CN102321099A

CN102321099A - 一种头孢烷酸的结晶方法

Info

Publication number: CN102321099A
Application number: CN201110233185A
Authority: CN
Inventors: 孙燕; 程俊山; 张锁庆; 侯红杰; 杨梦德; 郭西峰; 闫峰; 蒋晓声; 徐更; 王新辉; 曹欢; 单晓丽; 段素英; 张苗静; 马金玉; 薛百庆; 郑宝丽; 米建伟; 姚振勇; 郭文仿
Original assignee: NCPC HEBEI HUAMIN PHARMA CO Ltd
Current assignee: NCPC HEBEI HUAMIN PHARMA CO Ltd
Priority date: 2011-08-15
Filing date: 2011-08-15
Publication date: 2012-01-18

Abstract

本发明公布了一种新的头孢烷酸的结晶方法，该方法为（a）在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量比浓度为12～18%的盐酸，直到析出晶体；（b）养晶20～60分钟；（c）二次加入质量比浓度为12～18%的盐酸，至待结晶液pH为4.0～4.4.，再次养晶20～60分钟；（d）降温到0～5℃，真空过滤，对滤出的结晶进行洗涤、干燥。本发明方法制备出的头孢烷酸晶体质量好，适用性强。

Description

一种头孢烷酸的结晶方法

所属领域

本发明涉及医药化工原料的制备方法，具体地说关于7-氨基头孢烷酸的结晶方法。

背景技术

7-氨基头孢烷酸(7ACA)是许多半合成头孢菌素的起始原料。目前生产7ACA的过程通常是采用生物发酵、化学提炼制取头孢菌C，然后将头孢菌C化学裂解或酶解生成头孢烷酸溶液，再在溶液中加入结晶助剂(如聚四胺、丙酮)，进行结晶，后经洗涤、干燥，获得头孢烷酸结晶体。现有的结晶方法所制备的头孢烷酸结晶体，其品质较差，由此也影响了最终合成产物的质量。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的头孢烷酸的结晶方法，以有效提高头孢烷酸晶体的品质。

本发明目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种头孢烷酸的结晶方法，其设计要点为(a)在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量比浓度为12～18％的盐酸，直到析出晶体；(b)养晶20～60分钟；(c)二次加入质量比浓度为12～18％的盐酸至溶液pH为4.0～4.4.，再次养晶20～60分钟；(d)降温到0～5℃，真空过滤，对滤出的结晶进行洗涤、干燥。

本发明方法中所采用的三乙烯四胺(Triethylenetetramine)的化学结构式为：

三乙烯四胺在现有技术通常作为合成树脂固化剂、添加剂、织物整理剂、橡胶助剂、乳化剂、表面活性剂、润滑油添加剂、燃料油清净分散剂、气体净化剂、无氰电镀扩散剂、光亮剂、去垢剂、软化剂、金属螯合剂等应用。本发明首次将其作为一种结晶助剂用于制备头孢烷酸晶体，同时取得了非常好的技术效果。

本发明方法制备出的头孢烷酸晶体质量好，适用性强。

附图说明

图1是实施例1所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。

图2是对比实施例1所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。

图3是对比实施例2所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详述：

实施例1

量取头孢烷酸的待结晶液1000ml，浓度15～25mg/ml。在20～30℃下，加入亚硫酸氢钠1g，搅拌30分钟，加入三乙烯四胺5ml。搅拌，加入质量比浓度为15％的盐酸至PH6.2～6.3，继续搅拌直到出晶。养晶30分钟，继续加入质量比浓度为15％的盐酸，至待结晶液中PH为4.2～4.4。养晶，30分钟，降温到0～5℃，真空过滤。用0～1℃的水100ml分两次洗涤，再用0～1℃的丙酮150ml分三次洗涤。出料，于真空干燥箱中，38～40℃，在-0.098Mpa压力条件下干燥3～5小时。

实施例2

量取头孢烷酸的待结晶液1000ml，浓度15～25mg/ml。加入三乙烯四胺1ml。搅拌，加入质量比浓度为18％的盐酸直到析出结晶。养晶30分钟，继续加入质量比浓度为18％的盐酸，至待结晶液中PH为4.2～4.4。养晶，30分钟，降温到0～5℃，真空过滤。水洗涤两次，再用丙酮洗涤三次。出料，于真空干燥。

实施例3

量取头孢烷酸的待结晶液1000ml，在常温条件下，加入亚硫酸氢钠2g，搅拌20分钟，加入三乙烯四胺3ml。搅拌，加入质量比浓度为12％的盐酸至PH6.2～6.3，继续搅拌直到出晶。养晶60分钟，再加入质量比浓度为15％的盐酸，至待结晶液中PH为4.2～4.4。养晶，20分钟，降温到0～5℃，真空过滤，滤出的结晶用冷水洗涤2次，丙酮洗涤2次。出料，于真空干燥箱中干燥。

实施例4

量取头孢烷酸待结晶液2000ml，加入8ml三乙烯四胺，用质量比浓度为16％盐酸至PH6.2～6.3，搅拌直到出晶，养晶40分钟，再加入质量比浓度为16％的盐酸，至待结晶液中PH为4.2～4.4。养晶，40分钟，降温到3℃，真空过滤，滤出的结晶用冷水洗涤2次，丙酮洗涤2次。出料，于真空干燥箱中干燥。

对比实施例1

量取头孢烷酸待结晶液2000ml，加入3‰聚四胺结晶助剂，用质量比浓度为20％的盐酸进行结晶，过滤，滤出的结晶用100ml水进行洗涤，再用100ml丙酮进行洗涤。真空干燥，得干燥的头孢烷酸。

对比实施例2

量取头孢烷酸待结晶液2000ml，加入500ml丙酮，用质量比浓度为15％的盐酸进行结晶，过滤，滤出的结晶用100ml水进行2次洗涤，再用100ml丙酮洗涤2次，真空干燥，得干燥的头孢烷酸。

实施例5

对实施例1～4所得产品以及对比实施例1～进行检测。

检测项目：外观，纯度，含量，色级，水分，浊度，透光度，内毒素，过滤速度。

检测方法：

5.1性状

用目力观察，应为白色或类白色粉末。

5.2鉴别

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

5.3比旋度：按照《旋光度测定》Q/00-QC-857测定

5.4水分：按照《费休氏水分测定》Q/00-QC-849测定。允许差：两平行测定结果之差不大于0.05％，取其算术平均值为检测结果。

5.5酸度：按照《pH值测定》Q/00-QC-862测定。允许差：两平行测定结果之差不大于0.1，取其算术平均值为检测结果。

5.6溶液的颜色：按照《溶液的颜色检查》Q/00-QC-853检查，与黄色或黄绿色标准比色液比较，判定。

5.7溶液的浊度：准确称取本品0.4g于25ml的纳氏比色管中(2平行测定)，加饱和碳酸氢钠溶液溶解并定容至10ml刻度线，摇匀，待气泡消失后，与澄明度标准溶液比较，判定。

5.8透光度：按照《紫外可见分光光度测定》Q00-QC-857在480nm、520nm、630nm处分别测定透光度。允许差：两平行测定结果之差不大于0.5％，取其算术平均值为检测结果。

5.9头孢烷酸含量测定：

色谱柱：填充剂十八烷基硅烷键合硅胶，5μ，4.6mm×250mm

检测器：紫外检测器λ＝254nm；进样量：20μl；流速：1.0ml/min；按照《高效液相色谱仪测定》Q/00-QC-860测定。

系统适用性试验：

精密称取头孢烷酸对照品约20mg，置于100ml容量瓶中，加流动相70ml超声溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀。取20ul注入液相色谱仪，对照品溶液每份各进一针，以3份对照品溶液的平均值计算f，要求RSD≤0.5％。如果系统适用性试验不能满足以上条件，则不能进行测定，应重新检查色谱系统及所用溶液。若系统适用性符合要求，则可进行测定。

计算：式中f为对照品系数

取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，每份各进一针，记录色谱图；

允许差：两平行测定结果之差不大于1.0％，取其算术平均值为检测结果。

5.10纯度：去乙酰基头孢烷酸、去乙酰氧基头孢烷酸、头孢菌素C残余

按照含量项下方法进行纯度计算：用面积归一化法计算如下，取其算术平均值为检测结果。

检测结果：见表1。

实施例6

采用上述实施例、对比实施例所制备的头孢烷酸，用合成方法进行产品适用性验证。

具体方法：取头孢烷酸10克，加入40ml二氯甲烷中，搅拌10分钟，加入噻二唑5克，反应2小时，进行480nm，520nm，630nm透光度检测。

判断标准：反应液越澄清越好，透光度越大适用性越好。

检测结果见表2.

表2：

实施例7

采用实施例1、对比实施例1、对比实施例2所制备的头孢烷酸结晶体，进行电镜检测。

其结果见图1、图2、图3。由图可见，对比实施例1、对比实施例2所制备的头孢烷酸结晶体均聚结成球状，且无光泽。实施例1所制备的头孢烷酸结晶体为片状晶体，且有光泽。

从实施例5、实施例6、实施例7的测试结果可以看出，本发明方法所制备的头孢烷酸结晶的品质更效果。

Claims

1.一种头孢烷酸的结晶方法，其特征在于（a）在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量比浓度为12～18%的盐酸，直到析出晶体；（b）养晶20～60分钟；（c）二次加入质量比浓度为12～18%的盐酸，至待结晶液pH为4.0～4.4.，再次养晶20～60分钟；（d）降温到0～5℃，真空过滤，对滤出的结晶进行洗涤、干燥。

2.根据权利要求1所述的头孢烷酸的结晶方法，其特征在于所述（a）步骤为：在头孢烷酸待结晶液中先加入质量体积比计为1-2‰的亚硫酸氢钠，再加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量体积比浓度为12～18%的盐酸，直到析出晶体。