CN102321099A - 一种头孢烷酸的结晶方法 - Google Patents

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杨梦德
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闫峰
蒋晓声
徐更
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单晓丽
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张苗静
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姚振勇
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Abstract

本发明公布了一种新的头孢烷酸的结晶方法,该方法为(a)在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺,而后缓缓加入质量比浓度为12~18%的盐酸,直到析出晶体;(b)养晶20~60分钟;(c)二次加入质量比浓度为12~18%的盐酸,至待结晶液pH为4.0~4.4.,再次养晶20~60分钟;(d)降温到0~5℃,真空过滤,对滤出的结晶进行洗涤、干燥。本发明方法制备出的头孢烷酸晶体质量好,适用性强。

Description

一种头孢烷酸的结晶方法
所属领域
本发明涉及医药化工原料的制备方法,具体地说关于7-氨基头孢烷酸的结晶方法。
背景技术
7-氨基头孢烷酸(7ACA)是许多半合成头孢菌素的起始原料。目前生产7ACA的过程通常是采用生物发酵、化学提炼制取头孢菌C,然后将头孢菌C化学裂解或酶解生成头孢烷酸溶液,再在溶液中加入结晶助剂(如聚四胺、丙酮),进行结晶,后经洗涤、干燥,获得头孢烷酸结晶体。现有的结晶方法所制备的头孢烷酸结晶体,其品质较差,由此也影响了最终合成产物的质量。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的头孢烷酸的结晶方法,以有效提高头孢烷酸晶体的品质。
本发明目的是通过以下技术方案得以实现的:
一种头孢烷酸的结晶方法,其设计要点为(a)在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺,而后缓缓加入质量比浓度为12~18%的盐酸,直到析出晶体;(b)养晶20~60分钟;(c)二次加入质量比浓度为12~18%的盐酸至溶液pH为4.0~4.4.,再次养晶20~60分钟;(d)降温到0~5℃,真空过滤,对滤出的结晶进行洗涤、干燥。
本发明方法中所采用的三乙烯四胺(Triethylenetetramine)的化学结构式为:
Figure BDA0000083341690000011
三乙烯四胺在现有技术通常作为合成树脂固化剂、添加剂、织物整理剂、橡胶助剂、乳化剂、表面活性剂、润滑油添加剂、燃料油清净分散剂、气体净化剂、无氰电镀扩散剂、光亮剂、去垢剂、软化剂、金属螯合剂等应用。本发明首次将其作为一种结晶助剂用于制备头孢烷酸晶体,同时取得了非常好的技术效果。
本发明方法制备出的头孢烷酸晶体质量好,适用性强。
附图说明
图1是实施例1所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。
图2是对比实施例1所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。
图3是对比实施例2所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明作进一步的详述:
实施例1
量取头孢烷酸的待结晶液1000ml,浓度15~25mg/ml。在20~30℃下,加入亚硫酸氢钠1g,搅拌30分钟,加入三乙烯四胺5ml。搅拌,加入质量比浓度为15%的盐酸至PH6.2~6.3,继续搅拌直到出晶。养晶30分钟,继续加入质量比浓度为15%的盐酸,至待结晶液中PH为4.2~4.4。养晶,30分钟,降温到0~5℃,真空过滤。用0~1℃的水100ml分两次洗涤,再用0~1℃的丙酮150ml分三次洗涤。出料,于真空干燥箱中,38~40℃,在-0.098Mpa压力条件下干燥3~5小时。
实施例2
量取头孢烷酸的待结晶液1000ml,浓度15~25mg/ml。加入三乙烯四胺1ml。搅拌,加入质量比浓度为18%的盐酸直到析出结晶。养晶30分钟,继续加入质量比浓度为18%的盐酸,至待结晶液中PH为4.2~4.4。养晶,30分钟,降温到0~5℃,真空过滤。水洗涤两次,再用丙酮洗涤三次。出料,于真空干燥。
实施例3
量取头孢烷酸的待结晶液1000ml,在常温条件下,加入亚硫酸氢钠2g,搅拌20分钟,加入三乙烯四胺3ml。搅拌,加入质量比浓度为12%的盐酸至PH6.2~6.3,继续搅拌直到出晶。养晶60分钟,再加入质量比浓度为15%的盐酸,至待结晶液中PH为4.2~4.4。养晶,20分钟,降温到0~5℃,真空过滤,滤出的结晶用冷水洗涤2次,丙酮洗涤2次。出料,于真空干燥箱中干燥。
实施例4
量取头孢烷酸待结晶液2000ml,加入8ml三乙烯四胺,用质量比浓度为16%盐酸至PH6.2~6.3,搅拌直到出晶,养晶40分钟,再加入质量比浓度为16%的盐酸,至待结晶液中PH为4.2~4.4。养晶,40分钟,降温到3℃,真空过滤,滤出的结晶用冷水洗涤2次,丙酮洗涤2次。出料,于真空干燥箱中干燥。
对比实施例1
量取头孢烷酸待结晶液2000ml,加入3‰聚四胺结晶助剂,用质量比浓度为20%的盐酸进行结晶,过滤,滤出的结晶用100ml水进行洗涤,再用100ml丙酮进行洗涤。真空干燥,得干燥的头孢烷酸。
对比实施例2
量取头孢烷酸待结晶液2000ml,加入500ml丙酮,用质量比浓度为15%的盐酸进行结晶,过滤,滤出的结晶用100ml水进行2次洗涤,再用100ml丙酮洗涤2次,真空干燥,得干燥的头孢烷酸。
实施例5
对实施例1~4所得产品以及对比实施例1~进行检测。
检测项目:外观,纯度,含量,色级,水分,浊度,透光度,内毒素,过滤速度。
检测方法:
5.1性状
用目力观察,应为白色或类白色粉末。
5.2鉴别
在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
5.3比旋度:按照《旋光度测定》Q/00-QC-857测定
5.4水分:按照《费休氏水分测定》Q/00-QC-849测定。允许差:两平行测定结果之差不大于0.05%,取其算术平均值为检测结果。
5.5酸度:按照《pH值测定》Q/00-QC-862测定。允许差:两平行测定结果之差不大于0.1,取其算术平均值为检测结果。
5.6溶液的颜色:按照《溶液的颜色检查》Q/00-QC-853检查,与黄色或黄绿色标准比色液比较,判定。
5.7溶液的浊度:准确称取本品0.4g于25ml的纳氏比色管中(2平行测定),加饱和碳酸氢钠溶液溶解并定容至10ml刻度线,摇匀,待气泡消失后,与澄明度标准溶液比较,判定。
5.8透光度:按照《紫外可见分光光度测定》Q00-QC-857在480nm、520nm、630nm处分别测定透光度。允许差:两平行测定结果之差不大于0.5%,取其算术平均值为检测结果。
5.9头孢烷酸含量测定:
色谱柱:填充剂十八烷基硅烷键合硅胶,5μ,4.6mm×250mm
检测器:紫外检测器λ=254nm;进样量:20μl;流速:1.0ml/min;按照《高效液相色谱仪测定》Q/00-QC-860测定。
系统适用性试验:
精密称取头孢烷酸对照品约20mg,置于100ml容量瓶中,加流动相70ml超声溶解,再加流动相稀释至刻度,摇匀。取20ul注入液相色谱仪,对照品溶液每份各进一针,以3份对照品溶液的平均值计算f,要求RSD≤0.5%。如果系统适用性试验不能满足以上条件,则不能进行测定,应重新检查色谱系统及所用溶液。若系统适用性符合要求,则可进行测定。
计算:式中f为对照品系数
Figure BDA0000083341690000041
取供试品溶液20μl注入液相色谱仪,每份各进一针,记录色谱图;
Figure BDA0000083341690000042
Figure BDA0000083341690000043
允许差:两平行测定结果之差不大于1.0%,取其算术平均值为检测结果。
5.10纯度:去乙酰基头孢烷酸、去乙酰氧基头孢烷酸、头孢菌素C残余
按照含量项下方法进行纯度计算:用面积归一化法计算如下,取其算术平均值为检测结果。
Figure BDA0000083341690000045
Figure BDA0000083341690000051
检测结果:见表1。
Figure BDA0000083341690000052
实施例6
采用上述实施例、对比实施例所制备的头孢烷酸,用合成方法进行产品适用性验证。
具体方法:取头孢烷酸10克,加入40ml二氯甲烷中,搅拌10分钟,加入噻二唑5克,反应2小时,进行480nm,520nm,630nm透光度检测。
判断标准:反应液越澄清越好,透光度越大适用性越好。
检测结果见表2.
表2:
Figure BDA0000083341690000053
Figure BDA0000083341690000061
实施例7
采用实施例1、对比实施例1、对比实施例2所制备的头孢烷酸结晶体,进行电镜检测。
其结果见图1、图2、图3。由图可见,对比实施例1、对比实施例2所制备的头孢烷酸结晶体均聚结成球状,且无光泽。实施例1所制备的头孢烷酸结晶体为片状晶体,且有光泽。
从实施例5、实施例6、实施例7的测试结果可以看出,本发明方法所制备的头孢烷酸结晶的品质更效果。

Claims (2)

1.一种头孢烷酸的结晶方法,其特征在于(a)在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺,而后缓缓加入质量比浓度为12~18%的盐酸,直到析出晶体;(b)养晶20~60分钟;(c)二次加入质量比浓度为12~18%的盐酸,至待结晶液pH为4.0~4.4.,再次养晶20~60分钟;(d)降温到0~5℃,真空过滤,对滤出的结晶进行洗涤、干燥。
2.根据权利要求1所述的头孢烷酸的结晶方法,其特征在于所述(a)步骤为:在头孢烷酸待结晶液中先加入质量体积比计为1-2‰的亚硫酸氢钠,再加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺,而后缓缓加入质量体积比浓度为12~18%的盐酸,直到析出晶体。
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