 용액을 가하여 다음 일반식(XI) 화합물의 N,N-디메칠아세트아미드 염을 제조한 후 상기 일반식(Ⅵ) 화합물과 아실화 반응시켜 묽은 염산으로 pH를 조절하면 쉽게 목적물인 상기 일반식(Ⅰ) 화합물은 높은 수율로 제조할 수 있다.

여기서 R₁은 실란화합물의 잔기다.

본 발명에서 상기 일반식(XI)을 제조하는데 사용한 용매로는 염화메칠렌, 초산에칠, 테트라하이드로후란 등의 용매를 사용하였고, 시간은 1∼5시간 정도면 반응이 완결되며, 상기 일반식(Ⅵ) 화합물과 아실화 반응을 잘 일으킬 수 있도록 포스포로스옥시클로라이드와 N,N-디메칠아세트아미드와 반응시켜 상기 일반식(XI)의 N,N-디메칠아세트아미드염을 제조하여 아실화 반응시켰다.

이때 상기 일반식(Ⅵ) 화합물을 물과 아세톤 속에서 중조로 완전히 용해시킨후 아실화 반응시킨다.

아실화 반응시 반응액의 pH는 6.5∼7.0이 가장 좋으며, 이때 pH 조절은 중조나 탄산소다로 조절하는 것이 가장 좋으며, 아실화 반응이 환전히 진행된 후에는 염산을 가하여 pH를 2.0 정도로 조절하면 상기 일반식(Ⅰ)인 7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메칠-1H-테트라졸-4-일)-치오메틸-3-세팜-카복실산을 약 84%의 높은 수율로 제조할 수 있다.

또한 이 화합물의 무기염인 나트륨염을 제조하기 위해 페니실린 유도체나 세파로스포린 유도체에서 흔히 사용되는 공지의 방법인 2-에칠핵산실나트륨을 사용하거나 수용액 속에서 중조로 완전히 용해시키니 후 냉동 건조하여 높은 수율로 나트륨염을 제조하였다.

[실시예 1]

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메칠-1H-테트라졸-4-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산의 제조 :

2-)2-아미노티아졸-4-일)-메톡시아미노초산 1.3g을 10ml의 초산에칠에 현탁시키고 온도를 5℃로 조절하여 비스트림칠실릴아세트아미드 0.5ml를 서서히 가하고 0-5℃에서 10분간 교반한 후 같은 온도에서 포스포로스옥시클로라이드 0.76ml를 가하여 반응시킨후 5℃에서 N,N-디메칠아세트아미드 0.5ml를 가한후 40분간 같은 온도에서 반응시킨다.

한편, 다른 용기에 7-아미노-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일)-치오메칠-3-세팜 카복실산 2.2g을 증류수 20ml와 야세톤 10ml에 현탁시키고 중조 0.6g을 가하여 완전히 용해시킨 후 위에서 제조한 산염화물 용액에 0∼5℃로 유지하면서 서서히 가한후 중조를 이요하여 반응액의 pH를 6.5로 조절하면서 2시간동안 반응시킨다.

반응액에 10% 염산용액을 가하여 pH를 2.0으로 조절하고 4∼5시간 상온에서 교반시키면 백색 결정이 석출된다.

석출된 결정을 여과하여 아세톤으로 세척한 후 건조하면 목적물2.77g(84%)을 얻는다.

분석결과 173∼175℃에서 분해되며 원소분석결과 탄소함량 36.91%(이론치 37.55%), 수소함량 3.41%(이론치 3.35%), 질소함량 25.12%(이론치 24.61%), 산소함량 15.73%(이론치 15.65%), 황함량 18.83%(이론치 18.81%)였다.

[실시예 2]

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산의 제조 :

실시예 1과 동일한 방법으로 실험하고 비스트리메칠실릴아세트아미드 대신 핵사메칠디실라잔 1.4ml를 사용하여 목적물 2.35g(71,26%)을 얻었으며, 분석결과 실시예 1과 동일한 결과를 얻었다.

[실시예 3]

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 실험하고 비스트리메칠실릴아세트아미드 대신 트리메칠클로로실란 0.83ml를 사용하여 목적물 2.20g(66.7%)을 얻었으며, 분석결과 실시예 1과 동일한 결과를 얻었다.

[실시예 4]

실시예 1과 동일한 방법으로 실험하고 비스트리메칠 실릴 아세트아미드 대신 비스트리메칠 실릴우레아 1.51ml를 사용하여 목적물 2.4g(72.8%)을 얻었으며, 분석결과 실시예 1과 동일한 결과를 얻었다.

[실시예 5]

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산 5.1g을 수액용 20ml에 현탁시키고 반응온도를 15∼20℃로 유지하면서 중조 0.8g을 가하여 완전히 용해될때까지 교반시킨다.

불용물질을 제거하여 무균 여과하여 냉동 건조시키면 목적물 5.1g(95.6%)을 얻는다.

분석결과 탄소함량 35.8%(이론치 36.0%)였고, 질소함량 23.9%(이론치 23.6%), 황함량 17.8%(이론치 18.0%)였으며, 핵자기공명 스펙트럼(D₂O중) 분석결과

[실시예 6]

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산나트륨의 제조.

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세타미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일) 치오메칠-3-세팜-4-카복실산 5.1g을 염화메칠렌 20ml와 아세톤 10ml에 현탁시키고 트리에칠아민 1.53ml를 가하여 완전히 용해시키고 상온에서 43% 2-에칠헥실나트륨 4.31ml(메칠이소부틸케톤 용액)을 서서히 가하면 백색 결경이 석출된다.

상온에서 1시간 교반하여 여과하고 아세톤으로 세척하여 건조하면 목적물 4.8g(90.82%)을 얻는다.

분석결과 실시예 5와 동일한 결과를 얻었다.

Claims

일반식(Ⅸ) 2-(2-인아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노 초산과 오염화인이나 포스포로스옥시클로라이드를 반응시켜 산염화물을 제조함에 있어서 실란 화합물로 아미노기를 보호시킴을 특징으로 하여 일반식(XI) 화합물을 제조하고, 일반식(X I) 화합물과 일반식(Ⅵ)인 7-아미노-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일)-치오메칠-3-세팜 -4-카복실산을 반응시킨 다음 보호기를 제거하는 일반식(Ⅰ)의 세파로스포린 유도체의 새로운 제조방법.

상기 식에서 R₁은 실란 화합물의 잔기이고, M은 수소 또는 나트륨이다.
제1항에 있어서 실란 화합물로 비스트리메칠실릴아세트아미드, 헥사메칠디실라잔, 트리에칠클로로실란, 비스트리메칠실릴우레아 중에서 선택하는 방법.